Инструменты пользователя

Инструменты сайта


босвеллия

Содержание

Босвеллия (Босвеллия пильчатая)

Босвеллия пильчатая Аюрведическое растение также классифицируется как растительное лекарственное средство (H15; Европа), которое обладает противовоспалительным действием, полезно при остеоартрите и может помогать при отеке головного мозга. Относительно босвеллии пильчатой имеются предварительные свидетельства касательно воспалительных заболеваний суставов.

Босвеллия пильчатая: основная информация

Босвеллия пильчатая – это камедесмола, экстрагированная из дерева, которая иногда сжигается (весь вид Босвеллия широко известен как ладан) в качестве ароматического средства или в иных случаях принимается в качестве лекарственного средства. В основном используется в аюрведической медицине, имеет некоторое отношение к традиционной китайской медицине, при этом ее применение распространяется на Средний Восток и другие тропические регионы. Босвеллия пильчатая, за счет биологически активных босвеллиевых кислот, представляет собой ранее не известный ингибитор провоспалительного фермента под названием 5-липоксигеназа и может обладать другим противовоспалительным действием (таким как ингибирование nF-kB, которое не является ранее не известным). Это противовоспалительное действие исследовалось относительно полезного влияния на остеоартрит (OA), и было выявлено, что пероральный прием босвеллии может подавлять боль и неподвижность, связанные с остеоартритом, в значительной степени, при этом действие проявляется в течение недели. Исследования были хорошо организованы, но спонсировались производителями тестируемых добавок. Существует ограниченное количество неспонсированных вмешательств относительно босвеллии и этих заявлений, но они соглашаются с группой спонсированных исследований относительно масштаба действия. Примечательно, босвеллия обладает в достаточной степени противораковым действием, которое скорее антипролиферативное, чем апоптическое (последнее означает вызов регулируемой клеточной смерти), поскольку она представляет собой сильный ингибитор ангиогенеза и клеточной инвазивности. Относительно этого заявления отсутствует достаточное количество исследований, но предварительные факты относительно крыс и мышей, где грызунам были введены опухоли, свидетельствуют, что босвеллия может с достаточной силой действия подавлять рост опухолей (поджелудочная железа, толстая и прямая кишка) и в некоторых случаях фактически полностью предотвращает рост опухолей (предстательная железа, глиома). Босвеллия является достаточно перспективным противораковым растением в связи с силой ингибирования у животных, при этом одно исследование отметило это действие в результате перорального приема (100 мг/кг основной босвеллиевой кислоты у животных). Сила действия была воспроизведена в других линиях раковых клеток в лабораторных условиях (включая рак молочной железы, шейки матки, миелому и лейкемию), но относительно данных видов рака отсутствуют вмешательства на животных. Босвеллия достаточно нетоксична и имеет историю применения в качестве растительного лекарственного средства при отеке головного мозга, связанного с радиотерапией (лечение рака), и общее противовоспалительное и противораковое действие делает ее весьма интересным растением по сравнению с другими, которые имеют недостаточные доказательства.

Также известна как: индийский ладан, салай, салай гуггул, Гайябхакшия.

Не путать с: Бурхавией раскидистой, гуггул (другая смола)

Разновидность:

  • Аюрведического средства
  • Средства традиционной китайской медицины
  • Ноотропного средства
  • Средства для суставов
  • Иммуностимулятора

Босвеллия пильчатая: инструкция по применению

При использовании смолы босвеллии пильчатой как таковой, дозы могут повышаться до 1800 мг, принимаемых три раза в день (5400 мг ежедневно), но обычно находятся в диапазоне 800-1200 мг, принимаемых три раза в день, с общей ежедневной дозой 2400-2600 мг. В пределах этого диапазона полезное действие является дозозависимым. Продукты босвеллии пильчатой с торговыми названиями (за исключением 5-Локсин, Афлапин, AprèsFLEXTM) содержат высокие концентрации AKBA, и обычно принимаются один раз в день в дозе 100-250 мг с первой пищей. Что касается других форм босвеллии пильчатой, следует начинать с нижнего края диапазона в течение 2-3 месяцев и затем повышать дозу. Если более эффективное полезное действие не наблюдается за счет приема более высокой дозы (т.е. польза аналогична более низкой дозе), необходимо продолжать прием более низкой дозы.

Источники и структура

Источники

Босвеллия пильчатая (семейство Бурзеровые) – это растение, экстракт камедесмолы которого используется в медицинских целях, связанных с системным и местным воспалением. В Аюрведе это растение известно как салай гуггул и запатентовано под названием Саллаки, в то время как в Европе запатентовано под названием H15.1) Представляет собой одно из немногих растений вида Босвеллия (некоторые важные виды включают ладанное дерево, олибанум, босвеллию папирусную, босвеллию незаметную, босвеллию ривае, оманский ладан, а также босвеллию овалифолиолата) и 25 видов рода в целом. Босвеллия пильчатая также упоминается как индийский ладан и в соответствии с названием иногда традиционно сжигается в церемониях (как полагается, способствует религиозной экзальтации).2) Активным компонентом босвеллии пильчатой является масляная камедесмола, которую растение выделяет из надреза. Традиционное приготовление смолы босвеллии включает продолжительностью месяц период ожидания, когда вода покинет смолу, и она затвердеет; это приводит к конечным продуктам 30-60% смолы, 5-10% эфирных (и ароматических) масел (в основном монотерпены, такие как E-бета-оцимен и лимонен), а остальные 30-55% составляют полисахариды. Историческое применение босвеллии пильчатой связано с воспалительными состояниями и в равной степени с религиозным применением (которое может повышать известность растения; смотри трутовик лакированный в качестве примера слишком многообещающего исторического применения в связи с роялти). Некоторые другие применения босвеллии включают добавление ее в вино для «притупления чувств» заключенных, приговоренных к смерти (из Еврейского Талмуда, хотя оригинальный источник, а не английский перевод, отмечает, что она используется, чтобы «спутать или потерять рассудок»), а также оказание транквилизирующего действия (Эфиопия). Исторические клинические случаи относительно босвеллии, в действительности научно непригодные, свидетельствуют, что эта смола и ее воскурение являются транквилизирующими анксиолитиками.

Структура

  • Две «первичные» босвеллиевые кислоты 11-кето-β-босвеллиевая кислота (KBA; 4,48-5,81 мг/г) и 3-O-ацетил-11-кето-β-босвеллиевая кислота (AKBA; 32,7-44,2 мг/г)
  • α-босвеллиевая кислота (αBA; 8,68-16,1 мг/г) и ее изомер β-босвеллиевая кислота (β-BA; 53,5-246,9 мг/г), а также ацетилированные формы ацетил-α-босвеллиевая и ацетил-β-босвелливевая кислоты (38,4-192,9 мг/г) соответственно,3) другие четыре наиболее исследуемые босвеллиевые кислоты (которые дополняют «основные шесть»)
  • 9,11-дегидро-α-босвеллиевую кислоту и ее изомер (9,11-дегидро-β-босвеллиевую кислоту) и их соответствующие ацетилированные формы (ацетил-9,11-дегидро-α-босвеллиевую и ацетил-9,11-дегидро-β-босвеллиевую кислоты)
  • Лупеоловую кислоту и ацетил-лупеоловую кислоту
  • Инцензол ацетат, известный как дитерпеновый кембреноид. Инцензол оксид и изоинцензол оксид также могут быть обнаружены
  • Комплекс пентациклических тритерпенедиолов 3α,24-дигидроксиурс-12-ен и 3α,24-дигидроксиолеан-12-ен4)
  • Серратол
  • α-туйен
  • α и β-амирин
  • Тирукол-8,24-диен-21-оловые кислоты
  • Альфа-пинен и окстил ацетат5)

Помимо этих некалорийных биологически активных веществ, фактически смола босвеллии содержит полисахариды; они могут быть биологически активны и, скорее всего, отсутствуют в концентрированных экстрактах (так как концентрированные экстракты, такие как 5-Локсин и Афлапин сконцентрированы в отношении босвеллиевых кислот):

  • BOS 2000, полисахарид, имеющий отношение к иммунитету[20]

Основными тремя биологически активными веществами считаются 11-кето босвеллиевая кислота (KBA и AKBA) со сравнительно менее исследованными другими босвеллиевыми кислотами, но одна (β-босвеллиевая кислота) предположительно имеет большое значение. Кроме того, ароматическое вещество инцензол может играть важную роль; указанное количество может быть неточным для патентованных экстрактов или экстрактов с модифицированным общим содержанием босвеллиевой кислоты.

Структура и свойства

Структуры первичных шести босвеллиевых кислот изображены на рисунке ниже. Молекулярные веса составляют 456,71 (α и β-босвеллиевые кислоты), 498,75 (ацетилированные формы), 470,70 для 11-кето-β-босвеллиевой кислоты (KBA) и 512,74 для 3-O-ацетил-11-кето-β-босвеллиевой кислоты (AKBA). Многие из этих босвеллиевых кислот, в особенности AKBA, гидрофобны (жирорастворимы) по природе, как и другое, не являющееся босвеллиевой кислотой соединение, известное как инцензол ацетат.

5-Локсин и Афлапин

По сравнению со стандартным экстрактом босвеллии пильчатой, стандартизированным до 3% 3-O-ацетил-11-кето-β-босвеллиевой кислоты (AKBA), 5-Локсин оказывает более кумулятивное противовоспалительное действие при том же общем весе в связи с тем, что обладает высоким содержанием AKBA (30%).6) Афлапин представляет собой лекарственный состав с повышенной биологической усвояемостью, где содержание AKBA снижено до 20%, но он обладает лучшим общим противовоспалительным действием (по сравнению со стандартным экстрактом босвеллии пильчатой и 5-Локсином) в связи с тем, что обладает большей досягаемостью AKBA большого круга кровообращения. Оба лекарственных состава созданы и являются собственностью компании Laila Nutraceuticals, Индия.

Молекулярные мишени

NF-kB

Босвеллия пильчатая (посредством AKBA) ингибирует активацию NF-kB в результате ФНО-α, ИЛ-1β, доксорубицина, липополисахаридов, ФМА, H2O2, окадаиковой кислоты и курения сигарет; все из них активируют NF-kB, но за счет разных механизмов. AKBA также ингибирует активность NF-kB во всех протестированных клетках, демонстрируя повсеместное действие на NF-kB,7) при этом наиболее сильный в ингибировании NF-kB вариант босвеллиевой кислоты способен полностью устранять ее активность в дозе 50 микромоль. Это означает, что механизм, за счет которого действует AKBA, по меньшей мере в отношении ФНО-α, взаимодействует с фосфорилированием IκBα и Akt (оба требуют вызванной ФНО-α активации NF-kB8)), и действует на уровне, предшествующем p65. В то время как точный механизм действия не известен, босвеллиевые кислоты (наиболее сильной является AKBA) ингибируют NF-kB в ответ на практически все активаторы NF-kB и во всех протестированных линиях клеток.

Микротрубки

Белки микротрубок (считаются цитоскелетом клетки) важны для структурной целостности клеток, при этом некоторые токсины, которые вызывают амнезию (колхицин), взаимодействуют с образованием микротрубок, а стабилизация микротрубок может рассматриваться как терапевтическое воздействие в случаях болезни Альцгеймера, связанных с белками Тау, которые могут быть биомаркерами нарушенной клеточной целостности (так как они явно поддерживают химическое строение белков микротрубок и становятся диссоциированными, когда структурная модификация приводит к нейрофибриллярным клубкам).9) Скорость формирования тубулина повышается при инкубации β-босвеллиевой кислоты в количестве 150-300 микромоль, при этом максимальная концентрация связывается практически с удвоением длины трубки, предположительно за счет меньшего распада (снижение активности β-тубулин ГТФазы с конкурирующей стабилизацией ГТФ-кэп). Длина белка микротрубки была повышена на 21,4% и 38,5% в этих двух концентрациях, которые являются сравнительно высокими по сравнению с обнаруженными в сыворотке в результате перорального приема босвеллии пильчатой. Другое исследование отметило положительно влияние на образование микротрубок (полимеризацию) в эмбриональных гиппокампальных клетках в концентрации 0,15 микромоль и 0,30 микромоль до 25% и 41,6%.10) Может повышать образование микротрубок и длину структуры клеток, но помимо того, что данные являются предварительными (не продемонстрированы в естественных условиях), для этого требуется достаточно высокая концентрация. Практическая актуальность не известна.

Фармакология

Абсорбция

В клетках кишечника Caco-2 (определение биологической усвояемости в лабораторных условиях) KBA и AKBA обладают сравнительно слабой абсорбцией, но высокой степенью задержки в клетках кишечника, этот феномен связан с высокой липофильностью веществ. Последнее исследование, повторно рассматривавшее клеточную модель Caco-2, но добавившее альбумин бычьей сыворотки к принимающей стороне, отметило среднюю проницаемость (теоретическая степень абсорбции 20-70%), при этом как KBA, так и AKBA продемонстрировали лучшую проницаемость. Инкубация с вермаприлом (ингибитор P-гликопротеина) не оказывает влияния на кинетику.11) Абсорбция, на уровне кишечных клеток, считается достаточно хорошей для босвеллиевых кислот (для двух 11-кето босвеллиевых кислот, не отражает уровни в сыворотке). Уровни в сыворотке и последующее отложение в ткани босвеллиевых кислот может быть значительно повышено посредством доставляющей лецитин формы (фитозом) экстракта босвеллии (известной как Casperome™, исследование воспроизведено в Медлайн), технология использует MERIVA® (повышающая биологическую усвояемость форма куркумина) и связана с лекарственной формой куркумина с фосфатидилхолином.12) Уровень в сыворотке KBA был повышен в 7 крат, а уровень в сыворотке β-босвеллиевой кислоты может быть повышен в 3 крат по сравнению со стандартными капсулами смолы босвеллии пильчатой с тем же количеством босвеллиевых кислот (большая масса в целом в связи с использованием технологии фитосома), при этом такого же веса добавка с 39% первоначального содержания босвеллиевых кислот превосходит стандартный экстракт босвеллии пильчатой. Что интересно, это исследование отметило, что высокая степень изменчивости концентраций в сыворотке была ослаблена за счет использования основанной на фосфолипиде системы доставки; KBA демонстрирует диапазоны, превышающие фактические значения в сыворотке в большинстве временных точек в результате перорального приема стандартного экстракта босвеллии пильчатой (т.е. 164,39+/-197,40 нг/мл), в то время как использование экстракта босвеллии пильчатой, смешанного с фосфолипидами, повышает абсорбцию, при этом снижая изменчивость (в соответствующей временной точке в результате приема равной по весу добавки концентрация составляла 165,86+/-87,37 нг/мл, содержание босвеллиевых кислот составляло 506,33+/-233,98 нг/мл). Лецитиновая доставляющая форма (фитосома) экстракта босвеллии повышает доставку босвеллиевых кислот в сыворотку, что предположительно обусловлено действием на уровне кишечника. Повышенная кишечная абсорбция снижает изменчивость уровня в сыворотке.

Сыворотка

В результате приема три раза в день 1400 мг (4800 мг; условия обычного образа жизни) камедесмолы босвеллии пильчатой, 11-кето-β-босвеллиевая кислота (KBA) была обнаружена в достаточно изменчивом диапазоне 6,4-247 нг/мл (0,01–0,5 микромоль) у 14 участников, среди них у одного нереспондента (необнаружимый уровень) и двух респондентов в диапазоне 100-247 нг/мл, у всех других (n=11) в диапазоне 6,4-64,2 нг/мл, при этом общий пероральный прием KBA составлял 423,6 мг (все значения уровня в сыворотке устойчивы). Предметное исследование перорального приема KBA (1800 мг экстракта босвеллии) выявило Cmax спустя один час с обнаружимым уровнем в сыворотке в течение 8 часов, при этом исследования на крысах, оценивавшие период действия уровня в сыворотке, отмечают, что в то время как все шесть босвеллиевых кислот обнаружимы в течение 30 минут после перорального приема, пиковый уровень наблюдается около 4-5 часов, а также достаточно устойчивые концентрации между 3 и 6 часами (исследование завершалось спустя 6 часов).13) Другие стандартные фармакокинетические показатели, измеренные у крыс в результате приема 240 мг/кг босвеллиевой кислоты, включают Tmax в 2,83+/-2,91(KBA), 3,17+/-1,17(AKBA), 5,50+/-2,17(αBA), 6,00+/-1,79(AαBA), 4,50+/-2,35(βBA), 6,33+/-1,51(AβBA), а также период полувыведения в 0,74(KBA), 6,73+/-5,25(AKBA), 5,49+/-0,79(αBA), 5,38+/-3,23(AαBA), 10,12+/-8,29(βBA), 6,05+/-0,37(AβBA). 3-O-ацетил-11-кето-β-босвеллиевая кислота (AKBA) была обнаружена в количестве 15,5 нг/мл (0,03 микромоль) у одного из 14 протестированных пациентов, при том была необнаружима у других в результате перорального приема 1400 мг три раза в день (4800 мг) в условиях обычного образа жизни с общим пероральным приемом 80,4 мг AKBA (все значения уровня в сыворотке были устойчивы), обнаружимый уровень AKBA в этом исследовании (15,5 нг/мл) был сравним с обнаруженным в предыдущем исследовании, использовавшем 2400 мг экстракта босвеллии в отношении трех субъектов на протяжении 4 недель. Тем не менее, другое исследование, рассматривавшее прием босвеллии наряду с пищей с высоким содержанием жиров, отметило, что уровень в сыворотке достигал 28,8 нг/мл с пищей и 6 нг/мл без, при этом другое исследование отмечает, что площадь под кривой AKBA была повышена до55% (с 72,2+/-44,6 нг/мл до 112,1+/-57,4 нг/мл).14) Была выявлена повышенная абсорбция KBA, а также AKBA, при приеме с пищей с высоким содержанием жиров, где 75%-ная частота ответа (если KBA была вообще обнаружима в сыворотке) была повышена до 92%, а также были повышены Cmax и площадь под кривой до 31,2% и 37,2% без влияния на Tmax или период полувыведения. Другие четыре босвеллиевые кислоты при пероральном приеме 1400 мг три раза в день в условиях обычного образа жизни (основные α и β изомеры и их ацетилированные версии) также высоко изменчивы в диапазоне от 0,5 нг/мл до 12 мкг/мл (12000 нг/мл). Общий диапазон для этих четырех босвеллиевых кислот составлял 36,7-4830,1 нг/мл (967,2 мг; α-босвеллиевая кислота), 87,0-11948,5 нг/мл (2236,8 мг; β-босвеллиевая кислота), 73,4-2985,8 нг/мл (73,2 мг; ацетил-α-босвеллиевая кислота) и 131,4-6131,3 нг/мл (228 мг; ацетил-β-босвеллиевая кислота). Все значения уровня в сыворотке были устойчивыми. Все шесть первичных босвеллиевых кислот были обнаружены в плазме, при этом «основная» босвеллиевая кислота 3-O-ацетил-11-кето-β-босвеллиевая кислота в некоторых случаях необнаружима; все босвеллиевые кислоты также демонстрируют достаточно высокую изменчивость в плазме в результате перорального приема у людей (ненадежно). Уровень AKBA может быть повышен при приеме пищи с высоким содержанием жиров, при этом липосомы могут повышать абсорбцию всех босвеллиевых кислот; высокая изменчивость концентраций в сыворотке, тем не менее, в некоторой степени сохраняется. Одно исследование, измерявшее уровень в сыворотке менее исследованных тритерпеноидов в предметном исследовании на одном пациенте, отметило уровни сыворотке в 0,06 мкмоль/л (35 мг; 9,11-дегидро-α-босвеллиевая кислота), 0,1 мкмоль/л (12 мг; 9,11-дегидро-β-босвеллиевая кислота), 0,47 мкмоль/л (162 мг; ацетил-9,11-дегидро-α-босвеллиевая кислота), 0,29 мкмоль/л (101 мг; ацетил-9,11-дегидро-β-босвеллиевая кислота) с необнаружимым уровнем в сыворотке лупеоловой и ацетил-лупеоловой кислоты (510 мг и 226 мг) спустя 10 дней приема. Другие босвеллиевые кислоты могут быть абсорбированы; так как это предметное исследование, изменчивость не может быть определена. Лупеоловая кислота не была обнаружена в сыворотке.

Распределение

Шесть первичных босвеллиевых кислот были обнаружены в тканях у крыс результате перорального приема 240 мг/кг босвеллии (86,97 мг/кг босвеллиевых кислот всего) в глазах, печени, почках и скелетных мышцах (также сообщается о головном мозге, но это обсуждается в разделе «Неврология»).15) В глазах средние значения концентраций, отмеченные спустя 6 часов, достигли 5,67(KBA), 25,59(AKBA), 41,82(αBA), 8,04(AαBA), 123,4(βBA), 24,65(AβBA). В скелетных мышцах средние значения составляют 47,05(KBA), 79,81(AKBA), 105,67(αBA), 6,72(AαBA), 260,24(βBA), 35,02(AβBA). В печени эти средние значения составляют 868,49(KBA), 687,00(AKBA), 1188,48(αBA), 252,56(AαBA), 1012,29(βBA), 743,65(AβBA), а в тканях почки они достигли 226,7(KBA), 885,2(AKBA), 1486,6(αBA), 151,24(AαBA), 3208,8(βBA), 494,46(AβBA). Все перечисленные выше значения представляют собой концентрации в нг/г и подвержены высокой изменчивости; изменчивость была снижена и общие концентрации повышены в ответ на систему доставки фитосома. Все шесть босвеллиевых кислот были обнаружены в тканях печени, почек, сетчатки и скелетных мышцах, а также в головном мозге и сыворотке.

Сыворотка

AKBA и KBA (11-кето босвеллиевые кислоты) обладают высокой аффинностью для сывороточного альбумина.

Обмен веществ

KBA, β-босвеллиевая кислота и α-босвеллиевая кислота подвержены действию фазы I обмена веществ в печени без значительного влияния со стороны фазы II в лабораторных условиях. Моно- или полигидроксилированные производные (ди- и три-) представляют собой преобладающие метаболиты этих неацетилированных босвеллиевых кислот. Ацетилированные босвеллиевые кислоты (AKBA, ацетил-β-босвеллиевая кислота и ацетил-α-босвеллиевая кислота) устойчивы к метаболизму лабораторных условиях в микросомах печени, так как включение ацетиловой части в положении 3 ослабляет степень метаболизма босвеллиевых кислот.16) Гидроксилирование происходит в отношении неацетилированных босвеллиевых кислот, в то время как ацетилированные босвеллиевые кислоты устойчивы к метаболизму.

Ферментативное взаимодействие

Хотя ингибирование P-гликопротеина (за счет вермаприла) не ингибирует поглощение босвеллиевых кислот, две 11-кето босвеллиевые кислоты сами по себе ингибируют ингибитор P-гликопротеина.

Неврология

Фармакокинетика

Все шесть первичных босвеллиевых кислот способны достигать головного мозга в результате перорального приема, при этом уровень в головном мозге крыс, принявших 240 мг/кг (водный экстракт) босвеллии пильчатой достигает (через 8 часов после приема) для 11-кето-β-босвеллиевой кислоты (2,38 мг/кг; 11,6+/-12,6 нг/г), 3-O-ацетил-11-кето-β-босвеллиевой кислоты (1,91 мг/кг; 37,5+/-56,8 нг/г), β-босвеллиевой кислоты (7,03 мг/кг; 1066,6+/-781,6 нг/г), ацетил-β-босвеллиевой кислоты (5,4 мг/кг; 163,7+/-248,9 нг/г), α-босвеллиевой кислоты (3,36 мг/кг; 485,1+/-363,8 нг/г) и ацетил-α-босвеллиевой кислоты (1,68 мг/кг; 43,0+/-55,7 нг/г).[36] Данное исследование отметило, что средний уровень в головном мозге β-босвеллиевой кислоты в 2,33 мкмоль/г сырого веса спадает в пределах фармакологического диапазона и предполагает, что она является активным компонентом при нейронных проблемах. Другое исследование оценило концентрации в нервной ткани KBA и AKBA в 99 нг/г и 95 нг/г (соответственно) в результате перорального приема 240 мг/кг экстракта босвеллии.17) Эти максимальные концентрации были достигнуты за счет размельченных капсул H15, которые находятся в диапазоне 10,6% KBA и 2% AKBA максимальных пероральных доз по сравнению с предыдущим исследованием. AKBA может преодолевать гематоэнцефалический барьер легче, чем KBA, в естественных условиях при оценке соотношения концентраций в сыворотке и нервной ткани, но не достигает общего максимального количества в связи с меньшим количеством в экстрактах босвеллии. Все основные босвеллиевые кислоты демонстрируют нейронную проницаемость, при этом аналогичная степень изменчивость наблюдается в сыворотке. При использовании системы доставки фитосома (повышает биологическую усвояемость) концентрации босвеллиевых кислот в головном мозге могут быть повышены по сравнению с аналогичной пероральной дозой босвеллиевых кислот без усиленного распределения с необнаружимого уровня до 62,1 нг/г (KBA), с 9,63 нг/г до 314,91 нг/г (AKBA; ), с необнаружимого уровня до 886,64 нг/г (βBA), с 7,34 нг/г до 120,34 (AαBA), с 9,63 нг/г до 381,86 нг/г (αBA) и с необнаружимого уровня до 402,96 нг/г (AβBA). Система доставки Фитозом приводит к значительно более высоким концентрациям в ткани головного мозга в результате перорального приема.

Механизмы

Инцензол ацетат активирует нервные рецепторы TRPV3 (в отличие от эводии кожистосемянной; она действует на TRPV1). TRPV3 представляет собой терморецептор с пороговой температурой 31–39°C, выраженный в эпителиальных клетках кожи и ротоглотки, и вызывает ощущение согревания в результате активации. Инцензол ацетат активирует всасывание кальция посредством TRPV3 со значением ЭК50 в 16 микромоль (при этом 500 микромоль так же эффективны, как 10 микромоль камфоры, другого известного агониста TRPV3), с минимальной эффективностью в отношении TRPV1 и 4 и отсутствием влияния на TRPV2. Инцензол был исследован на предмет того, может ли он обладать аффинностью для (и в последствии не продемонстрировал заметной аффинности) адренорецепторов (Альфа 1 и 2; бета 1 и 2), аденозинового A3, допаминовых D1 и D2, гистаминовых H1 и H2, тахикининовых NK1 или NK2, мускаринового ацетилхолина, 5-HT, бензодиазепина или опиоидных, при этом не взаимодействует с ацетилхолинэстеразой и транспортировщиком норэпинефрина. В гиппокампе уровень в мРНК кортиколиберина (регулятора кортикостероидов) дозозависимо снижается в результате инъекций инцензол ацетата, при этом наблюдается значительное снижение уровня кортикостерона у пород мышей (послушных) с высоким уровнем кортикостерона в состоянии покоя; отсутствует значительное влияние на диких мышей. Уровень в мРНК CRFR1 и обоих рецепторов (рецепторы минералокортикоида и глюкокортикоида) не был подвержен действию. Большая часть стимулирующих воздействий на активность c-Fos была выявлена в зонах, в равной степени имеющих отношение к стрессу. Инцензол ацетат, биологически активное вещество, не принадлежащее к семейству босвеллиевых кислот, действует как агонист TRPV3 и может обладать адаптогенным действием за счет ранее не известного механизма. β-босвеллиевая кислота также была способна в лабораторных условиях в эмбриональных гиппокампальных нейронах в количестве 10, 20 и 30 наномоль на протяжении 8 дней повышать длину нейронов (58%, 109% и 158%) и среднее количество нейронных ответвлений (87%, 139% и 251%). Способна потенциально повышать нейронное разветвление и рост, актуальность в естественных условиях не известна. Метанольный экстракт босвеллии сокотранской обладает значительным действием против холинэстеразы с ингибированием в 22,32% в концентрации 0,05 мг/мл и ингибированием в 71,21% в концентрации 0,2 мг/мл, в то время как другой протестированный вид (удлиненная) ингибирует 11,23% и 46,34% соответственно. Действие против холинэстеразы было обнаружено ранее в отношении босвеллиевых кислот (в частности, 11-гидрокси-β-бослвеллиевой кислоты из ладанного дерева), таким образом, возможно, что босвеллия пильчатая может обладать таким действием. На сегодняшний день не изучено. Теоретически возможно, что босвеллия пильчатая обладает ингибирующим действием на ацетилхолинэстеразу, так как это действие было выявлено в отношении других видов; не изучено.

Нейровоспаление

Контролируемое исследование на мышах, рассматривавшее 1 час ишемии (кислородная недостаточность) с последующей на протяжении 24 часов реперфузией (обеспечение кислородом наряду с окислительным повреждением) и с внутривенным введением инцензол ацетата в количестве 1, 10 или 50 мг/кг во время реперфузии, обнаружило, что пароксизмы у контроля были снижены до 22,3%, 57,8% и 69,6% соответственно. Защита от неврологического дефицита, вызванного повреждением в результате ишемии/реперфузии, демонстрировала аналогичную дозозависимую тенденцию, при этом механизмы действия предположительно были противовоспалительными (50 мг/кг снижают уровень провоспалительных цитокинов до 88% (ФНО-α), 77% (ИЛ-1β) и 80% (TGF-β) с подавлением активности NF-kB до 84% в максимальной дозе и в дозозависимой манере). Данное защитное действие является неотложным по природе, так как начало внутривенного введения инцензол ацетата спустя 6 часов после реперфузии (а не немедленно) ослабляет снижение размера инфаркта с 77% до 37%.

Отек

Смоле босвеллии пильчатой был присвоен статус лекарственного средства для лечения редкого заболевания в отношении снижения перитуморального отека Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в 2002 г., где она известна (в Европе) под названием H15.18) Группа предметных исследований на 12 людях с отеком мозга (7 глиобластом, 2 атипические астроцитомы, две слабые астроцитомы и один с церебральным метастазом из злокачественной меланомы) при отсутствии или наличии стабильной дозы кортикостероидов, принимавших 1200 мг H15 три раза в день (3600 мг всего) в течение 12 недель, была связана со снижением отека у 2 из 7 носителей опухолей, при этом прием приносил пользу всем пациентам с отеком за счет радиотерапии. Из 7 пациентов с опухолями ни одна опухоль не реагировала на босвеллию, при этом босвеллия в целом хорошо переносилась. Аналогичные результаты предположительно были получены в клиническом исследовании, упомянутом в некоторых исследованиях, где 30 пациентов с глиобластомой, получавшие 1200 мг экстракта босвеллии три раза в день, демонстрировали меньший перитуморальный отек наряду с общим улучшением самочувствия. Исследование (М. Винкинг и другие; Босвеллиевая кислота как ингибитор перифокального отека при злокачественной глиоме у людей. Невроонкология 1996 г.) не опубликовано в сети Интернет. Обладает ограниченной, но перспективной клинической эффективностью в снижении отека мозга, связанной с радиотерапией. В небольшом открытом исследовании 4 людей с хроническими кластерными головными болями, которые также сообщали о беспокойном сне (в связи с головными болями), принимавших 350-700 мг босвеллии пильчатой три раза в день (1050-2100 мг всего) в течение до 3 месяцев, было отмечено прекращение ночных головных болей у всех четырех субъектов и ослабление тяжести в целом и частоты возникновения головных болей.19) Следует отметить, что кластерные боли имеют отек в качестве возможной причины. В основном предметные исследования (таким образом, не самые статистически значимые), но демонстрируют перспективу относительно кластерных головных болей.

Депрессия

Составляющая босвеллии, известная как инцензол (ацетат), обладает антидепрессивным действием в тесте принудительного плавания у мышей при однократном введении 50 мг/кг, при этом эффективна в количестве 10 мг/кг у послушных мышей. Более низкие дозы эффективны на протяжении долгого периода времени, при этом 1-5 мг/кг у послушных мышей (10-50% однократной дозы) обладают аналогичным действием спустя 1 неделю приема. Когда 10 мг/кг у послушных мышей сравнивались с пароксетином в количестве 10 мг/кг, не было отмечено технически или статистически значимой разницы, хотя они были менее эффективны, при этом у нормальных мышей 50 мг/кг были менее эффективны, чем 5 мг/кг диазепама в тесте принудительного плавания. Антидепрессивное действие инцензол ацетата может быть обусловлено рецепторами TRPV3, так как у мышей с отсутствующими рецепторами не наблюдается антидепрессивного действия в ответ на введение инцензола.

Тревога

Составляющая босвеллии, известная как инцензол ацетат, не оказывает значительного влияния на тревожность в дозе, необходимой для обеспечения антидепрессивного действия, в количестве 10 мг/кг у послушных мышей. Снижение тревожности наблюдалось за счет 50 мг/кг у здоровых мышей, как было определено приподнятым крестообразным лабиринтом (сопоставимое с диазепамом действие). Анксиолитическое действие инцензол ацетата может быть обусловлено рецепторами TRPV3, так как у мышей с отсутствующими рецепторами не наблюдалось анксиолитического действия в ответ на введение инцензола.

Двигательная активность

Составляющая босвеллии, известная как инцензол ацетат, не оказывает значительного влияния на двигательную активность в дозе, необходимой для оказания антидепрессивного действия. Снижение двигательной активности наблюдалось у здоровых мышей, принимавших 50 мг/кг инцензола.

Когнитивная функция

Одно исследование, использовавшее босвеллию папирусную (тот же комплекс биологически активных веществ, но может не распространяться на пильчатую) как 300 мг/кг спиртового экстракта перорально три раза в день (общая доза 900 мг/кг) в течение 4 недель, продемонстрировало значительное снижение латентности спасения и пройденного расстояния в тесте ориентирования на водной платформе; свидетельствует об улучшении образования пространственной памяти.20) Данное действие также наблюдалось за счет выделенных босвеллиевых кислот, при этом 300 мг/кг босвеллиевых кислот три раза в день (900 мг/кг) были так же эффективны в улучшении образования пространственной памяти, как активный контроль никотин (в качестве соли тартрата; вливание 1 мкг в головной мозг ежедневно), хотя 100 мг/кг три раза в день (300 мг/кг) также были эффективны.

Состояние сердечно-сосудистой системы

Тромбоциты

По прошествии 8 часов после приема 800 мг босвеллии пильчатой наблюдалось снижение вызванного коллагеном и арахидоновой кислотой свертывания крови у здоровых людей без влияния на образование тромбина; это было приписано ингибированию катепсина G, но считается слабым по сравнению с напроксеном.

Иммунология

Эндотелиальные клетки, реагирующие на ФНО-α (провоспалительный цитокин), и 22% генов, подверженных влиянию ФНО-α (n=552), поддаются действию босвеллиевых кислот, а именно связанные с расщеплением белков, неспецифической адгезией клеток и воспалением. Три металлопротеина (MMP-3, 10 и 11) в значительной степени подавляются в HMEC (эндотелиальные клетки) при инкубации с босвеллиевыми кислотами, при этом наибольшая сила действия была получена за счет смеси с высокой концентрацией 3-O-ацетил-11-кето-β-босвеллиевой кислоты (AKBA), когда вызванное ФНО-α высвобождение MMP было практически устранено. Данное действие может лежать в основе защиты, наблюдаемой за счет AKBA у мышей линии ApoE-/-, где инъекции 100 мкмоль/кг AKBA наполовину снижают пароксизмы, вызванные липополисахаридами, провоспалительными молекулами,21) и объясняет снижение вызванной ФНО-α секреции ICAM-1 в лабораторных условиях (ICAM-1 представляет собой фактор адгезии). Следует отметить, что прямое изолирование липополисахаридов относится к β-босвеллиевой кислоте, но не к AKBA, и не может объяснять полученные результаты. Противовоспалительное действие AKBA может быть кардиозащитным за счет снижения воспаления и атеросклероза; это наблюдалось в естественных условиях в результате инъекций, но практическая значимость перорального приема не известна (AKBA обладает низкой пероральной абсорбцией).

Жировая масса и ожирение

Тепло

Компонент босвеллии, известный как инцензол (ацетат), активирует TRPV3, рецептор, активация которого вызывает ощущение тепла; этот механизм действия подобен эводии кожистосемянной, при этом ощущение тепла может создавать ложноположительный результат относительно потери жира (хотя на выработку тепла не расходуется энергия, это всего лишь изменение восприятия). Ощущение тепла за счет босвеллии пильчатой (на сегодняшний день не продемонстрировано в качестве действия) может давать ложноположительный результат относительно потери жира в связи с тем, что она обладает способностью воздействовать на класс рецепторов, которые вызывают ощущение тепла независимо от сжигания жира.

Состояние скелета и костей

Остеокласты

Белок, известный как RANKL, способен вызывать остеокластогенез посредством активации NF-kB,22) при этом босвеллия пильчатая (за счет AKBA) может подавлять вызванный RANKL остеокластогенез за счет ингибирования NF-kB в концентрации до 300 наномоль (ингибирование в 75% в лабораторных условиях); AKBA также предотвращает вызванную ФНО-α активацию NF-kB (3 микромоль). Она не взаимодействует напрямую с вызванным ФНО-α связыванием NF-kB, но взаимодействует с геномной транскрипцией NF-kB. Босвеллия пильчатая (посредством ингибирования NF-kB за счет AKBA) ослабляет пролиферацию остеокластов.

Механизмы

В человеческих хондроцитах (клетки суставов) босвеллия с 30% AKBA способна подавлять вызванное ФНО-α высвобождение MMP-3 со значением ИК50 в 31,71 мкг/мл; предположительно актуально при остеоартрите.

Остеоартрит

Босвеллия пильчатая предположительно может оказывать помощь при остеоартрите в связи с тем, что включена в комплексную терапию растительными средствами наряду с ашвагандхой и куркумой длинной (источник куркумина);23) эта смесь растений не продемонстрировала полезного действия при ревматоидном артрите. В исследовании, сравнивавшем два способа лечения с плацебо, первое лекарственное средство под торговым названием 5-Локсин (100 мг босвеллии пильчатой, стандартизированной до 30 мг AKBA) сравнивалось с другой лекарственной формой босвеллии (Афлапин в количестве 100 мг) на 60 людях с подтвержденным остеоартритом; результаты по прошествии 90 дней свидетельствуют, что 5-Локсин облегчил симптомы остеоартрита по нескольким шкалам оценки до 31,6% (визуальная аналоговая шкала), 30,3% (WOMAC; подгруппа боли), 42,2% (WOMAC; подгруппа тугоподвижности), 21,25% (WOMAC; подгруппа функциональности) и 18,35% (функциональный индекс Лекена), хотя группа Афлапина превзошла его по всем параметрам. Обе группы сообщают о статистически значимых улучшениях в течение недели лечения (снижение около 8% за счет 5-Локсина), при этом другое исследование отмечает улучшения на 5 день по визуальной аналоговой шкале и функциональному индексу Лекена, но не по шкале оценки WOMAC, а третье исследование свидетельствует, что улучшения в течение недели наблюдаются за счет максимальной (250 мг) дозы 5-Локсина и требуют более долгого времени при низких (100 мг) дозах. Общая магнитуда полезного действия в других исследованиях свидетельствует об улучшении симптомов остеоартрита, как определено по визуальной аналоговой шкале (37,6%), функциональному индексу Лекена (32%) и по шкале WOMAC в подгруппе боли (40,1%), тугоподвижности (41,3%) и функциональности (38,8%) по прошествии 30 дней приема100 мг Афлапина24) и снижении по визуальной аналоговой шкале (48,83-65,94%), функциональному индексу Лекена (23,79-31,34%), по шкале оценки WOMAC в подгруппе боли (39,61-52,05%), функциональности (49,34%) и тугоподвижности (62,22%) по прошествии 90 дней после приема либо 100 мг, либо 250 мг 5-Локсина; при этом наиболее значительные улучшения связаны с максимальной пероральной дозой относительно функционирования (28,62%) и тугоподвижности (42,5%), при этом низкая доза не достигла статистической значимости. На сегодняшний день имеется большое число хорошо контролируемых исследований относительно либо 5-Локсина, либо Афлапина (запатентованные нутрицевтики из босвеллии пильчатой с концентрацией AKBA до 30% и 20% соответственно), но все исследования, использующие данные лекарственные формы, внешне спонсированы производителями этих добавок. Это не подразумевает влияние на результаты, исследования были проведены независимо. Другое исследование людей с остеоартритом отметило, что 6 г основного экстракта растения в трех дозах по 2 г одновременно с пищей были способны облегчать боль в колене до 70,96-73,68%, боль в плече до 83,33% и избавлять от боли в спине по сравнению с исходным уровнем; улучшения наблюдались в отношении опухания и подвижности суставов в той же степени, при этом были выявлены улучшения в отношении благополучия и уровня активности за счет облегчения боли. Заключения по результатам этого исследования ограничены в связи с тем, что исследование является открытым и не рассматривает контрольную группу, и, несмотря на многообещающую силу действия по результатам вышеупомянутого исследования, она не может быть достаточно независимым доказательством относительно облегчения общей боли в суставах за счет босвеллии пильчатой.25) Определенно демонстрирует многообещающие перспективы в лечении боли в суставах без побочных эффектов, но количества вмешательств относительно этого вопроса достаточно, чтобы продемонстрировать эти перспективы, но недостаточно, чтобы сделать заключения относительно ее эффективности в лечении боли в суставах; достаточно многообещающий, но полностью не изученный нутрицевтик.

Воспаление и иммунология

Механизмы (ферментативные)

5-липоксигеназа (5-LOX) представляет собой фермент, который использует арахидоновую кислоту (жирная кислота омега-6) в качестве питательной среды для выработки провоспалительных цитокинов, таких как 5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (5-HETE) и лейкотриен B4; этот 5-LOX/лейкотриен путь представляет собой провоспалительный сигнальный путь в организме. 11-кето-β-босвеллиевая кислота и 3-O-ацетил-11-кето-β-босвеллиевая кислота являются ингибиторами 5-LOX со значениями ИК50 в 2,8 микромоль и 1,5 микромоль соответственно,26) и хотя другие босвеллиевые кислоты (такие как β-босвеллиевая кислота) могут ингибировать фермент, именно11-кето группа обладает повышенной силой действия. Ингибирующий потенциал босвеллиевых кислот в отношении 5-LOX не является окислительно-восстановительным по природе. В связи с ингибирующим потенциалом этих двух босвеллиевых кислот в отношении именно 5-LOX, босвеллиевые кислоты 11-кето предположительно являются наиболее важными. Тем не менее, связывание в сыворотке AKBA с альбумином является достаточно высоким (более чем 95%), и 800 мг босвеллии, принимаемые участниками, не оказывают влияния на уровень в сыворотке лейкотриена B4 (который должен быть снижен при приеме ингибиторов 5-LOX); может ли это достигаться за счет максимальных доз, традиционно использующихся во вмешательствах, не известно. Босвеллиевые кислоты не ингибируют в значительной степени 12-LOX или ферменты циклооксигеназы (ЦОГ) в лабораторных условиях, а также не предотвращают пероксидацию арахидоновой кислоты, вызванную железом или аскорбатом. Одно исследование, рассматривавшее тромбоциты, тем не менее, отметило ингибирование ЦОГ-1 и 12-LOX за счет 3-O-оцетил-11-кето-β-босвеллиевой кислоты (AKBA) со значением ИК50 в 6 микромоль в тромбоцитах и 32 микромоль в бесклеточном анализе;27) другой автор свидетельствует, что его неопубликованные результаты соответствуют этим. Наиболее хорошо известный механизм действия босвеллии представляет собой ингибирование 5-липоксигеназы, при этом двумя наиболее сильнодействующими биологически активными веществами в этом отношении являются 11-кето босвеллиевые кислоты. Ингибирование 5-LOX является скорее прямым и специфичным, а не общим ингибированием, которое может быть вызвано антиокислительными соединениями; тем не менее, вопрос, является ли этот механизм активным в естественных условиях, на сегодняшний день находится на стадии исследования (при этом один отчет свидетельствует, что это маловероятно). Не выявлено значительного взаимодействия с двумя ферментами циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), мишенями НПВП, хотя может быть возможным некоторое ингибирование ЦОГ-1. Другие противовоспалительные механизмы действия босвеллиевой кислоты включают ингибирование NF-kB, которое было выявлено в естественных условиях у мышей, принимавших босвеллиевую кислоту AKBA в виде инъекций 100 мкмоль/кг, и обусловлено несколькими механизмами. В ответ на фактор некроза опухолей альфа (ФНО-α) AKBA связывается напрямую с IKK и предотвращает активациюIκBα и p65 (что затем предотвращает возбуждение NF-kB) и может также напрямую связываться с липополисахаридами (LPS; бактериальный токсин, который возбуждает NF-kB).28) β-босвеллиевая кислота была способна изолировать липополисахариды со значением ИК50 в 1,8 микромоль, в чем уступает активному контролю полимиксину B, который полностью блокирует липополисахариды в количестве 100 наномоль. Это является основным противовоспалительным механизмом действия, так как ослабление возбуждения iNOS, наблюдаемое в макрофагах, полностью обусловлено связыванием с липополисахаридами (при этом босвеллиевые кислоты, которые не связываются с липополисахаридами, такие как AKBA, неэффективны). Оба исследования отметили, что перемещение NF-kB, вызванное интерферонами (интерферон-γ), не поддавалось влиянию босвеллиевых кислот. Инцензол ацетат из вида босвеллия также может ингибировать активацию NF-kB, так как инцензол может ингибировать активацию циклического фосфорилирования IKK, вызванную TAK/TAB, но не обладает ингибирующим действием на T-клетки.29) Обладает общим ингибирующим действием на NF-kB, локус воспаления, в ответ на антигены и пищевые факторы стресса; инцензол обладает ранее не известным механизмом действия, при этом β-босвеллиевая кислота связывается напрямую с липополисахаридами. Было выявлено ингибирование катепсина G (CatG), при этом β-босвеллиевая кислота обладает значением ИК50 в 0,8 мкмоль/л. Ингибирование катепсина является терапевтической мишенью для противовоспалительного действия в нейтрофилах (иммунные клетки). AKBA также причастна к ингибированию катепсина G и обладает значением ИК50 в 1,2 мкмоль/л. Ингибирование микросомальной простагландин E2 синтазы было выявлено под действием босвеллиевых кислот, где значение ИК50 для β-боселлиевой кислоты составляет 5 мкмоль/л, при этом 11-кето босвеллиевые кислоты («основные» две) сравнительно неактивны в результате инъекций у крыс. Ингибирование MPE2S представляет собой противовоспалительную терапевтическую мишень. Кроме того, лупеоловая кислота (второстепенный класс соединений босвеллии пильчатой) ингибирует фосфолипазу A(2) с ИК50 в диапазоне 2,3-6,9 микромоль в общей и цитоплазматической полимолочной кислоте (2)α в концентрации 3,6 микромоль; это ингибирует образование арахидоновой кислоты до последующего метаболизма посредством 5-LOX, 12-LOX или ЦОГ-1.30) Человеческая лейкоцитарная эластаза (HLE) также ингибируется под действием босвеллиевых кислот. HLE представляет собой фермент, высвобождаемый иммунными клетками (PMN), при этом 3-O-ацетил-11-кето-β-босвеллиевая кислота ингибирует HLE со значением ИК50 в 15 микромоль (также сообщалось о 7,5 мкг/мл), и то же исследование отметило ингибирование в некоторой степени за счет β-босвеллиевой кислоты и урсоловой кислоты, но явное отсутствие действия за счет родственного по структуре соединения 18-β-глицирретиновой кислоты (из лакрицы). Другие соединения в этом анализе не ингибируют 5-липоксигеназу. Существует некоторое число противовоспалительных механизмов, которые находятся в физиологических диапазонах, наблюдаемых в фармакокинетических исследованиях, и свидетельствуют, что они могут иметь отношение к действию босвеллии.

Врожденный иммунитет

α-босвеллиевая кислота и β-босвеллиевая кислота ингибирует систему комплемента у морской свинки в количестве 5-100 микромоль (Вагнер и другие, 1987 г., Германия; косвенная ссылка), что было воспроизведено в других исследованиях и происходит предположительно за счет ингибирования C3-конвертазы в лабораторных условиях.31)

Адаптивный иммунитет (B-клетки и антитела)

В исследовании на мышах, принимавших эритроциты овцы (для стимулирования гуморального иммунитета), однократная доза 50-200 мг/кг босвеллиевых кислот (смешанных) вызывала дозозависимое снижение первоначальных гемагглютинирующих титров антител при измерении спустя 4 дня после одновременного приема босвеллиевых кислот и антигена до 10,4–32,8%, азатропин в количестве 200 мг/кг в качестве активного контроля снижает гемагглютинирующие титры антител до 10,4%. Тем не менее, когда пероральные дозы босвеллиевых кислот принимались в течение 5 дней перед и после воздействия, выработка антигена антитела была повышена до 15,38–26,92% за счет пероральных доз 25-200 мг/кг босвеллиевых кислот (с максимальной силой действия в минимальной дозе). Тот же диапазон доз вызывает повышение в 37,93–63,79% первичной гуморальной реакции при предварительном приеме в течение 7 дней, в то время как активный контроль левамизол (2,5 мг/кг) повышает первичную реакцию до 25%.32) Повышение синтеза антител также было выявлено под действием полисахаридного фрагмента в первичных (83,8%) и вторичных (79,3%) титрах в ответ на пероральный прием 10 мг/кг полисахарида, который обладает большей силой действия, чем активный контроль 2,5 мг/кг левамизола (который сопоставим по силе действия с 1-3 мг/кг полисахарида) на протяжении 7-15 дней лечения. Может повышать иммунитет (реакцию антител на антигены, либо адаптивный иммунитет в ответ на инфекцию), но это может потребовать скорее постоянного приема, чем однократного. Однократная доза фактически может быть иммуносупрессорной. Одно исследование, проведенное на мышах, принимавших антиген (поверхностный антиген гепатита B), использовавшее BOS2000 (полисахариды) в качестве адъюванта наряду с вакцинацией, отметило, что BOS2000 был способен дозозависимо повышать реакцию иммуноглобулина A на антиген, при этом 10 мкг/мл превосходят 0,5 мг/мл алюминия (активный контроль), а дозы до 80 мкг в дальнейшем повышают реакцию. Может усиливать эффективность вакцины, но не было проведено исследований перорального приема.

Лимфоциты

Предварительно было отмечено, что у незащищенных иммунитетом мышей в отсутствие антигена босвеллиевые кислоты не обладают кумулятивным действием на пролиферацию лимфоцитов в дозе 1,95-125 мкг/мл, в то время как однократная инкубация с босвеллиевыми кислотами и митоген-стимулирующими факторами (ФГА, липополисахарид, аллоантиген и конканавалин A) подавляет пролиферацию лимфоцитов. Это отличается от результатов исследования, проведенного относительно ладанного дерева на гепаринизированной венозной крови участников, где однократная инкубация различных экстрактов с митогенами (ФГА) свидетельствует, что трансформация T-клеток была повышена за счет спиртового экстракта (содержащего босвеллиевые кислоты, общие для обоих видов). Данное исследование отметило, что значения ТК50 (концентрация биологически активного преобразования половины лимфоцитов в активные T-клетки) для β-босвеллиевой кислоты, ацетил-β-босвеллиевой кислоты и ацетил-α-босвеллиевой кислоты составляли 0,0022 микромоль, 0,005 микромоль и 0,0029 микромоль соответственно. Другими активными соединениями были лупеоловая (0,0029 микромоль) и 3-оксо-тируколовая кислоты (0,011 микромоль), в то время как 1 мг/мл спиртового экстракта в целом имел значение ТК50 в 0,55 мг/мл и вызывал 90%-ное преобразование. Сообщалось, что это действие сопоставимо с эхинацеей пурпурной. Стимуляция была выявлена под действием полисахаридного фрагмента в ответ на митогены за счет 1, 3 и 10 мг/кг с максимальной эффективностью в 3 мг/кг. Это же исследование отметило пролиферацию положительных лимфоцитов CD4 и CD8. Получены смешанные результаты в отношении пролиферации лимфоцитов, но предположительно стимулирует пролиферацию (способствующий иммунитету результат).

Макрофаги

Активация макрофагов под действием липополисахаридов (исключительно сохраняет биологическую значимость, когда является частью связей кишечник-иммунитет, так как липополисахариды уникальны для бактерий) может быть предотвращена за счет прямого связывания β-босвеллиевой кислоты и липополисахарида. Фагоцитоз макрофагов усиливается, когда босвеллиевые кислоты инкубируются с макрофагами в концентрациях 1,95–125 мкг/мл, при этом максимальная эффективность наблюдается при 62,25 мкг/мл. Усиление фагоцитоза также было отмечено в естественных условиях в результате перорального приема низких доз полисахарида BOS 2000, где 1, 3 и 10 мг/кг повышают фагоцитоз. По сравнению с активным контролем 2,5 мг/кг левамизола, 1 мг/кг был в равной степени эффективен, в то время как 3 мг/кг были более эффективны, а 10 мг/кг превосходят все остальные группы.

Поджелудочная железа

У грызунов с вызванным токсином диабетом типа 1 (несколько низких доз стрептозотоцина в 40 мг/кг) инъекции 150 мг/кг босвеллии пильчатой (5,48% и 4,66% KBA и AKBA) не оказывали влияния на уровень глюкозы в крови у здоровых мышей, в то же время полностью предотвращали повышение уровня глюкозы в ответ на токсин, когда оба принимались в течение 5-10 дней, а измерения производились по прошествии 25 последовательных дней. Гистологии между контрольной группой и группой босвеллии значительно не отличались друг о друга, при этом повышение в сыворотке ГКСФ было нормализовано (со значительным ослаблением GM-CSF), в то время как уровни ИЛ-1A, ИЛ-1β и ФНО-α были равны между контрольной группой и группой босвеллии (снижение ИЛ-2, ИЛ-6 и интерферона-γ не было равно контрольному уровню, но было меньше, чем в контрольной группе болезни).33) Противовоспалительное действие оказывает сильный защитный эффект против вызванного стрептозотоцином токсического воздействия на поджелудочную железу, при этом данное исследование на крысах буквально опровергает большую часть токсических воздействий стрептозотоцина.

Взаимодействие с гормонами

Тестостерон

Хотя AKBA продемонстрировала взаимодействие с андрогенной передачей сигнала в клетках рака предстательной железы, нормальные линии клеток не были исследованы на предмет взаимодействия AKBA и андрогенного рецептора. Исследования на предмет того, как босвеллиевые кислоты взаимодействуют с нормальным андрогенным рецептором до сих пор не были проведены, хотя результаты исследования на клетках рака предстательной железы не обязательно распространяются на нераковые клетки.

Кортизол

В структурном исследовании на предмет того, как соединения могут взаимодействовать с ферментами 11βHSD (Тип 1, который преобразует кортизол в кортизон, и тип 2, который обладает противоположным действием), было отмечено, что в концентрации 20 микромоль 11-кето-β-босвеллиевая кислота и AKBA ингибируют фермент 11βHSD1 до 52% и 63%, в чем конкурируют с ганодермовой кислотой A (из трутовика лакированного) с ингибированием в 46%; те же концентрации ингибируют фермент 11βHSD типа 2 до 68% и 52% (KBA и AKBA; ганодермовая кислота A до 76%), свидетельствуя, что они представляют собой неселективные ингибиторы.

Взаимодействие с кишечником

Моторика

Босвеллия пильчатая в зависимости от концентрации снижает сокращения кишечника в ответ на ацетилхолин, хлорид бария или стимулирование электрическим полем в диапазоне 1-1000 мкг/мл с большей эффективностью в ингибировании скорее первых двух, чем стимулирования электрическим полем.34) Не оказывает значительного действия на базовую активность кишечника, кроме ингибирования сокращений, при этом употребление 100-400 мг/кг босвеллии пильчатой крысами по существу не взаимодействует с моторикой, хотя 200-400 мг/кг значительно ослабляют повышение моторики, вызванное кротоновым маслом, и снижают вероятность возникновения диареи при приеме крысами касторового масла. Факты ограничены, но свидетельствуют, что смола босвеллии пильчатой может предотвращать ускорение моторики кишечника без влияния на моторику, которая не обязательно может быть ускоренной.

Фиброз

У животной модели вызванного воспалением фиброза за счет токсина 2,4,5-тринитробензол сульфокислоты было отмечено, что пероральный прием 50 мг/кг смолы босвеллии пильчатой ежедневно способен снижать процентную долю повреждения кишечника с 12,27+/-9,84% у токсичного контроля до 5,00+/-5,90% (не представлено у фактического контроля) и ослаблять сокращение кишечника, но в значительной степени не снижает другие показатели (сужение, адгезия, растяжение и т.д.).35) Комплексная терапия с 150 мг/кг шлемника байкальского, самого по себе не активного, синергично снижает действие 2,4,5-тринитробензол сульфокислоты в отношении всех показателей.

Воспалительные условия

Один из не многих случаев, где применение босвеллии пильчатой распространяется на традиционную китайскую медицину (но не отделяется от аюрведической медицины), заключается в лечении воспалительных заболеваний кишечника. У крысиной модели колита (воспаление кишечника) 34,2 мг/кг экстракта босвеллии (1% 3-O-ацетил-11-кето-β-босвеллиевая кислота; AKBA), принимаемые в течение 2 дней до или 2 дней после вызова колита уксусной кислотой (экспериментально использовалась для вызова колита, когда вводилась в кишечник), выявили, что снижение давления анального сфинктера было частично нормализовано либо за счет предварительного приема, либо за счет терапевтического вмешательства босвеллии. Это исследование отметило практически полную нормализацию липопероксидации в кишечнике (посредством TBARS), а также нормализацию антиокислительных ферментов (глутатион, супероксиддисмутаза и глутатион пероксидаза).36) Другое исследование, использовавшее вызванный индометацином колит, отметило, что AKBA снизила забор лейкоцитов кишечником, и это явное иммуносупрессорное действие может лежать в основе наблюдаемого защитного действия, при этом хемотаксис (забор) лейкоцитов играет значительную роль в патологии колита; степень защиты под действием AKBA аналогична кортикостероидам. Только одно исследование, проведенное на людях и использовавшее босвеллию (о чем было сделано заключение в системном обзоре), обнаружило, что у взрослых с подтвержденным коллагенозным колитом (подкласс воспалительных заболеваний кишечника) было выявлено, что ежедневный прием три раза в день 400 мг босвеллии пильчатой в течение 6 недель (всего 1200 мг ежедневно) повышает число людей в состоянии ремиссии с 26,7% до 43,8%, что свидетельствует о средней эффективности.37) Обладает защитным действием при колите, что связано с подавлением воспаления, вызванного травмой. Предварительное исследование, проведенное на молодых субъектах с болезнью Крона и использовавшее нутрицевтическую комплексную терапию (босвеллия пильчатая, куркумин и стандартный мультивитамин) с приемом два раза в неделю пробиотиков и ежедневными инъекциями гормона роста, отметило значительное продление времени ремиссии в небольшой выборке. Что касается босвеллии в отдельности, у людей с болезнью Крона (подверженных ремиссии), использовавших 1200 мг (три раза в день доза в 400 мг; 80% спиртовой экстракт, известный как Босвеллан) в течение года, было отмечено, что босвеллия не была более эффективна, чем плацебо, в сохранении людей в состоянии ремиссии. Босвеллия не улучшает качество жизни в большей степени, чем плацебо (сообщалось о снижении у обеих групп), и хотя имелась тенденция относительно того, что босвеллия облегчает общие побочные эффекты, она не была значимой. Единственная значимая разница обнаруживалась в клиническом ферритин-показателе, где снижение наблюдалось при лечении босвеллией (предположительно снижает избыточный уровень ферритина, вызванный воспалением).38) Не оказывает полезного действия при болезни Крона, при этом многообещающие исследования достаточно запутаны.

Взаимодействие с системами органов

Ротовая полость

3-O-ацетил-11-кето-β-босвеллиевая кислота (AKBA) обладает ингибирующим действием на пероральные патогены с минимальной ингибирующей концентрацией (MIC) в диапазоне 2-4 мкг/мл против S. Mutans, E. Faecalis, E. Faecium, A. Viscosus и S. Sanguinis (с меньшей активностью против F. nucleatum), в чем конкурирует с триклозаном относительно первых пяти штаммов. β-босвеллиевая кислота и 11-кето-β-босвеллиевая кислота продемонстрировали в некоторой степени ингибирующий потенциал, в то время как ацетил-β-босвеллиевая кислота была неактивна, при этом AKBA ингибирует выработку биопленок S. mutans и A. viscosus со значением ИК50 в 16 мкг/мл. Эфирное масло босвеллии в в целом поддерживает защитное действие против этих биопленок.39) Обладает сильными антибактериальными свойствами, которые могут быть полезны при использовании жевательной резинки.

Почки

Было проведено исследование на крысах, оценивающее профилактическое действие босвеллии пильчатой при почечной недостаточности на протяжении 8 недель (вызванная аденином почечная недостаточность) и сравнивающее эффективность босвеллии (900 мг/кг), имбиря (500 мг/кг) и гуммиарабика (200 мг/кг). Имбирь был способен снижать повышение уровня мочевины, креатинина, АМК и сывороточной ЛДГ (50-57%), в то время как босвеллия оказывала защитное действие в отношении всех показателей, но в меньшей степени, чем имбирь.

Легкие

300 мг камедесмолы босвеллии три раза в день (всего 900 мг) в течение 6 недель у людей в возрасте 18-75 лет с отрой бронхиальной астмой, связанной с одышкой и свистящим дыханием (курительный статус не раскрыт) выявили значительные улучшения относительно симптомов астмы, что определено ОФВ1, ФВС и ПОСВЫД; лечение повышало степень значимости улучшений с исходных 27% до 70%. Это исследование может быть ограничено экспериментальной группой, имеющей ухудшенные симптомы в качестве исходных, как было отмечено в системном обзоре. Босвеллия предположительно обладает полезным действием при астматических симптомах за счет ее противовоспалительного действия, но в особенности за счет ее способности ингибировать синтез лейкотриена (за счет того, что она является ингибитором 5-LOX), а также продемонстрировала эффективность в сочетании с лакрицей и желтокорнем канадским (источник куркумина).40) Ограниченные свидетельства, но достаточно перспективна в отношении астмы, связанной с воспалением.

Раковый метаболизм

Механизмы

Помимо иммунологических механизмов (приведенных в разделе «Воспаление и иммунология»), 3-O-ацетил-11-кето-β-босвеллиевая кислота (AKBA) ингибирует гипоксия-индуцируемый фактор 1 (HIF-1). HIF-1 представляет собой белок, альфа раздел которого (HIF1α) обладает повышенной активностью в ответ на низкое насыщение кислородом41) и может быть обозначен как мишень для химиотерапии, при этом экстракт босвеллии абсолютно ингибирует транскрипцию HIF1α в дозе 25 мкг/мл, когда гипоксия вызвана дезферриоксамином, вызывающим гипоксию. AKBA сама по себе была эффективна в устранении транскрипционной активности HIF-1 (как и другие босвеллиевые кислоты, а также некоторые неизвестные соединения), и эти соединения воздействуют на тот же активный центр HIF-1, что и кверцетин, несмотря на структурные различия. Ингибирует возбуждение HIF-a и ослабляет изменения, связанные с гипоксией. AKBA является сильным ингибитором VEGFR2 киназы, и посредством действия на эндотелиальные клетки в диапазоне 1-5 мкмоль/л со значением ИК50 в 1,68 мкмоль/л на VEGFR2k AKBA может в значительной степени ингибировать ангиогенез и подавлять связанные выходящие ангиогенные пути Src/FAK, AKT, ERK, mTOR и p70S6. Также может наблюдаться апоптоз HUVEC (эндотелиальные клетки), при этом 10 мкмоль/л AKBA снижают вызванное ФРЭС повышение жизнеспособности клеток до 40% от контроля. Может напрямую ингибировать ангиогенез посредством прямого ферментативного ингибирования. 3-O-ацетил-11-кето-β-босвеллиевая кислота (AKBA) представляет собой ингибитор топоизомеразы I и действует (как действует большинство пентациклических терпеноидов) посредством конкурирования с ДНК в связывании с ферментом. В клетках, которые не выражают 5-липоксигеназу (HL-60 и CCRF-CEM42)), AKBA способна ингибировать апоптоз за счет ингибирования топоизомеразы I в концентрациях, превышающих 10 микромоль. Это ингибирование топоизомеразы I распространяется на топоизомеразу II и по существу не оказывает влияния на фрагментацию ДНК.43) Может ингибировать топоизомеразу, практическая значимость не известна.

Глиома

Глиома представляет собой подкласс опухоли головного или спинного мозга, составляющий 45–55% опухолей головного мозга (при этом подкласс «глиобластома» составляет до половины глиом). Механистически, в клетках глиомы босвеллиевые кислоты вызывают апоптоз посредством CD95L (без изменения CD95), хотя это явно не требует возбуждения подавляющих опухоль генов p21 (предположительно реактивны за счет клеток по сравнению с апоптозом), а дикий тип p53 более способствует апоптозу, когда сверхвыражен; босвеллиевые кислоты не меняют Bax/Bcl-2. Босвеллиевые кислоты могут вызывать апоптоз в нескольких линиях клеток глиомы (T98G, LN-18, LN-229 и LN-308), при этом ацетил-β-босвеллиевая кислота обладает большей силой действия, чем AKBA (β-босвеллиевая кислота в меньшей степени), в концентрации 20-40 микромоль, все линии клеток демонстрируют жизнеспособность менее чем 20% при 30 микромоль или более. Значения ЭК50 апоптоза в среднем составляли 20 микромоль, 27 микромоль и 40 микромоль для ABA, AKBA и BA соответственно. У животной модели глиомы (нелетальное введение опухоли в головной мозг), последовательно принимавшей 60, 120 или 240 мг/кг смолы босвеллии три раза в день (общие ежедневные дозы составляли 180, 360 и 720 мг/кг соответственно) до тех пор, пока не наступала смерть от опухоли мозга, было отмечено, что босвеллия уменьшает размер опухоли в дозозависимой манере спустя 14 дней (13,5% за счет 60 мг/кг, 65,7% за счет 120 мг/кг; максимальная доза фактически предотвращает образование плотных опухолей и исключительно обнаруживает кластеры клеток опухоли). Количество апоптических клеток повышается в дозозависимой манере (50%, 106% и 147%), наблюдается повышенная выживаемость во всех измерениях и вдвое большая выживаемость по сравнению с контрольными крысами; две более низкие дозы не дают побочных эффектов, в то время как в группе 720 мг/кг (240 мг/кг три раза в день) наблюдалась незначительная потеря шерсти. Одно предметное исследование на взрослых женщинах отметило такое же действие, где метастаз рака молочной железы достиг головного мозга, а прием босвеллии пильчатой (принимаемой для уменьшения отека и подавления головных болей) в 3 дозах по 800 мг ликвидировал опухоль в головном мозге, что определено КТ-сканированием. Исследование на крысах свидетельствует, что пероральный прием смолы босвеллии может значительно подавлять образование опухолей головного мозга (типа глиомы); сила действия, связанная с максимальной дозой (доза 720 мг/кг для грызунов), была весьма поразительной.

Рак толстого и прямого кишечника

Механистически, 3-O-ацетил-кето-β-босвеллиевая кислота (AKBA) обладает средней силой действия, но достаточно генерализирует способность к деметилированию в отношении генома в раковых клетках, свидетельствуя, что механизмом действия может быть деметилирование подавляющих опухоль генов (которые могут быть подавлены при метилировании). Это может предварять повышающую регуляцию let-7 и miR-200 семейства микроРНК в клетках рака толстого и прямого кишечника в ответ на AKBA, оба из которых представляют собой подавляющие опухоль гены, влияние которых в дальнейшем повышает уровень мишеней CDK6, виментина и E-кадгерина. AKBA может активировать путь PI3K/Akt (который способствует выживаемости), при этом ингибиторы данного пути синергетически усиливают действие AKBA в клетках рака кишечника.44) AKBA может обладать ингибирующим потенциалом в отношении карциномы кишечника у мышей при пероральном приеме, где размер полипа спустя 8 недель ежедневного приема был снижен на 48,9% (тонкий кишечник) и 60,4% (толстый кишечник) у мышей линии APC/Min+; чрезмерной токсичности выявлено не было, при этом механизм действия предположительно обусловлен противовоспалительными и апоптическими средствами.45) Пероральный прием босвеллии продемонстрировал эффективность в снижении размера полипа у экспериментальных животных, и синергичен с ингибиторами PI3K/Akt, при этом сила действия при пероральном приеме достаточно значительна (так как AKBA имеет низкую степень абсорбции, большая ее часть изолируется в кишечнике; эти результаты могут быть практически значимы).

Рак предстательной железы

В клетках LNCaP (андроген-чувствительные) пролиферация клеток была снижена до 58,92% (20 микромоль), 79,26% (30 микромоль) и 94,33% (40 микромоль) за счет концентраций AKBA со значением ИК50 в 20,07 микромоль, несмотря на присутствие андрогенов (10 наномоль дигидротестостерона). Это было связано с блокированием клеточного цикла G0/G1 со снижением процентной доли клеток в фазе S без значительного апоптоза, но с возбуждением p21WAF1/CIP1. Эти изменения предположительно связаны с 30 микромоль AKBA, которые в значительной степени подавляют активность андрогенного рецептора, при этом 30 микромоль AKBA снижают геномную активность андрогенного рецептора до уровня ниже, чем в контрольных клетках, несмотря на присутствие 10 наномоль дигидротестостерона, за счет взаимодействия с корегулятором Sp1. Ингибирование NF-kB (другой противоопухолевый механизм действия босвеллии, связанный с противовоспалительными свойствами) может быть не актуально для андроген-чувствительных клеток LNCaP в связи с низкой выраженностью NF-kB в этой линии клеток. Одно исследование отметило, что обе 11-кето босвеллиевые кислоты вызывают апоптоз в клетках PC-3 в лабораторных условиях со значениями ЭК50 в 12,1 микромоль (11-кето-α-босвеллиевая кислота) и 4,9 микромоль (AKBA); механизм действия полностью не определен, но связан с высвобождением каспазы-3, что свидетельствует о фрагментации ДНК.46) Пролиферация не была подвержена влиянию при 50 микромоль в этой лини клеток, но может быть подавлена за счет трансфекции с андрогенным рецептором, чтобы сделать его сходным с клетками LNCaP. Вышеупомянутый вызов апоптоза фактически происходит как в клетках PC-3, так и в клетках LNCaP, при этом 10 мкг/мл и более высокие концентрации AKBA обусловливают апоптоз за счет рецептора смерти 5 (DR5) посредством повышающей регуляции его уровня в мРНК и активации стимулятора, а также за счет активации JNK и возбуждения CHOP (при этом NF-kB не играет значительную роль). AKBA обладает антиандрогенным действием в клетках рака предстательной железы и может нормализовать пролиферацию в лабораторных условиях посредством подавления действия дигидротестостерона на геном в клетках предстательной железы. Может вызывать апоптоз независимо от андрогенного рецептора. 3-O-ацетил-11-кето-β-босвеллиевая кислота (AKBA) способна в значительной степени снижать массу опухоли предстательной железы и нормализовать количество опухолей у мышей за счет введения 10 мг/кг AKBA после имплантирования опухолей предстательной железы и последующего измерения в течение 30 дней (линия клеток PC-3). В то время как у контрольных мышей имплантированные опухоли выросли до 459% с 95,83+/-43,37 мм3, в группе AKBA их объем фактически был снижен с аналогичного уровня до 49%; предположительно это происходит за счет подавления ангиогенеза (установлено в естественных и в лабораторных условиях), при этом 60 мкг AKBA в лабораторных условиях устраняют вызванный ФРЭС спраутинг капилляров. Было установлено, что AKBA представляет собой мощный ингибитор VEGFR2 киназы со значением ИК50 в 1,68 мкмоль/л, и за счет этого AKBA ингибирует выраженность многих проангиогенных путей (Src/FAK, AKT, ERK, mTOR и p70S6K).47) Продемонстрирована эффективность в естественных условиях у мышей, которым были введены линии клеток PC-3, где размер опухоли был эффективно нормализован в результате инъекций 10 мг/кг AKBA.

Рак шейки матки

Горячая вытяжка босвеллии пильчатой может вызывать апоптоз в клетках рака шейки матки (HeLa), при этом 1 мг/мл по-видимому достигает максимального действия, вызывая апоптоз в 40%; это было связано с повышением уровня GRP78 и CHOP и предположительно обусловлено стрессом эндоплазматического ретикулума, так как активность кальпаина была вызвана в степени, соотносящейся с апоптозом (кальций не мог быть измерен, так как босвеллиевые кислоты придают свой собственный цвет системе). Кроме того, одно соединение, обнаруженное в босвеллии пильчатой, не являющееся одной из босвеллиевых кислот (смесь изомеров 3a,24-дигидроксиурс-12-ен и 3a,24-дигидроксиолеан-12-ен), было способно вызывать цитотоксичность в клетках HeLa и SiHa с равной силой действия и примерно в 5 крат меньшей той, которая вызывает повреждение здоровых клеток; 70-100 мкг/мл вызывают фрагментацию ДНК, действуют посредством повышения выработки окиси азота и АФК и вызывают митохондриальную нестабильность и последующий апоптоз. Помимо этих двух исследований, другие исследования клеток рака шейки матки были проведены в отношении синтетических аналогов β-босвеллиевой кислоты или AKBA, которые представляют собой попытку создать новые противораковые молекулы; циано-производные были достаточно сильнодействующими, но естественно не существуют в босвеллии пильчатой.48) Может вызывать апоптоз в клетках рака шейки матки, но имеется меньше исследований относительно этого типа клеток по сравнению с другими типами клеток, на сегодняшний день не была оценена сила действия по сравнению с другими препаратами.

Миелома

Белки STAT представляют собой семейство транскрипционных факторов, связанных с ангиогенезом, пролиферацией и устойчивостью клеток к химическому воздействию; конкретный белок STAT3 в высокой степени выражен в клетках миеломы (и некоторых других линиях клеток) и его активация вызывает повышение ФРЭС, Bcl-2, циклина D1, сурвивина и метастатического TWIST. AKBA ингибирует STAT3, а также c-Src и JAK, что приводит к подавлению вышеупомянутых связанных со STAT3 продуктов гена. Это ингибирование зависит от времени и концентрации, при этом за 4 часа воздействия 50 мкг/мл полностью ингибируют STAT3 в человеческих клетках MM и U266, что обратимо за счет вымывания из клетки, а также устраняют вызванную ИЛ-6 активность JAK2 и STAT3, при этом ингибирование само по себе устраняется активацией протеинтирозинфосфатаз, что предположительно связано с повышающей регуляцией SHP-1, так как миРНК SHP-1 устраняет полезное действие; SHP-1 представляет собой трансмембранный белок, который регулирует STAT3. Помимо этого, другое исследование отмечает, что в клетках миеломы U266 уровень CXCR4 (хемокиновый рецептор) понижается.49) При инкубации в клетках пролиферация человеческих клеток MM и U266 практически устраняется за счет 50 микромоль AKBA, что связано с аккумулированием в фазе суб-G1. Апоптоз может быть вызван посредством расщепления каспазы-3 в человеческих клетках MM и U266 с последующим расщеплением PARP, что обусловлено возбуждением SHP-1, подавляющего STAT3. Может оказывать антипролиферативное действие и вызывать апоптоз в клетках миеломы в концентрациях от средних до высоких; обладает силой действия в лабораторных условиях, но на сегодняшний день не имеет активного контроля или свидетельств в естественных условиях, чтобы определить практическую силу действия.

Лейкемия

В человеческих миелоидных клетках KBM-5 AKBA усиливает цитотоксичность, вызванную классическими химиотерапевтическими агентами (доксорубицин, 5-флюроурацил), за счет ингибирования NF-kB, что распространяется на вызванный ФНО-α апоптоз, который был повышен с 10% до 47,8% за счет 3 микромоль AKBA. Может усиливать действие химиотерапии за счет ингибирования NF-kB, механизм действия является общим для многих добавок и препаратов (ингибирование NF-kB по существу усиливает цитотоксичность, вызванную препаратами сравнения). Понижающая регуляция хемокинового рецептора CXCR4 за счет предотвращения действия NF-kB на стимулятор CXCR4 было выявлено в лейкозных клетках (KBM-5) в лабораторных условиях. Смесь тритерпенедиолов из босвеллии пильчатой (не босвеллиевые кислоты) в отношении клеток HL-60 повышает уровень рецепторов DR4 и ФНО-R1 и вызывает высвобождение каспазы-8 и расщепление PARP (свидетельствует об апоптозе). Это смесь тритерпенедиолов также подавляет пролиферацию со значением ИК50 в 15 мкг/мл.

Рак молочной железы

Понижающая регуляция хемокинового рецептора CXCR4 за счет предотвращения действия NF-kB на стимулятор CXCR4 была выявлена в клетках рака молочной железы (MDA-MB-231) в лабораторных условиях, при этом 50 микромоль ликвидируют пролиферацию в анализе матригеля; это может быть физиологически значимым, поскольку как минимум одно предметное исследование отметило, что метастаз рака молочной железы, достигший мозга у взрослой женщины, был ликвидирован после 10 недель приема 800 мг три раза в день босвеллии пильчатой. Использование другого вида босвеллии (сакра), который также содержит стандартные босвеллиевые кислоты (19,6-30,1 мг/мл), отметило, что во многих линиях клеток рака молочной железы (T47D, MCF7, MDA-MB-231 и MCF10-2A) масло было способно вызывать апоптоз и в значительной степени снижать количество клеток во всех линиях за исключением MCF10-2A и продемонстрировало антипролиферативное действие в лабораторных условиях. Виды босвеллии, которые не содержат большого количества босвеллиевых кислот (сокотранская и диоскорида), не оказывают значительного апоптического действия на клетки MCF-7. Ограниченные свидетельства, также отсутствуют исследования на животных, но босвеллия оказывает общее антипролиферативное действие на клетки рака молочной железы; здесь представлено единственное предметное исследование, свидетельствующее, что пероральный прием босвеллии ликвидировал метастатическую опухоль рака молочной железы, расположенную в головном мозге женщины.

Рак поджелудочной железы

Инвазивность клеток рака поджелудочной железы (PANC-28) была подавлена в лабораторных условиях за счет AKBA (50 мкмоль/л устранили пролиферацию клеток рака поджелудочной железы в анализе матригеля), что предположительно связано с понижающей регуляцией CXCR4. CXCR4 представляет собой рецептор, ответственный за хемокины, активация которого благоприятно влияет на метастаз и развитие опухоли в раковых клетках.50) За 12 часов 50 мкмоль/л AKBA в клетках PANC-28 понизили уровень рецептора в зависимой от концентрации и времени манере независимо от жизнеспособности клеток (не подвергалась влиянию). Это снижение связано с понижающей регуляцией HER2 и NF-kB и снижает геномную транскрипцию CXCR4 за счет предотвращения действия NF-kB на стимулятор CXCR4. Позднее это было продемонстрировано в четырех линиях клеток рака поджелудочной железы; PANC-28, BxPC-3 (наиболее чувствительны, при этом 25 мкмоль/л устраняют пролиферацию), AsPc-1 и Paca-2, также усиливает активность гемцитабина. После имплантации клеток опухоли PANC-28 безтимусным мышам выраженность CXCR4 была снижена в естественных условиях с 73% (контроль) до 15%, размер опухоли был снижен до 50%, а метастаз был значительно подавлен. Этот эксперимент был проведен за счет предыдущего теми же авторами, и в то время как AKBA (пероральный прием 100 мг/кг ежедневно) была незначительно более эффективна, чем гемцитабин (инъекции 25 мг/кг два раза в неделю) в снижении количества опухолей, комбинация была более эффективна (практически устраняла повышение размера опухоли), при этом синергизм также распространялся на подавление метастатического потенциала введенных клеток PANC-28.[139] 454+/-23 нг/мл AKBA были обнаружены в плазме в этих экспериментах, что соотносится с концентрацией в 273+/-13 нг/мл в выделенных клетках поджелудочной железы. Подавление размера опухолей в естественных условиях было продемонстрировано в других исследованиях за счет экстракта смешанных босвеллиевых кислот, и было отмечено, что экстракты соединений с низким молекулярным весом (более низкая концентрация босвеллиевых кислот) все же были эффективны в лабораторных условиях. С достаточной силой действия снижает инвазивность клеток рака поджелудочной железы и размер опухоли, что было продемонстрировано по меньшей мере один раз у безтимусных мышей с имплантированными опухолями в результате перорального приема AKBA в количестве 100 мг/кг; в связи с целесообразной дозировкой и методом приема значительно подавляет образование опухолей, за счет чего является достаточно многообещающим нутрицевтиком для лечения рака поджелудочной железы.

Эстетическая медицина

Кожа

Механистически, босвеллиевые кислоты могут ингибировать гиалуронидазу (фермент, который расщепляет гиалуроновую кислоту),51) лейкоцит эластазу и за счет противовоспалительного действия могут ингибировать выраженность различных металлопротеиназ (MMP1, 3, 10 и 12) в эндотелиальных клетках. Эти провоспалительные ферменты играют роль в расщеплении внеклеточного матрикса, коллагена и эластичных волокон клеток кожи. Крем для кожи, содержащий 0,5% босвеллиевых кислот, повышает эластичность кожи, снижает выделение кожного сала и оказывает фотозащитное действие у участниц женского пола, использующих крем в течение 30 дней как на конец лечения, так и в течение месяца после, у 15 женщин, наносивших крем на половину лица (вторая половина использовалась в качестве контроля для сравнения), в возрасте в среднем 44,4; это исследование приведено в Медлайн,52) при этом другие улучшения, которые произошли под действием крема с содержанием 0,5% босвеллиевых кислот, включают меньшую шероховатость (26% снижение на половине крема, 11% на контрольной половине), меньшее количество «тонких сглаженных линий» (20% снижение на половине крема, 3% на контрольной половине) и незначительную тенденцию к улучшению эритемы и морщин, при этом все полезные воздействия были эффективны в течение 30 дней (без дополнительной пользы на день 60). Продемонстрировала эффективность в улучшении качества кожи и эластичности при нанесении на лицо у людей, что предположительно обусловлено противовоспалительным действием.

Взаимодействие с питательными веществами

Афлапин

Афлапин® - это торговое название босвеллии пильчатой, которая обладает повышенной биологической усвояемостью по сравнению с 5-Локсином, патентованной версией босвеллии пильчатой, содержащей 30% 3-O-ацетил-11-кето-β-босвеллиевой кислоты (AKBA). Сравнительное исследование 5-Локсина (100 мг босвеллии; 30% AKBA) и Афлапина (100 мг; 20% AKBA) отметило, что Афлапин способен превосходить 5-Локсин по всем измеряемым параметрам, при этом оба были значительно эффективнее плацебо; это исследование спонсировалось компанией Laila Nutraceuticals, производителем обеих добавок.

BHUx

BHUx – это лекарственный состав из 5 растений, включающий босвеллию пильчатую, терминалию арджуна, чилибуху аптечную, коммифору мукул и анакардий восточный, предположительно эффективный в лечение атеросклероза и гиперлипидемии.

Коммифора мирровая

Сочетание рода босвеллия (ладан) и коммифоры мирровой (мирра) имеет незначительное историческое применение, даже увековечено в Новом Завете Библии (христианском), так как было одним из двух ценных даров, преподнесенных тремя волхвами на рождение Иисуса (наряду с золотом). Что интересно, оба использовались в традиционной китайской медицине в сочетании. У животной модели вызванного формалином отека стопы (для оценки противовоспалительных свойств) водный экстракт мирры (3,9 г) превосходит водный экстракт босвеллии (6,8 г), при этом сочетание уступало индометацину в качестве активного контроля. В тесте вызванного каррагенаном отека стопы наблюдался синергизм, когда комплексная терапия (5,2 г) была в равной степени эффективна, как 10 мг/кг индометацина. Относительно выработки PGE(2) и нитрата не был выявлен синергизм. Что касается вызванной окситоцином дисменореи, мирра была способна снижать время корчей (свидетельствует об анальгетическом действии), при этом босвеллия сама по себе не обладала значительным действием, но усиливала активность мирры в снижении времени и частоты скорчивания. Ладан в некоторой степени синергичен с миррой; золото не исследовано (обычно несъедобно).

Шалфей многокорневищный

Шалфей многокорневищный и босвеллия были исследованы в сочетании относительно действия на фиброз печени у мышей, где босвеллия (50 мг/кг) и шалфей (150 мг/кг) были протестированы в отдельности и в сочетании против вызванного диметилнитрозамином фиброза печени. Комплексная терапия была способна подавлять патологию фиброза печени у мышей, что связано со снижением передачи сигнала ФНО-β1, Smad3 и Smad7, и в большей степени приписывается шалфею многокорневищному.

Безопасность и токсикология

Общие сведения

Экстракты босвеллии пильчатой имеют среднюю летальную дозу у крыс свыше 5000 мг/кг при использовании лекарственной формы с повышенной биологической усвояемостью, при этом аналогичный порог безопасности свыше 5000 мг/кг имеет экстракт босвеллии, стандартизированный до 30% AKBA; эта доза соотносится с умноженной в 2000-3000 раз эффективной дозой у людей и является нетоксичной. Биологически активные вещества босвеллии пильчатой не являются генотоксичными, как определено тестом Эймса на обратную мутацию бактерий, анализом хромосомных аберраций (клетки хомяка) и микроядерным анализом мышиной периферической крови. Пероральный прием дозы до 1000 мг/кг смолы босвеллии крысами (эквивалентная человеческая доза составляет 160 мг/кг или 11 г для человека весом 70 кг) также не продемонстрировал генотоксического действия. Стандартные пероральные дозы были подвергнуты токсикологическому тестированию и были признаны безопасными и негенотоксичными.

Клинические случаи

Список использованной литературы:


1) Tawab MA, et al Development of a high-performance liquid chromatographic method for the determination of 11-keto-beta-boswellic acid in human plasma . J Chromatogr B Biomed Sci Appl. (2001)
2) Moussaieff A, et al Incensole acetate, an incense component, elicits psychoactivity by activating TRPV3 channels in the brain . FASEB J. (2008)
3) Wang C, et al Determination of five boswellic acids in Boswellia serrata . Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. (2011)
4) Bhushan S, et al Activation of p53/p21/PUMA alliance and disruption of PI-3/Akt in multimodal targeting of apoptotic signaling cascades in cervical cancer cells by a pentacyclic triterpenediol from Boswellia serrata . Mol Carcinog. (2009)
5) Song Z, et al Determination of alpha-pinene and octyl acetate contents in Boswellia serrata . Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. (2012)
6) Roy S, et al Regulation of vascular responses to inflammation: inducible matrix metalloproteinase-3 expression in human microvascular endothelial cells is sensitive to antiinflammatory Boswellia . Antioxid Redox Signal. (2006)
7) Takada Y, et al Acetyl-11-keto-beta-boswellic acid potentiates apoptosis, inhibits invasion, and abolishes osteoclastogenesis by suppressing NF-kappa B and NF-kappa B-regulated gene expression . J Immunol. (2006)
8) Ghosh S, Karin M Missing pieces in the NF-kappaB puzzle . Cell. (2002)
9) Avila J, et al Role of tau protein in both physiological and pathological conditions . Physiol Rev. (2004)
10) Karima O, et al The enhancement effect of beta-boswellic acid on hippocampal neurites outgrowth and branching (an in vitro study) . Neurol Sci. (2010)
11) Gerbeth K, et al In vitro metabolism, permeation, and brain availability of six major boswellic acids from Boswellia serrata gum resins . Fitoterapia. (2012)
12) Sharma A, Gupta NK, Dixit VK Complexation with phosphatidyl choline as a strategy for absorption enhancement of boswellic acid . Drug Deliv. (2010)
13) Reising K, et al Determination of boswellic acids in brain and plasma by high-performance liquid chromatography/tandem mass spectrometry . Anal Chem. (2005)
14) Skarke C, et al Increased bioavailability of 11-keto-β-boswellic acid following single oral dose frankincense extract administration after a standardized meal in healthy male volunteers: modeling and simulation considerations for evaluating drug exposures . J Clin Pharmacol. (2012)
15) Siemoneit U, et al On the interference of boswellic acids with 5-lipoxygenase: mechanistic studies in vitro and pharmacological relevance . Eur J Pharmacol. (2009)
16) Krüger P, et al Metabolism of boswellic acids in vitro and in vivo . Drug Metab Dispos. (2008)
17) Bakthira H, et al Anticholinesterase activity of endemic plant extracts from Soqotra . Afr J Tradit Complement Altern Med. (2011)
18) Streffer JR, et al Response of radiochemotherapy-associated cerebral edema to a phytotherapeutic agent, H15 . Neurology. (2001)
19) Lampl C, Haider B, Schweiger C Long-term efficacy of Boswellia serrata in four patients with chronic cluster headache . Cephalalgia. (2012)
20) Mahmoudi A, et al Evaluation of systemic administration of Boswellia papyrifera extracts on spatial memory retention in male rats . J Nat Med. (2011)
21) Cuaz-Pérolin C, et al Antiinflammatory and antiatherogenic effects of the NF-kappaB inhibitor acetyl-11-keto-beta-boswellic acid in LPS-challenged ApoE-/- mice . Arterioscler Thromb Vasc Biol. (2008)
22) Abu-Amer Y, Tondravi MM NF-kappaB and bone: the breaking point . Nat Med. (1997)
23) Kulkarni RR, et al Treatment of osteoarthritis with a herbomineral formulation: a double-blind, placebo-controlled, cross-over study . J Ethnopharmacol. (1991)
24) Vishal AA, Mishra A, Raychaudhuri SP A double blind, randomized, placebo controlled clinical study evaluates the early efficacy of aflapin in subjects with osteoarthritis of knee . Int J Med Sci. (2011)
25) Cassileth B Complementary therapies, herbs, and other OTC agents: Boswellia (Boswellia serrata) . Oncology (Williston Park). (2009)
26) Sailer ER, et al Acetyl-11-keto-beta-boswellic acid (AKBA): structure requirements for binding and 5-lipoxygenase inhibitory activity . Br J Pharmacol. (1996)
27) Siemoneit U, et al Identification and functional analysis of cyclooxygenase-1 as a molecular target of boswellic acids . Biochem Pharmacol. (2008)
28) Henkel A, et al Boswellic acids from frankincense inhibit lipopolysaccharide functionality through direct molecular interference . Biochem Pharmacol. (2012)
29) Moussaieff A, et al Incensole acetate, a novel anti-inflammatory compound isolated from Boswellia resin, inhibits nuclear factor-kappa B activation . Mol Pharmacol. (2007)
30) Verhoff M, et al A novel C(28)-hydroxylated lupeolic acid suppresses the biosynthesis of eicosanoids through inhibition of cytosolic phospholipase A(2) . Biochem Pharmacol. (2012)
31) Kapil A, Moza N Anticomplementary activity of boswellic acids–an inhibitor of C3-convertase of the classical complement pathway . Int J Immunopharmacol. (1992)
32) Immunomodulatory Activity of Boswellic Acids (Pentacyclic Triterpene Acids) from Boswellia serrata
33) Shehata AM, et al Prevention of multiple low-dose streptozotocin (MLD-STZ) diabetes in mice by an extract from gum resin of Boswellia serrata (BE) . Phytomedicine. (2011)
34) Borrelli F, et al Effect of Boswellia serrata on intestinal motility in rodents: inhibition of diarrhoea without constipation . Br J Pharmacol. (2006)
35) Latella G, et al Prevention of colonic fibrosis by Boswellia and Scutellaria extracts in rats with colitis induced by 2,4,5-trinitrobenzene sulphonic acid . Eur J Clin Invest. (2008)
36) Hartmann RM, et al Effect of Boswellia serrata on antioxidant status in an experimental model of colitis rats induced by acetic acid . Dig Dis Sci. (2012)
37) Madisch A, et al Boswellia serrata extract for the treatment of collagenous colitis. A double-blind, randomized, placebo-controlled, multicenter trial . Int J Colorectal Dis. (2007)
38) Holtmeier W, et al Randomized, placebo-controlled, double-blind trial of Boswellia serrata in maintaining remission of Crohn's disease: good safety profile but lack of efficacy . Inflamm Bowel Dis. (2011)
39) Schillaci D, et al In vitro anti-biofilm activity of Boswellia spp. oleogum resin essential oils . Lett Appl Microbiol. (2008)
40) Houssen ME, et al Natural anti-inflammatory products and leukotriene inhibitors as complementary therapy for bronchial asthma . Clin Biochem. (2010)
41) Wenger RH Cellular adaptation to hypoxia: O2-sensing protein hydroxylases, hypoxia-inducible transcription factors, and O2-regulated gene expression . FASEB J. (2002)
42) On the expression and regulation of 5-lipoxygenase in human lymphocytes
43) Glaser T, et al Boswellic acids and malignant glioma: induction of apoptosis but no modulation of drug sensitivity . Br J Cancer. (1999)
44) Liu JJ, Duan RD LY294002 enhances boswellic acid-induced apoptosis in colon cancer cells . Anticancer Res. (2009)
45) Liu HP, et al Chemoprevention of intestinal adenomatous polyposis by acetyl-11-keto-beta-boswellic acid in APC(Min/+) mice . Int J Cancer. (2012)
46) Büchele B, et al Characterization of 3alpha-acetyl-11-keto-alpha-boswellic acid, a pentacyclic triterpenoid inducing apoptosis in vitro and in vivo . Planta Med. (2006)
47) Khan S, et al A cyano analogue of boswellic acid induces crosstalk between p53/PUMA/Bax and telomerase that stages the human papillomavirus type 18 positive HeLa cells to apoptotic death . Eur J Pharmacol. (2011)
48) Kaur R, et al A comparative study of proapoptotic potential of cyano analogues of boswellic acid and 11-keto-boswellic acid . Eur J Med Chem. (2011)
49) Park B, et al Acetyl-11-keto-β-boswellic acid suppresses invasion of pancreatic cancer cells through the downregulation of CXCR4 chemokine receptor expression . Int J Cancer. (2011)
50) Koshiba T, et al Expression of stromal cell-derived factor 1 and CXCR4 ligand receptor system in pancreatic cancer: a possible role for tumor progression . Clin Cancer Res. (2000)
51) Pedretti A, et al Effects of topical boswellic acid on photo and age-damaged skin: clinical, biophysical, and echographic evaluations in a double-blind, randomized, split-face study . Planta Med. (2010)
52) Calzavara-Pinton P, et al Topical Boswellic acids for treatment of photoaged skin . Dermatol Ther. (2010)
53) Acebo E, et al Allergic contact dermatitis from Boswellia serrata extract in a naturopathic cream . Contact Dermatitis. (2004)
  • Поддержите наш проект - обратите внимание на наших спонсоров:

  • Отправить "Босвеллия (Босвеллия пильчатая)" в LiveJournal
  • Отправить "Босвеллия (Босвеллия пильчатая)" в Facebook
  • Отправить "Босвеллия (Босвеллия пильчатая)" в VKontakte
  • Отправить "Босвеллия (Босвеллия пильчатая)" в Twitter
  • Отправить "Босвеллия (Босвеллия пильчатая)" в Odnoklassniki
  • Отправить "Босвеллия (Босвеллия пильчатая)" в MoiMir
  • Отправить "Босвеллия (Босвеллия пильчатая)" в Google
  • Отправить "Босвеллия (Босвеллия пильчатая)" в myAOL
босвеллия.txt · Последние изменения: 2015/09/25 17:52 (внешнее изменение)