Топотекан

Топотекан (торговое название Hycamtin) представляет собой химиотерапевтическое средство, являющееся ингибитором топоизомеразы. Это синтетический, водорастворимый аналог природного химического соединения камптотецина. Он используется в форме его гидрохлоридной соли для лечения рака яичников, рака легких и других типов рака. После того, как 15 октября 2007 г. GlaxoSmithKline получил окончательное одобрение FDA на капсулы Hycamtin, топотекан стал первым ингибитором топоизомеразы I для перорального применения.

• Рак яичников (FDA, май 1996 г.). ¹⁾
• Рак шейки матки (FDA, июнь 2006 г.). ²⁾
• Мелкоклеточный рак легких (SCLC) (FDA, октябрь 2007 г.). ³⁾

По состоянию на 2016 г. проводились эксперименты по влиянию препарата на нейробластому, глиому ствола мозга, саркому Юинга и синдром Ангельмана. Кроме того, топотекан экспериментально лечит немелкоклеточный рак легких, колоректальный рак, рак молочной железы, неходжкинскую лимфому, рак эндометрия и олигодендроглиому. ⁴⁾

Синдром Ангельмана – это нейрогенетическое расстройство, характеризующееся серьезными задержками развития, судорогами, нарушениями речи и физическими нарушениями. Это эпигенетическая болезнь, и другие методы лечения фокусируются на симптомах. Болезнь вызвана делецией или мутацией материнского аллеля убиквитиновой протеазы лигазы E3A. UBE3A экспрессируется в большинстве тканей организма. Однако, в нейронах экспрессируется только материнская копия гена. UBE3A расположен на хромосоме 15, и отцовская копия гена генетически импринтирована и подавляется антисмысловым РНК-транскриптом. Материнский центр управления копией гена метилирован и подавляет транскрипцию в антисмысловом направлении, в то время как родительский центр управления копией неметилирован. Лечение включает в себя аннулирование «глушения» отцовского аллеля, что позволяет транскрибировать нормальный отцовский аллель UBE3A. UBE3A при нормальном функционировании добавляет убиквитиновые цепи к белкам для нацеливания на ненужные или поврежденные белки для деградации протеасомой. 16 ингибиторов топоизомеразы аннулируют «глушение» отцовской UBE3A. Топоизомеразы – это ферменты, которые регулируют раскручивание ДНК. Было обнаружено, что из этих 16 ингибиторов, топотекан вызывает наиболее сильную активацию UBE3A. ⁵⁾ Ферменты связываются с ДНК и пересекают фосфатный остов, что позволяет разматывать ДНК. Топотекан ослабляет отцовский аллель UBE2A, уменьшая транскрипцию антисмыслового транскрипта. Топотекан ингибирует топоизомеразу I, восстанавливая уровни UBE3A до дикого типа в культивируемых нейронах. Трансгенных мышей с флуоресцентно-меченным UBE3A использовали для проверки эффективности отмены родительской копии. При тестировании на мышах in vivo топотекан воздействовал на гиппокамп, стриатум и кору головного мозга, но не на мозжечок, если не вводили более высокую дозу (21,6 мкг / час в течение пяти дней). Исследование показало, что ингибиторы топоизомеразы способны продуцировать нормально функционирующий белок UBE3A. Большинство симптомов, вызванных синдромом Ангельмана, традиционно лечат с помощью логопедии, физиотерапии и трудотерапии. Противосудорожные препараты часто назначают, так как судороги являются распространенным симптомом синдрома Ангельмана. ⁶⁾ Эти методы лечения направлены только на симптомы. Этот препарат вводили больным раком. Он хорошо переносился детьми и взрослыми пациентами.

Топотекан является полусинтетическим производным камптотецина. Камптотецин является натуральным продуктом, извлеченным из коры дерева Camptotheca acuminata. Топоизомераза-I - это ядерный фермент, который снимает деформацию кручения в ДНК, открывая разрывы одной цепи. Как только топоизомераза-I создает разрыв одной цепи, ДНК может вращаться перед продвигающейся репликационной вилкой. В физиологической среде топотекан находится в равновесии с его неактивной карбоксилатной формой. Активная форма лактона топотекана интеркалирует между основаниями ДНК в комплексе расщепления топоизомеразы-I ⁷⁾. Связывание топотекана в комплексе расщепления не позволяет топоизомеразе-I связываться с поврежденной цепью ДНК после снятия штамма. [18] Следовательно, эта интеркаляция удерживает топоизомеразу-I в комплексе расщепления, связанном с ДНК. Когда вилка репликации сталкивается с захваченной топоизомеразой-I, происходит повреждение ДНК. Неразрывные цепи ДНК и клетки млекопитающих не могут эффективно восстанавливать эти двухцепочечные разрывы. Накопление захваченных комплексов топоизомеразы-I является известным ответом на апоптотические стимулы. ⁸⁾ Это нарушение предотвращает репликацию ДНК и, в конечном итоге, приводит к гибели клеток. Этот процесс приводит к разрывам в цепи ДНК, что приводит к апоптозу. Топотекан подавляет топоизомеразу-I; поэтому его испольуют, чтобы максимизировать эффективность и свести к минимуму связанную с ним токсичность. Топотекан часто назначают в сочетании с паклитакселом в качестве первой линии лечения мелкоклеточного рака легкого обширной стадии.

• Миелосупрессия, в частности нейтропения, лейкопения, анемия и тромбоцитопения
• Диарея, тошнота, рвота, стоматит и запор
• Повышенная восприимчивость к инфекциям
• Астения

Два дженерика были одобрены в Европейском Союзе. В ноябре 2010 года FDA США одобрило версию дженерика препарата. ⁹⁾

:Tags