Сунифирам

Молекула Сунифирама

Сунифирам (DM-235) – это производный от пиперазина ампакиноподобный препарат, проявляющий ноотропные эффекты в исследованиях на животных, значительно превосходя пирацетам. Сунифирам имеет ряд известных родственных соединений, в том числе unifiram (DM- 232). Сунифирам (DM-235) представляет собой ампакиновый препарат (действует посредством AMPA-рецепторов), который обладает антиамнестическими свойствами. Обладает подобным нефирацетаму действием, имеет потенциал в качестве усилителя когнитивных способностей, но на сегодняшний день сравнительно слабо изучен.

Фармакологическая группа: ноотропные препараты
Систематическое (ИЮПАК) наименование: 1-бензоил -4-пропаноилпиперазин
Формула: C₁₄H₁₈N₂O₂
Мол. масса: 246,304 г / моль

Сунифирам (DM-235) представляет собой синтетическую производную пирацетама, хотя в связи с разъединением пирролидоновой основы он более не принадлежит к классу препаратов рацетама (но получен из них, поэтому обычно ассоциируется с этим классом). Сунифирам обладает подобным нефирацетаму механизмом действия в гиппокампе и, подобно этом препарату, сунифирам демонстрирует антиамнестические свойства и потенциал в качестве усилителя когнитивных способностей. Его антиамнестическая активность в некоторых случаях имеет большую магнитуду, чем пирацетам, в расчете на вес, и предварительные факты свидетельствуют, что он обладает сходным низкотоксичным профилем. Данное соединение известно как ампакин в связи с тем, что в основном оказывает действие посредством AMPA-рецептора (один из трех основных подклассов рецепторов глутамата наряду с NDMA и каинатом). Данное усиление функции AMPA также зависит от усиления передачи сигнала посредством активного центра глицина NMDA-рецепторов, хотя когда минимальная передача сигнала проходит через NMDA-рецептор, полезное действие на AMPA-рецепторы является дозозависимым.

Также известен как: DM-235.

Разновидность:

• Ноотропного средства

Достаточно сложно определить оптимальную дозу сунифирама в связи с ограниченным количеством свидетельств, но поскольку 1 мг/кг считается полезными как для мышей, так и для крыс, это дает предварительную человеческую дозу в 0,08-0,16 мг/кг (для человека весом 70 кг доза составит 5,4-11 мг). Не ясно, являются ли более высокие дозы более эффективными.

Сунифирам (DM-235) представляет собой ноотропный препарат, который обычно ассоциируется с препаратами рацетама (хотя сам по себе не является рацетамом), так как представляет собой пирролидоновую производную.¹⁾ Сунифирам имеет структурное сходство с унифирамом (DM-232) и сапунифирамом (MN-19), так как все три молекулы являются пиперозиновыми алкалоидами. Как сообщается, сунифирам по магнитуде обладает большей силой действия, чем пирацетам, в отношении антиамнестического потенциала. Инъекции 0,1 мг/кг обладают усиливающими когнитивные способности свойствами, сопоставимыми с 30 мг/кг пирацетама, у здоровых взрослых крыс.²⁾ Сунифирам представляет собой синтетический аналог пирацетама, который, в связи с размыканием пирролидонового кольца (пятигранник с азотом) более не классифицируется как рацетам. Но он все же сохраняет усиливающие когнитивные способности свойства.

Сунифирам представляет собой пиперазиновый алкалоид (относится к шестиграннику с двумя азотными группами), который получен из пирацетама. Если использовать сходную структуру унифирама в качестве примера, боковая цепь пирацетама вплавлена в пиперазиновую структуру за счет повторного соединения с пирролидоновой основой, а сунифирам размыкает пирролидоновую основу (не наблюдается у унифирама), что не является существенно важным для усиливающих когнитивные способности свойств пирацетам-подобных препаратов.³⁾ Сунифирам, по существу, представляет собой молекулу, которая закрывает боковую цепь пирацетама в пиперазиновую кольцевую структуру и затем устраняет обычную пятиугольную основу.

10-100 наномоль сунифирама усиливают NMDA-зависимую передачу сигнала посредством повышения фосфорилирования протеинкиназы Cα, завися от активного центра глицина и действуя антагонистически глицину (300 микромоль). Активация данного рецептора активирует коактиватор стероидных рецепторов (Src), при этом ингибирование Src ингибирует повышение долговременного потенцирования. NMDA-зависимое долговременное потенцирование было подтверждено в естественных условиях за счет перорального приема 0,01-1 мг/кг сунифирама в течение 7-12 дней. В то время как передача сигнала через NDMA-рецептор демонстрирует колоколообразную кривую реакции с пиковым значением в 10 наномоль, она способна вызывать зависимое от концентрации усиление нейронной передачи сигнала до 1000 наномоль в связи с повышением фосфорилирования AMPA-рецептора. Повышение активации AMPA-рецептора было связано с повышением фосфорилирования (в зависимости от NMDA-рецептора) CAMKII и протеинкиназы Cα, в отношении обоих из которых было подтверждено в естественных условиях за счет перорального приема 0,01-1 мг/кг сунифирама и блокировалось NMDA-антагонистом глицинового рецептора. Активация AMPA-рецептора была выявлена в других исследованиях и связывается с антиамнестическим действием сунифирама.⁴⁾ Сунифирам действует на активный центр глицина NMDA-рецепторов, что усиливает передачу сигнала и активирует некоторые внутриклеточные белки (CAMKII и протеинкиназа Cα) ,что в дальнейшем положительно регулирует AMPA-рецепторы. Данный механизм действия обладает высоким сходством с механизмом действия нефирацетама.

Инъекции сунифирама в количестве 0,01 мг/кг способны содействовать высвобождению ацетилхолина в префронтальной коре у крыс без явной эффективности в количестве 1 мг/кг. Магнитуда составляла около 200% от исходной в течение часа введения. Хотя было проведено только одно исследование, сунифирам может усиливать секрецию ацетилхолина в префронтальной коре.

Хотя CAMKII и протеинкиназа Cα (внутриклеточные белки, активирующиеся в результате активации NDMA-рецептора), как было подтверждено, активируются в лабораторных и естественных условиях, CaMKIV и ERK не подвергаются влиянию. Сунифирам усиливает долговременное потенцирование в лабораторных условиях (10-1000 наномоль) и в естественных условиях (0,01-1 мг/кг в течение 7-12 дней перорального приема) в манере, которая первоначально зависит от NMDA-рецептора (в частности, от активного центра глицина), и затем оказывает положительно влияние на активацию AMPA-рецепторов. У подвергнутых удалению обонятельной луковицы мышей с нарушениями зависимой от гиппокампа памяти сунифирам в количестве 1 мг/кг способен устранять ухудшения при приеме после сеанса тренировки. Долговременное потенцирование у этих мышей (обычно нарушенное и вызывающее дисфункцию памяти⁵⁾) также было нормализовано до уровня контроля. Амнезия, вызванная скополамином, баклофеном, дифенгидрамином и клонидином, была снижена за счет сунифирама при введении доз до 0,001 мг/кг в виде инъекций⁶⁾ и пероральном приеме доз до 0,01 мг/кг. Способствует долговременному потенцированию в гиппокампе за счет перорального приема, что приводит к улучшению памяти у животных, у которых она нарушена. Одно исследование (парадигма социального научения) на нормальных взрослых крысах отметило, что инъекции 0,1 мг/кг пирацетама сунифирама были настолько же эффективны в повышении когнитивных способностей, как 30 мг/кг пирацетама в качестве препарата сравнения. Ограниченные свидетельства поддерживают повышение когнитивных способностей у здоровых грызунов.

Депрессия, наблюдаемая у подвергнутых удалению обонятельной луковицы мышей, не подвергалась действию 0,1-1 мг/кг сунифирама, что может быть связано с тем, что депрессивное действие у этой исследовательской модели связывается со снижением активации ERK,[10] а сунифирам не оказывает влияния на ERK. Наблюдаемое антидепрессивное действие отсутствует.

• Сунифирам активирует АМРА-опосредованную трансмиссию.
• Препарат повышает долговременную потенциацию в соотношении доза-реакция. Это повышение связано с увеличением фосфорилирования AMPAR через активацию протеинкиназы II (CaMKII) и увеличением фосфорилирования NMDAR через активацию протеинкиназы C α (PKCα). В частности, Сунифирам стимулирует глицин-связывающий участок NMDAR с сопутствующей активацией PKCα через Src киназу. Увеличение активности PKCα оказывает влияние на долговременную потенциацию гиппокампа посредством активации CaMKII.
• Сунифирам улучшает функции познания посредством активации CaM киназы II и протеинкиназы C. Активация ПКС может служить общим механизмом действия ноотропных препаратов различных химических классов.
• Сунифирам помогает осуществить высвобождение ацетилхолина в коре головного мозга.

Исследование, отметившее эффективность сунифирама (0,001 мг/кг обозначена как минимальная эффективная доза), не обнаружило симптомов чрезмерной токсичности за счет введения в 1000 крат более высокой дозы (1 мг/кг). На сегодняшний день с сунифирамом не связывается каких-либо признаков токсичности. По состоянию на 2013 год, не было проведено никаких официальных исследований Сунифирама на людях. Сунифирам, как и галантамин, активирует РКС-α.

Нефирацетам – это препарат с подобными эффектами. Литий усиливает AMPAR и долговременную потенциацию, инактивируя Src киназу и защищая против эксайтотоксичности NMDAR.

:Tags

Читать еще: Золпидем , Простанозол (деметилстанозол тетрагидропиранил) , Теофиллин , Тревога , ХОБЛ (Хроническая обструктивная болезнь легких) ,