Инструменты пользователя

Инструменты сайта


клозапин

Клозапин

Полное название: 8-хлоро-11-(4-метилпиперазин-1-ил)-5H-дибензо[b,e][1,4]диазепин

Торговое название: Клоразил

Категория тератогенности:

  • AU: C
  • US: B (риск в исследованиях на животных отмечен не был)

Легальный статус:

  • AU: Только по рецепту (S4)
  • US: ℞-only

Способы применения:перорально

Биодоступность: От 60 до 70%

Метаболизм: Печеночный, с помощью изозимов CYP

Период полувыделения: От 6 до 26 часов (в среднем 14.2 часов в стационарном режиме)

Экскреция: 80% в метаболизированном состоянии: 30% печеньи 50% почки

Формула: C18H19ClN4

Молекулярная масса: 326.823 г/моль

Точка плавления: 183 °C (361 °F)

Водорастворимость: 0.1889 мг/мл (20 °C)

Клозапин–это атипичный антипсихотик, использующийся в медицине для лечения шизофрении, не по одобренным показаниям используется для лечения биполярного расстройства и пограничного расстройства личности. Считается первым представителем класса атипичных антипсихотиков, впервые был представлен в Европе в 1971 году, но был добровольно снят с производства в 1975 году после того, как вследствие приема у пациентов развился агранулоцитоз, состояние при котором наблюдается сильное снижение количества лейкоцитов, что в некоторых случаях приводит к смерти. В 1989 году после ряда исследований была выявлена эффективность действия препарата при лечении шизофрении, резистентной к терапии.1) Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило использование клозапина для лечения шизофрении, требующей регулярное количество лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов.2)FDA предупредило о пяти главных побочных эффектах - агранулоцитоз, судороги, миокардит, «другие сердечно-сосудистые и респираторные побочные эффеты», а также «повышенный уровень смертности среди пациентов старшего возраста с психозом на фоне деменции.» В 2002 в США было одобрено использование клозапина для снижения риска суицидального поведения пациентов, страдающих шизофренией. Из-за риска расзвития агранулоцитоза и высокой стоимости многочисленных анализов крови, требующихся при лечении, клозапин используется для леченияпациентов только в тех случаях, когда они не реагируют на другие виды антипсихотического лечения. Однако данный препарат один из наиболее эффективных антипсихотический средств. Пациенты находятся под еженедельным наблюдением в течение первых шести месяцев. Если не наблюдается низкий уровень лейкоцитов, то пациенты могут наблюдаться раз в две недели в течение дополнительных шести месяцев. Впоследствии пациент может наблюдаться каждые 4 недели. При использовании клозапина наблюдаются серьезные побочные эффекты, включая агранулоцитоз и судороги,миокардит и диабет, хотя последние не были подтверждены. Также препарат вызывает и другие побочные эффекты, например обильное слюноотделение и набор веса. Возможно имеет экстрамирамидные побочные эффекты. Клозапин входит в список важнейших лекарственных средств, составленный Всемирной Организацией Здравоохранения.3)

Медицинское использование

Клозапин – атипичный антипсихотик, который прописывается пациентам, которые не реагируют на стандартную терапию или другие виды атипичных нейролептиков. В первую очередь используется для лечения резистентной шизофрении,4)то есть в тех случаях, когда отсутствуют симптомы положительной реакции на два (как минимум) разных антипсихотика. Препарат эффективнее, чем другие типичные антипсихотики, снижает симптомы шизофрении, с более ярко выраженным эффектом у тех пациентов, которые слабо реагировали на другие препараты. Наблюдается меньшая частота рецидивов и лучшая переносимость. Имеются сведения, согласно которым у шизофреничных пациентов вследствие приема клозапина снижается тенденция к злоупотреблению психотропными веществами. Исследование отмечает успешное применение клозапина при изолированном повышении креатинкиназы (при отсутствии злокачественного нейролептического синдрома) у пациентов, страдающих шизофренией, в лечении которых другие атипичные антипсихотики не оказали нужного воздействия.5) Ряд исследований демонстрирует эффективное действие клозапина для лечения шизофрении, в то же время препарат снижает симптомы болезни Паркинсона, такие как тремор и дискинезия. В отличие от типичных антипсихотиков (например, галоперидол) и некоторых атипичных антипсихотиков (например, рисперидон) клозапин не вызывает симптомы болезни Паркинсона, даже при использовании высокой дозировки. Частично это происходит благодаря слабой, по сравнению с другими антипсихотиками, связи с дофаминовым рецептором D2. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США не одобрило клозапин для лечения поведенческих проблем у пожилых людей с деменцией.

Побочные эффекты

Клозапинм вызывает побочные эффекты, некоторые из них могут привести к смерти. Наиболее частотные побочные эффекты - запор, ночное недержание, ночное слюнетечение, седативный эффект, тремор, ортостатическая гипотензия, гипергликемия и набор веса. Риск экстрапирамидальных симптомов, таких как поздняя дискинезия, ниже, чем при использовании типичных антипсихотиков, вероятно, из-за антихолинергических свойств клозапина. При переходе с другого атипсихотического препарата на клозапин уменьшаются экстрапирамидальные симптомы.6) Также имеется пять предостережений в черной рамке, касающиеся агранулоцитоза, угнетения ЦНС, лейкопении, нейтропении, эпилепсии, подавления деятельности костного мозга, деменции, гипотензии, миокардита, ортостатической гипотензии (с или без обморока) и конвульсии. Снижение судорожного порога может зависеть от дозировки, медленное начальное титрование доз снижает риск возникновения конвульсий. Медленное титрование также снижает риск развития ортостатической гипотензии и других сердечно-сосудистых побочных эффектов. У многих пациентов мужского пола отмечалось прекращение семяизвержения во время оргазма в качестве побочного эффекта при приеме клозапина, но эти данные не задокументированы официально.7) Большинство побочных эффектов могут быть устранены и необязательно требуют досрочного прекращения терапии.

Агранулоцитоз

Клозапин может вызвать агранулоцитоз. Агранулоцитоз появляется в среднем у 1% пациентов, принимающих клозапин в течение первых месяцев лечения; риск развития повышается через три месяца лечения и понижается в дальнейшем, ниже 0,01% спустя год.8) Агрнулоцитоз, вызванный клозапином, может носить временный характер.

Кардиотоксичность

Миокардит – побочный эффект действия клозапина, который иногда приводит к летальному исходу. Миокардит развивается в первые месяцы приема препарата. Первым признаком болезни является жар, который может сопровождаться симптомами заболеваний верхних дыхательных путей, заболеваний желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей. С началом жара повышается уровень C-реактивного белка(CRP), а пять дней спустя повышается активность сердечного фермента, тропонина. Рекомендуется еженедельная проверка уровня CRP и тропонина в течение первых четырех недель после начала использования клозапина, также необходимо обследовать пациента на симптомы проявления болезни. Признаки сердечной недостаточности менее частотны и могут развиться вследствие повышения активности тропонина. Последнее исследование случай-контроль обнаружило, что риск развития миокардита в результате лечения клозапином повышается с увеличением скорости титрования дозы клозапина, с возрастом и сопутствующим увеличением вальпроатанатрия.

Желудочно-кишечная гипокинезия

Еще один неучтенный и угрожающий жизни побочный эффект -желудочно-кишечная гипокинезия,которая может проявляться как запор, копростаз, паралитическая непроходимость кишечника, кишечная непроходимость, острое расширение толстой кишки, ишемия или некроз. Рекомендуется регулярное обследование кишечника, так как запущенные случаи приводят к смерти.9)

Повышенноес слюноотделение

Клозапин – антагонист мускариновых рецепторов M1, M2, M3 и M5 и полный агонист рецепторов M4. Так как M4 отличается высокой экспрессивностью в слюнной железе, активность агониста M4 считается причиной повышенного слюноотделения.10)

Центральная нервная система

Побочные эффекты, затрагивающие ЦНС, включают: сонливость, головокружение, головные боли, тремор, потерю сознания, нарушение сна, ночные кошмары, возбужденное состояние, акинезию, возбужденное состояние, конвульсии, ригидность мышц, акатизию, спутанность сознания, повышенную утомляемость, бессоницу, гиперкинез, слабость, заторможенность, спутанность речи, депрессию, миоклонические судороги и чувство тревожности. Реже наблюдаются галлюцинации, бредовое состояние, амнезия, повышение и понижение либидо, паранойя и раздражительность, аномальная ЭГГ, ухудшение психотических расстройств, парестезия, эпилептической состояние и обсессивно-компульсивные симптомы. Как и другие антипсихотики клозапин редко вызывает злокачественный нейролептический синдром.

Недержание мочи

Прием клозапина может вызвать недержание мочи, но этот побочный эффект редко учитывается.11)

Синдром отмены

Резкое прекращение приема препарата может привести к холинергическому феномену рикошета, серьезным двигательным и психическим расстройствам. Пациентам, их семьям и сиделкам следует осознавать все риски и заблаговременно узнавать о симптомах резкого прекращения приема препарата. При отказе от препарата рекомендуется постепенно снижать дозировку во избежание синдрома отмены.

Набор веса и диабет

У пациентов, принимающих клозапин, помимо гипергликемии наблюдается значительное повышение массы тела. Нарушение метаболизма глюкозы и ожирение сопровождают метаболический синдром, а также могут вызвать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Данные говорят о том, что клозапин может вызвать более сильные метаболические побочные эффекты, чем другие атипичные антипсихотики. Исследование показало, что оланзапин и клозапин нарушают метаболизм, так как они заставляют организм получать энергию преимущественно из жиров (вместо углеводов). Уровень углеводов остается высоким, а в организме развивается инсулинорезистентность, что приводит к диабету.12)

Исследования

Флувоксамин ингибирует метаболизм клозапина, что приводит к значительному повышению уровня клозапина в крови. Использование карбамазепина в сочетании с клозапином значительно снижает уровень клозапина в крови, таким образом уменьшая благоприятное воздействие клозапина. Если пациент проходит терапию карбамазепином, то он должен находиться под наблюдением врача во избежание снижения терапевтических свойств клозапина. Исследование рекомендует не использовать карбамазепин в сочетании с клозапином из-за повышеного риска агранулоцитоза. Опубликованные клинические случаи утверждают, что совместное использование бензодиазепина и клозапина может вызвать серьезные побочныеэффекты, такие как остановка дыхания, остановка сердца и внезапная смерть.13) Ципрофлоксиацин - ингибитор фермента CYP1A2, аклозапин является основным субстратом CYP1A2. Рандомизированное исследование отметило повышенную концентрацию клозапина у тех пациентов с шизофренией, которые принимали параллельно ципрофлоксиацин. Поэтому при использовании в терапии ципрофлоксиацина и других ингибиторов CYP1A2 рекомендуется снизить дозу клозапина на одну треть, используемой раньше дозы, но после прекращения использования ципрофлоксиацина, рекомендуется вновь повысить дозу клозапина до исходной.

Химия

Клозапин – дибензодиазепин, имеющийсходнуюструктуруслоксапином. Обладает слабой водорастворимостью, растворимостью в ацетоне и высокой растворимостью в хлороформе. Водорастворимость составляет 188.9 мг/л (25 °C). Производитель препарата, фармацевтическая компания «Новартис», утверждает, что водорастворимость составляет <0.01% (<100 мг/л).14)

Механизм действия

Клозапин классифицируют как атипичное антипсихотическое вещество, так как он образует связи с рецепторами серотонина и дофамина. Клозапин – частичный антагонист15) подгруппы 5-HT1A серотонинового рецептора, предположительно помогает при состоянии депрессии, волнения и улучшает негативные когнитивные симптомы шизофрении. Также отмечается прямая связь клозапина с рецептором ГАМКB. Мыши, лишенные ГАМКB рецептора, демонстрируют повышенный уровень дофамина и нарушение локомоторного поведения (эквивалент шизофрении в животных моделях). Агонисты ГАМКB рецепторов и позитивные аллостерические модуляторы снижают локомоторные изменения в этих моделях животных.16) Клозапин индуцирует высвобождение глутамата и D-сирина (агонист в глициновом рецепторе NMDA-рецептора) из астроцитов, а также снижает экспрессию астроцитовых траспортеров глутамата. Эти эффекты также присутствуют в культуре клеток астроцитов, не содержащих нейроны. Клозапин предотвращает снижение экспрессии рецепторов NMDA, вызванное антагонистами рецептора NMDA.

Фармакокинетика

Абсорбция клозапина почти полная, но пероральная биодоступность составляет лишь 60-70% из-за пресистемного метаболизма. Время достижения максимальной концентрации составляет 2,5 часа, а прием пищи не влияет на биодоступность клозапина. Период полувыведения клозапина составляет 14 часов в условиях стационарного состояния (варьируется при разной дозировке в течение дня). Клозапин широко метаболизируется в печени, посредством системы цитохромP450 в полярные метаболиты, которые выводятся из организма с мочой и калом. Главный метаболит – норклозапин (десметил-клозапин) фармакологически активен. Изофермент цитохромаP450, 1A2, в первую очередь ответственен за метаболизм клозапина, но 2C, 2D6, 2E1 и 3A3/4 также играют важную роль. Агенты, которые индуцируют (например курение) или ингибируют (например теофиллин, ципрофлоксацин, флувоксамин) CYP1A2, могут повышать или понижать метаболизм клозапина. Например, индуцирование метаболизма, вызванное курением, означает, что курильщикам, в отличие от некурильщиков, требуется двойная доза клозапина для достижения необходимой концентрации вещества в крови. Рекомендуется мониторинг уровня клозапина и норклозапина в крови, хотя они могут варьироваться по ряду причин, например уровень у женщин выше и повышается еще сильнее с возрастом. Номониторингуровняклозапинаинорклозапинавплазмекровинеобходимдля оценки податливости, состояния метаболизма, предотвращения токсичности и определения оптимальной дозы.17)

История

Клозапин был синтезирован в 1961 компанией «Сандоз», первые испытания были проведены в 1972 году, затем был выпущен в Швейцарии и Австрии под брендовым именем Лепонекс. Два года спустя препарат выпустили в Западной Германии и в 1975 году в Финляндии. Первые тесты в США проводились примерно в то же время.[60]В 1975 году, после того, как агранулоцитоз, вызванный приемом лекарства, привел к смерти нескольких пациентов, производители клозапина добровольно приостановили его изготовление и продажу. Клозапин не использовали в терапии более десяти лет. В дальнейшем, когда исследования показали, что клозапин более эффективен при лечении резистентной формы шизофрении, чем другие антипсихотики, FDA и органы здравоохранения в других странах одобрили его использование исключительно для лечения резистентной шизофрении при регулярном гематологическом контроле для выявления гранулоцитопении, предшествующей развитию агранулоцитоза. Вдекабре 2002 года клозапин был одобрен в США для снижения риска суицидов у шизофреничных и шизоаффективных пациентов. В 2005 FDA утвердило критерии для частоты мониторинга снижения концентрации вещества в крови.18)

Продажа

На 2014 год три фармацевтические компании занимаются реализацией данного препарата: Новартис Фармасьютикалз (производитель), Милан Лабораториз и Тева Фармасьютикалз (продают генерический препарат). В Индии препарат производит компания Сан Фармасьютикалз.

:Tags

Читать еще: Калия хлорид , Китрил (Гранисетрон) , Фадогия (Fadogia agrestis) , Целиакия , эвиста,

Список использованной литературы:


1) Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H (Sep 1988). «Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic. A double-blind comparison with chlorpromazine». Archives of General Psychiatry 45 (9): 789–796. doi:10.1001/archpsyc.1988.01800330013001. PMID 3046553.
2) Wallis C & Willwerth J (July 6, 1992). «Awakenings Schizophrenia a New Drug Brings Patients Back to Life». Time. Retrieved 2008-10-09.
3) «WHO Model List of EssentialMedicines» (PDF). World Health Organization. October 2013. Retrieved 22 April 2014.
4) Wahlbeck K, Cheine M, Essali MA (2007). Wahlbeck K, ed. «Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia». The Cochrane Database of Systematic Reviews (John Wiley and Sons, Ltd.) (2): CD000059. doi:10.1002/14651858.CD000059. PMID 10796289.
5) P03-358 Clozapine may be the answer: a case report of elevated serum creatine kinase in the absence of NMS. A. Mohandas, N. Talwar, A. James Langdon Hospital, Devon Partnership NHS Trust, Dawlish, UK
6) «Clozapine».
7) Baggaley M (Apr 2008). «Sexual dysfunction in schizophrenia: focus on recent evidence». Human Psychopharmacology 23 (3): 201–209. doi:10.1002/hup.924. PMID 18338766.
8) Alvir JM, Lieberman JA, Safferman AZ, Schwimmer JL, Schaaf JA (Jul 1993). «Clozapine-induced agranulocytosis. Incidence and risk factors in the United States». The New England Journal of Medicine 329 (3): 162–7. doi:10.1056/NEJM199307153290303. PMID 8515788. Free full text with registration
9) Townsend G, Curtis D (2006). «Case report: rapidly fatal bowel ischaemia on clozapine treatment». BMC Psychiatry 6 (1): 43. doi:10.1186/1471-244X-6-43. PMC 1621059. PMID 17052340.
11) Barnes TR, Drake MJ, Paton C (Jan 2012). «Nocturnal enuresis with antipsychotic medication». The British Journal of Psychiatry 200 (1): 7–9. doi:10.1192/bjp.bp.111.095737. PMID 22215862.
12) Albaugh VL, Vary TC, Ilkayeva O, Wenner BR, Maresca KP, Joyal JL et al. (Jan 2012). «Atypical antipsychotics rapidly and inappropriately switch peripheral fuel utilization to lipids, impairing metabolic flexibility in rodents». Schizophrenia Bulletin 38 (1): 153–166. doi:10.1093/schbul/sbq053. PMC 3245588. PMID 20494946.
13) Bitter R, Demler TL, Opler L (Sep 2008). «Safety evaluation of the concomitant use of clozapine and benzodiazepines: a retrospective, cross-sectional chart review». Journal of Psychiatric Practice 14 (5): 265–70. doi:10.1097/01.pra.0000336753.11943.7c. PMID 18832957.
14) Novartis Pharmaceuticals (April 2006). «Prescribing Information» (PDF). Novartis Pharmaceuticals. p. 36. Retrieved 2007-06-29.
16) Wierońska JM, Kusek M, Tokarski K, Wabno J, Froestl W, Pilc A (Jul 2011). «The GABA B receptor agonist CGP44532 and the positive modulator GS39783 reverse some behavioural changes related to positive syndromes of psychosis in mice». British Journal of Pharmacology 163 (5): 1034–47. doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01301.x. PMC 3130949. PMID 21371011.
17) Rostami-Hodjegan A, Amin AM, Spencer EP, Lennard MS, Tucker GT, Flanagan RJ (Feb 2004). «Influence of dose, cigarette smoking, age, sex, and metabolic activity on plasma clozapine concentrations: a predictive model and nomograms to aid clozapine dose adjustment and to assess compliance in individual patients». Journal of Clinical Psychopharmacology 24 (1): 70–8. doi:10.1097/01.jcp.0000106221.36344.4d. PMID 14709950.
  • Поддержите наш проект - обратите внимание на наших спонсоров:

  • Отправить "Клозапин" в LiveJournal
  • Отправить "Клозапин" в Facebook
  • Отправить "Клозапин" в VKontakte
  • Отправить "Клозапин" в Twitter
  • Отправить "Клозапин" в Odnoklassniki
  • Отправить "Клозапин" в MoiMir
  • Отправить "Клозапин" в Google
  • Отправить "Клозапин" в myAOL
клозапин.txt · Последние изменения: 2015/09/25 17:53 (внешнее изменение)