Инструменты пользователя

Инструменты сайта


ацетилхолин

Ацетилхолин

Систематическое (МСТПХ) название:

2-ацетокси- N,N,N-триметилэтанаминиум

Свойства:

Химическая формула – C7H16NO+2

Молярная масса – 146,2074г моль-1

Фармакология:

Период полувыведения – 2 минуты

Ацетилхолин (АЦХ) представляет собой органическую молекулу, которая на большинство организмов, включая и организм человека, воздействует как нейротрансмиттер. Является сложным эфиром уксусной кислоты и холином, химическая формула ацетилхолина –CH3COO(CH2)2N+(CH3)3, систематическое (МСТПХ) название – 2-ацетокси- N,N,N-триметилэтанаминиум. Ацетилхолин является одним из многих нейротрансмиттеров в автономной (вегетативной) нервной системе. Он оказывает влияние как на периферическую нервную систему (ПНС), так и на центральную нервную систему (ЦНС) и является единственным нейротрансмиттером, использующимся в моторном отделе соматической нервной системы. Ацетилхолин является главным нейротрансмиттером в вегетативных ганглиях. В сердечной ткани нейротрансмиссия ацетилхолина обладает ингибиторным эффектом, что способствует снижению сердечного ритма. С другой стороны, ацетилхолин ведет себя как возбуждающий нейротрансмиттер в нейромышечных соединениях скелетной мышцы. 1)

История создания

Ацетилхолин (АЦХ) впервые был обнаружен Генри Халлетом Дейлом в 1915 году, когда было замечено влияние данного нейротрансмиттера на сердечную ткань. Отто Леви подтвердил, что ацетилхолин является нейротрансмиттером и назвал его Vagusstuff («блуждающее нечто», англ.) поскольку образец был получен из блуждающего нерва. В 1936 году оба за свои труды получили Нобелевскую премию в области физиологии и медицины. Ацетилхолин был первым обнаруженным нейротрансмиттером.

Функция

Ацетилхолин

Аббревиатура: АЦХ

Источники: множественные

Направленность: множественная

Рецепторы: никотиновые, мускариновые

Агонисты: никотин, мускарин

Антагонисты: яд кураре, атропин

Предшественник: холин, ацетил-КоА

Синтезирующий энзим: холин ацетилтрансфераза

Метаболизирующий энзим: ацетилхолинэстераза

Ацетилхолин как нейротрансмиттер обладает действием и в ПНС (периферической нервной системе), и в ЦНС. Его рецепторы обладают очень высокими константами связывания. В ПНС ацетилхолин активирует мышцы и является основным нейротрансмиттером в автономной нервной системе. В ЦНС ацетилхолин вместе с нейронами и формирует систему нейротрансмиттеров, холинергическую систему, которая способствует ингибиторной активности.

В ПНС

В ПНС ацетилхолин активирует скелетные мышцы и является основным нейротрансмиттером в автономной нервной системе. Ацетилхолин привязывается к ацетилхолиновым рецепторам на тканях скелетной мышцы и открывает лиганд-активируемые натриевые каналы в клеточной мембране. Ионы натрия затем проникают в мышечную клетку, начинают в ней действовать и приводят к сокращению мышцы.Хотя ацетилхолин и вызывает сокращение скелетной мышцы, для подавления сокращения тканей сердечной мышцы он воздействует с помощью рецептора иного типа (мускарина).

В автономной нервной системе

В автономной нервной системе ацетилхолин выделяется:

  • Во всех постганглионарных парасимпатикотроных нейронах
  • Во всех преганглионарных симпатикотропных нейронах
  • Сердцевина надпочечника является измененной симпатикотропной ганглией. При стимуляции ацетилхолином, сердцевина надпочечника вырабатывает эпинефрин и норэпинефрин

В некоторых постганглионарных симпатикотропнхы тканях

  • В нейронах-стимуляторах потовых желез и в самих потовых железах

В центральной нервной системе

В центральной нервной системе ацетилхолин обладает некоторыми свойствами нейромодулятора и воздействует на гибкость, активацию и подкрепляющую систему. АЦХ играет важную роль в улучшении сенсорного восприятия во время просыпания, а также обеспечивает внимательность. 2) Повреждение холинэргических (производящих ацетилхолин) систем в мозге способствуют ухудшению памяти при болезни Альцгеймера. Ацетилхолин задействован в быстрой стадии сна. Также недавно было выявлено, что спад ацетилхолина может быть основной причиной депрессий. 3)

Проводящие пути

Насчитывается три вида проводящих путей ацетилхолина в ЦНС

  • Через варолиев мост к таламусу и коре головного мозга
  • Через крупноклеточное ядро глазодвигательного нерва к коре
  • Септогиппокампальным путем

Структура

Ацетилхолин является многоатомным катионом. Вместе с близлежащими нейронами ацетилхолин образует систему нейротрансмиттеров, холинэргическую систему, в стволовой части мозга и базальных отделах переднего мозга, которая способствует распространению аксонов в разные участки мозга. В стволовой части мозга данная система берет свое начало из педункулопонтийного ядра и латеродорсального тегментального ядра, которые вместе составляют вентральную тегментальную область. 4) В базальных отделах переднего мозга данная система берет свое начало в базальном оптическом ядре Мейнерта и септальном ядре:

  • Вентральнаю тегментальная область воздействует в основном на рецепторы М1 в стволовой части мозга, мозжечковом ядре, понтинном ядре, голубом пятне, боковом сетчатом ядре и нижней оливе. Также воздействует на таламус, крышку среднего мозга, подкорковые узлы и базальные отделы переднего мозга. 5)
  • Базальное оптическое ядро Мейнерта воздействует на рецепторы М1 в неокортексе.
  • Среднее септальное ядро воздействует на рецепторы М1 в гиппокампе и неокортексе.

Ко всему прочему, ацетилхолин действует как важный «внутренний» трансмиттер в стриатуме, что является частью базального ядра. Он высвобождается посредством холинэргического промежуточного нейрона.

Чувствительность и ингибирование

Ацетилхолин обладает и другими воздействиями на нейроны – способен вызывать медленную деполяризацию посредством блокировки тонически активного тока К+, что увеличивает чувствительность нейронов. Также ацетилхолин способен активировать проводники катионов и таким образом напрямую стимулировать нейроны. Постсинаптические М4-мускариновые рецепторы ацетилхолина открывают внутренний вентиль калиевого ионного канала (Kir) и приводят к ингибированию. Воздействие ацетилхолина на отдельные типы нейронов может зависеть от продолжительности холинэргической стимуляции. Например, кратковременное облучение ацетилхолина (несколько секунд) может способствовать ингибированию кортикальных пирамидальных нейронов посредством мускариновых рецептор, привязанных к G-белку подгруппы альфа Gq типа. Активация рецептора М1 способствует выбросу кальция из внутриклеточного пула, что впоследствии способствует активации калиевой проводимости, что в свою очередь ингибирует разжигание пирамидальных нейронов. 6) С другой стороны, активация тонического рецептора М1 является крайне возбуждающей. Так, воздействие ацетилхолина на один и тот же тип рецептора может способствовать возникновению разных эффектов в одинаковых постсинаптических нейронах в зависимости от продолжительности активации рецептора. Недавние эксперименты на животных выявили, что кортикальные нейроны на самом деле испытывают временные и постоянные изменения в местных уровнях ацетилхолина при поиске партнера. 7) В коре головного мозга тонический ацетилхолин ингибирует 4 слой средних шипиковых нейронов, а в слоях 2/3 и 5 возбуждает пирамидальные клетки. Это позволяет отфильтровать слабую афферентную импульсацию в 4 слое и усилить импульсацию, которая будет доходить до слоя 2/3 и слоя L5 возбудителя микроцепей. Как результат, данное воздействие ацетилхолина на слои служит усилением отношения «сигнал-шум» в работе коры головного мозга. В то же время, ацетилхолин воздействует через никотиновые рецепторы и возбуждает определенные группы ингибиторных ассоциативных нейронов в коре, что способствует затуханию активности в коре. 8)

Процесс принятия решений

Одной из основных функций ацетилхолина в коре головного мозга является увеличенная восприимчивость сенсорного раздражителя, что является формой внимания. Фазовые увеличения ацетилхолина при визуальной, слуховой и соматосенсорной стимуляции способствовали увеличению частоты испускания нейронов в соответствующих главных сенсорных зонах коры говного мозга. Когда холинэргические нейроны в базальном отделе переднего мозга поражены, у животных значительно ухудшается способность распознавать визуальные сигналы. 9) При рассмотрении воздействия ацетилхолина на таламокортикальные связи, путь передачи сенсорных данных, выявилось, что применение холинэргического агониста карбахолина in vitro на слуховую кору мозга мышей способствовало улучшению таламокортикальной активности. В 1997 году был применен другой холинэргический агонист, никотин, и было выявлено, что активность была улучшена в таламокртикальных синапсах. 10) Данное открытие доказало, что ацетилхолин играет важную роль в ходе трансмиссии информации от таламуса к различным отделам коры головного мозга. Еще одной функцией ацетилхолина в коре головного мозга является подавление передачи интракортикальной информации. В 1997 году к неокортикальным слоям был применен холинэргический агонист мускарин и было обнаружено, что возбудительные постсинаптические потенциалы между интракортикальными синапсами были подавлены. In vitro применение холинэргического агониста карбахолина на слуховой коре мышей также подавило активность. Оптическая запись с использованием краски, чувствительной к напряжению, в визуальных кортикальных долях выявила значительное подавление состояния интракортикального возбуждения при наличии ацетилхолина. Некоторые формы обучения и пластичности в коре головного мозга зависят от наличия ацетилхолина. В 1986 году было выявлено, что типичное синаптическое перераспределение в первичной зрительной коре, возникающее в ходе монокулярной депривации, снижается при истощении холинэргических вбросов в данную область коры. В 1998 году было выявлено, что повторяющаяся стимуляция базальных отделов переднего мозга, основного источника ацетилхолиновых нейронов, наряду с облучением звуком на определенной частоте, приводила к перераспределению слуховой зоны коры головного мозга в лучшую сторону. 11) В 1996 году было исследовано воздействие ацетилхолина на пластичность, зависимую от опыта, путем снижения холинэргических сигналов в колончатом коре крыс. У животных с недостатком холинэргичности подвижность усов значительно снижена. В 2006 году было обнаружено, что активация никотиновых и мускариновых рецепторов в прилежащем ядре мозга необходима для выполнения заданий, за которые животные получали еду. Ацетилхолин неоднозначно проявляет себя в используемых для исследований средах, что было выявлено на основе функций, описанных выше, и результатов, полученных на основе выполняемых испытуемыми поведенческих тестов с использованием раздражителей. Разница во времени реакции между корректно проведенными тестами и некорректно проведенными тестами у приматов разнилась инверсивно при фармакологическом изменении уровня ацетилхолина и хирургическом изменении уровня ацетилхолина. 12) Схожие данные были получены при исследовании болезни Альцгеймера, а также при обследовании курильщиков после получения дозы никотина (агонист ацетилхолина). 13)

Синтез и распад

Ацетилхолин синтезируется в определенных нейронах с помощью энзима холинцетилтрансферазы из составляющих холина и ацетил-CoA. Холинэргические нейроны отвечают за выработку ацетилхолина. Примером центральной холинэргической области является базальное ядро Мейнерта в базальном отделе переднего мозга. Энзим ацетилхолинэстеразы преобразует ацетилхолин в неактивные метаболиты холина и ацетата. Данный энзим в избытке содержится в синаптической щели и в его задачи входит быстрое очищение свободного ацетилхолина от синапса, что крайне важно для хорошего функционирования мышц. Определенные нейротоксины способны ингибировать ацетилхолинэстеразы, что приводит к избытку ацетилхолина в нейромышечном соединении и вызывает паралич, остановку дыхания и сердца.

Рецепторы

Существует два основных класса ацетилхолинового рецептора – никотиновый ацетилхолиновый рецептор (н-холинорецептор) и мускариновый ацетилхолиновый рецептор (м-холинорецептор). Они получили свои названия по лигандам, активирующим рецепторы.

Н-холинорецепторы

Н-холинорецепторы представляют собой ионотропные рецепторы, проницаемые ионами натрия, калия и кальция. Стимулируются никотином и ацетилхолином. Подразделяются на два главных типа – мышечный и нейронный. Мышечный может частично блокироваться кураре, а нейронный – гексонием. Основные места расположения н-холинорецептора – мышечные концевые пластины, автонономные ганглии (симпатическая и парасимпатическая) и ЦНС.

Никотиновые

Миастения гравис

Заболевание миастения гравис, симптомами которого являются мышечная слабость и утомление, развивается, когда тело не должным образом выделяет антитела против никотиновых рецепторов, таким образом ингибируя корректную трансмиссию ацетилхолинового сигнала. С течением времени концевые пластины двигательного нерва в мышце разрушаются. Для лечения данного заболевания используют препараты, ингибирующие ацетилхолинэстеразу – неостигмин, физостигмин или пиридостигмин. Данные препараты способствуют тому, что эндогенный ацетилхолин дольше взаимодействует с соответствующими ему рецепторами перед тем, как быть деактивированным ацетилхолинэстеразой в синаптической щели (область между нервом и мышцей).

М-холинорецепторы

Мускариновые рецепторы являются метаботропными и воздействуют на нейроны более продолжительное время. Стимулируются мускарином и ацетилхолином. Мускариновые рецепторы расположены в ЦНС и ПНС сердца, легких, в верхнем желудочно-кишечном тракте и потовых железах. Ацетилхолин иногда используется в ходе операций по удалению катаракты для сужения зрачка. Атропин, содержащийся в белладонне, обладает противоположным эффектом (антихолинэргическим) поскольку блокирует м-холинорецепторы и тем самым расширяет зрачок, откуда по сути и происходит название растения («bella donna» с испанского переводится как «красивая женщина») – женщины использовали данное растения для расширения зрачков в косметических целях. Используется внутрь глаза, поскольку роговичная холинэстераза способна метаболизировать примененный местно ацетилхолин еще до того, как тот достигнет глаза. Тот же принцип используется для расширения зрачка, при сердечно-легочной реанимации и др.

Вещества, воздействующие на холинэргическую систему

Блокирование, замедление или имитация действия ацетилхолина повсеместно применяется в медицине. Вещества, влияющие на ацетилхолиновую систему, являются либо агонистами рецепторов, стимулируя систему, либо антагонистами, подавляя ее.

Никотиновые рецепторы двух типов: Nm и Nn. Nm находится в нейромышечном соединении и способствует сокращению скелетных мышц через потенциал концевой пластинки. Nn вызывает деполяризацию в автономной ганглии, что приводит к постганглионарному импульсу. Никотиновые рецепторы способствуют выбросу катехоламина из мозгового слоя надпочечников, а также являются возбудителями или ингибиторами в мозге. И Nm, и Nn связаны каналами Na+ и k+, однако Nn связан дополнительным каналом Ca+++.

Агонисты/антагонисты ацетилхолинового рецептора

Агонисты и антагонисты ацетилхолинового рецептора могут воздействовать на рецепторы напрямую или косвенно путем влияния на энзим ацетилхолинэстеразу, что приводит к разрушению рецептора лиганд. Агонисты увеличивают уровень активации рецепторов, антагонисты снижают его.

Заболевания

Агонисты ацетилхолиновго рецептора используются для лечения миастении гравис и болезни Альцгеймера.

Болезнь Альцгеймера

Поскольку количество ацетилхолиновых рецепторов α4β2 снижено, в ходе лечения используются препараты, ингибирующие холинэстеразу, например галантамина гидробромид (конкурентный и обратимо действущий ингибитор).

Препараты прямого действия Препараты, описанные ниже, имитируют действие ацетилхолина на рецепторы. В малых дозах они стимулируют рецепторы, в больших – вызывают онемение.

  • ацетил-карнитин
  • ацетилхолин
  • бетанехол
  • карбахолин
  • цевимелин
  • мускарин
  • никотин
  • пилокарпин
  • суберилхолин
  • суксаметоний

Ингибиторы холинэстеразы

Большинство косвенно действующих агонистов ацетилхолинового рецептора воздействуют путем ингибирования энзима ацетилхолинэстеразы. Происходящая в итоге аккумуляция ацетилхолина вызывает продолжительную стимуляцию мышц, желез и ЦНС. Данные агонисты являются примерами ингибиторов энзимов, они увеличивают действенность ацетилхолина путем замедления его распада; некоторые используются как агенты нервно-паралитического действия (зарин, газ нервно-паралитического действия VX) или как пестициды (органофосфаты и карбаматы). Клинически применяется для обращения действия мышечных релаксантов, для лечения миастении гравис и симптомов болезни Альцгеймера (ривастигмин, который увеличивает холинэргическую активность в мозге).

Обратимо действующие вещества

Следующие вещества обратимо ингибируют энзим ацетилхолинэстеразы (который разрушает ацетилхолин), таким образом, увеличивая уровни ацетилхолина.

Большинство препаратов, использующихся при лечении болезни Альцгеймера

  • Донепезил
  • Ривастигмин
  • Такрин
  • Эдрофоний (различает миастенический и холинэргический кризис)
  • Неостигмин(обычно используется для обращения действия нейромускульных блокаторов, используемых в анестезии, реже – при миастении гравис)
  • Физостигмин (используется при глаукоме и при передозировках антихолинэргическими препаратами)
  • Пиридостигмин (при лечении миастении гравис)
  • Карбаматные инсектициды (альдикарб)
  • Гуперизин А

Необратимо действующие вещества

Ингибируют энзим ацетилхолинэстеразы.

  • Эхотиофат
  • Изофлуорофат
  • Органофосфатные инсектициды (малатион, Pпаратион, азинфос метил, хлорпирифос)
  • Органофосфатсодержащие агенты нервно-паралитического действия (зарин, газ нервно-паралитического действия VX)

Жертвы органофосфатсодержащих агентов нервно-паралитического действия обычно погибают от удушения, поскольку не в состоянии расслабить диафрагму.

Переактивация ацетилхолиновой эстеразы

  • Пралидоксим

Антагонисты ацетилхоинового рецептора

Противомускариновые агенты

  • Ипратропий
  • Сколопамин
  • Триотропий
  • Дифенгидрамин

Ганглионарные блокаторы

  • Мекамиламин
  • Гексаметоний
  • Триметафан

Нейромускульные блокаторы

  • Атракурий
  • Цисатракурий
  • Доксакурий
  • Метокурин
  • Мивакурий
  • Панкуроний
  • Рокуроний
  • Суцинилхолин
  • Тубокуранин
  • Векуроний

Ингибиторы синтеза

  • Органические ртутосодержащие вещества, такие как метилртуть, обладают сильной связью с сулифидрильными группами, что вызывает дисфункцию энзима холинацетилтрансферазы. Данное ингибирование может привести к ацетилхолинной недостаточности, что может отразиться на моторной функции.
  • Ингибиторы холинового реаптейка
  • Гемихолин

Ингибиторы выброса

  • Ботулин подавляет выброс ацетилхолина, а яд черной вдовы (альфа-латротоксин) обладает обратным эффектом. Ингибирование ацетилхолина вызывает паралич. При укусе черной вдовы, содержание ацетилхолина резко падает, и мышцы начинают сокращаться. При полном истощении наступает паралич.

Другое/неидентифицированное/неизвестное

  • Суругатоксин

Химический синтез

Ацетилхолин, 2-ацетокси-N,N,N-триметилэтил аммоний хлорид, легко синтезируется с применением различных способов. Например, 2-хлороэтанол вступает в реакцию с триметиламином, и получившийся в результате N,N,N-триметилэтил-2-этаноламин гидрохлорид, также называемый холином, ацетилируется андригидом уксусной кислоты или ацетилхлоридом, и в итоге получается ацетилхолин. Второй метод синтеза заключается в следующем– триметиламин вступает в реакцию с этилен оксидом, который при реакции с гидрогеном хлорида превращается в гидрохлорид, который, в свою очередь, ацетилируется как уже было описано выше. Также ацетилхолин можно получить путем взаимодействия 2-хлороэтанол ацетата и триметиламина.

Информация по химическому синтезу ацетилхолина

  • A. Bayer, Ann. Chem., 142, 235 (1867).
  • G. Nothnagel, Arch. Pharm., 232, 265 (1894).
  • E. Fourneau, H. G. Page, Bull. Soc. Chim. France [4], 15, 544 (1914).
  • H. Hopff, K. Vierling, Ger. Pat., DE 801210 (1948).
  • J.K. Cline, U.S. Patent 1,957,443 (1934).
  • J.K. Cline, U.S. Patent 2,013,536 (1935).

Ацетилхолин представляет собой молекулу холина, ацетилированную в атоме кислорода. Из-за того, что ацетилхолин является высокополяной, заряженной аммониевой группой, он не проницает липидные мембраны, и поэтому при внешнем введении он остается в экстрацеллюлярном пространстве и не проходит сквозь гематоэнцефалитический барьер. Ацетилхолин не пригоден в терапевтических целях при внутривенном введении, поскольку способен быстро и различными путями деактивировать холинэстеразу. Более того, может случиться коллаптоидное состояние, спад артериального давление и остановка сердца. С другой стороны, ацетилхолин можно использовать в форме глазных капель для сужения зрачка во время операции по удалению катаракты, также постоперационный период проходит легче.

:Tags

Читать еще: D-серин , Амфотерицин (Амфотерицин B) , Галантамин (Реминил) , Фторурацил , Цефазолин ,

Список использованной литературы:


1) Campbell, N. A.; Reece, J. B. (2002). «48». Biology (6th ed.). San Francisco, CA: Pearson Education, Inc. p. 1037. ISBN 0-8053-6624-5.
2) Jones, BE (2005). «From waking to sleeping: neuronal and chemical substrates». Trends in pharmacological sciences 26 (11): 578–86. doi:10.1016/j.tips.2005.09.009. PMID 16183137.
3) Platt, Bettina; Riedel, Gernot (2011). «The cholinergic system, EEG and sleep». Behavioural Brain Research 221 (2): 499–504. doi:10.1016/j.bbr.2011.01.017. PMID 21238497.
4) Woolf, NJ; Butcher, LL (1986). «Cholinergic systems in the rat brain: III. Projections from the pontomesencephalic tegmentum to the thalamus, tectum, basal ganglia, and basal forebrain». Brain Research Bulletin 16 (5): 603–37. doi:10.1016/0361-9230(86)90134-6. PMID 3742247.
5) Woolf, NJ; Butcher, LL (1989). «Cholinergic systems in the rat brain: IV. Descending projections of the pontomesencephalic tegmentum». Brain Research Bulletin 23 (6): 519–40. doi:10.1016/0361-9230(89)90197-4. PMID 2611694.
6) Eggermann, E; Feldmeyer, D (2009). «Cholinergic filtering in the recurrent excitatory microcircuit of cortical layer 4». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106 (28): 11753–8. doi:10.1073/pnas.0810062106. PMC 2710689. PMID 19564614.
7) Gulledge, AT; Bucci, DJ; Zhang, SS; Matsui, M; Yeh, HH (2009). «M1 Receptors Mediate Cholinergic Modulation of Excitability in Neocortical Pyramidal Neurons». Journal of Neuroscience 29 (31): 9888–902. doi:10.1523/JNEUROSCI.1366-09.2009. PMC 2745329. PMID 19657040.
8) Parikh, V; Kozak, R; Martinez, V; Sarter, M (2007). «Prefrontal acetylcholine release controls cue detection on multiple time scales». Neuron 56 (1): 141–54. doi:10.1016/j.neuron.2007.08.025. PMC 2084212. PMID 17920021.
9) Stone TW (September 1972). «Cholinergic mechanisms in the rat somatosensory cerebral cortex». J. Physiol. (Lond.) 225 (2): 485–99. PMC 1331117. PMID 5074408.
10) Hsieh CY, Cruikshank SJ, Metherate R (October 2000). «Differential modulation of auditory thalamocortical and intracortical synaptic transmission by cholinergic agonist». Brain Res. 880 (1–2): 51–64. doi:10.1016/S0006-8993(00)02766-9. PMID 11032989.
11) Bear MF, Singer W (1986). «Modulation of visual cortical plasticity by acetylcholine and noradrenaline». Nature 320 (6058): 172–6. doi:10.1038/320172a0. PMID 3005879.
12) Witte EA, Marrocco RT (August 1997). «Alteration of brain noradrenergic activity in rhesus monkeys affects the alerting component of covert orienting». Psychopharmacology (Berl.) 132 (4): 315–23. doi:10.1007/s002130050351. PMID 9298508.
13) Parasuraman R, Greenwood PM, Haxby JV, Grady CL (June 1992). «Visuospatial attention in dementia of the Alzheimer type». Brain 115 (Pt 3): 711–33. doi:10.1093/brain/115.3.711. PMID 1628198.
  • Поддержите наш проект - обратите внимание на наших спонсоров:

  • Отправить "Ацетилхолин" в LiveJournal
  • Отправить "Ацетилхолин" в Facebook
  • Отправить "Ацетилхолин" в VKontakte
  • Отправить "Ацетилхолин" в Twitter
  • Отправить "Ацетилхолин" в Odnoklassniki
  • Отправить "Ацетилхолин" в MoiMir
  • Отправить "Ацетилхолин" в Google
  • Отправить "Ацетилхолин" в myAOL
ацетилхолин.txt · Последние изменения: 2015/09/25 17:52 (внешнее изменение)