Инструменты пользователя

Инструменты сайта


лептин

Лептин

Лептин (от греческого λεπτός leptos, «тонкий») является «гормоном сытости» и состоит из адипозных клеток, которые способствуют регулированию энергетического баланса путем подавления аппетита. Действие лептина противоположно действию другого «гормона сытости» – грелина. Оба данных гормона воздействуют на рецепторы в дугообразном ядре гипоталамуса и влияют на аппетит, что способствует энергическому гомеостазу. 1) При ожирении наблюдается снижение чувствительности к лептину, что мешает контролировать сытость, невзирая на уже в значительных количествах накопленную энергию в организме. Хотя основное свойство лептина – контроль накопления жиров, он также участвует в других физиологических процессах, что подтверждают множественные пути синтеза лептина (не только посредством жировых клеток), а также различные виды клеток (не только гипоталамические), которыми обладают рецепторы лептина. Многие из данных процессов и функций лептина пока не были выявлены. 2)

Идентификация гена

В 1950 году в лаборатории Джексона исследовалась колония мышей, не страдающих ожирением, и было выявлено, что потомство некоторых мышей уже страдало ожирением, что говорило о наличии мутации в гормоне, отвечающем за регулирование голода и потребление энергии. Мыши, гомозиготные к так называемой ob мутации (ob/ob), обладали чрезмерным аппетитом и, как следствие, повышенной массой тела. В 1960-х Дуглас Коулман из лаборатории Джексона выявил еще один вид мутации, вызывающий ожирение и схожий фенотип, назвал данный вид диабетом, поскольку он приводил к ожирению мышей линии ob/ob и db/db. 3) В 1990 году Рудольф Лейбел и Джеффри Фридман сообщили о картировании гена ob (гена ожирения). 4) Согласно гипотезам Коулмана и Лейбла, а также исследованиям Лейбла, Фридмана и других исследовательских групп, было подтверждено, что ген ожирения зашифровывал неизвестный гормон, циркулирующий в крови и отвечающий за подавление аппетита и веса у диких мышей и мышей линии ob, чего, однако, не наблюдалось у мышей линии db. В 1994 году в лаборатории Фридмана было объявлено об идентификации гена. В 1995 году лаборатория Хосе Каро представила доказательство того, что мутация мышиного гена ожирения невозможна в человеческом теле. Более того, ввиду распространения гена ожирения у людей с ожирением, вышеизложенный факт предполагал невосприимчивость к лептину. По рекомендации Роджера Гиллемина, Фридман назвал новый гормон лептином (в переводе с греческого – тонкий). Лептин был первым гормоном, берущим свое начало из жировой клетки. Последующие исследования в 1995 году подтвердили тот факт, что ген db зашифровывает лептиновый рецептор и находит свое выражение в гипоталамусе, области, отвечающей за чувство голода, а также регулирующей массу тела. 5)

Признание научного прогресса

Коулман и Фридман получили множество наград за вклад в открытие лептина, включая международную премию Гарднера (в 2005 году), премию Шао (в 2009 году), премию Ласкера, международную награду, присуждаемую организацией BBVA Foundation совместно с Высшим советом по научным исследованиям, а также международную премию короля Фейсала. Лейбл не заслужил такого признания общественностью, как Фридман, поскольку последний не упомянул о соавторстве с Лейблом в научной работе, посвященной открытию гена. Данный факт, наряду с другими подобными, описывается в нескольких работах, включая книгу «Голодный ген» Эллен Руппел Шелл. 6) Тема открытия лептина также освещена в таких книгах, как «Жир: в борьбе с эпидемией ожирения» Роберта Пула, «Голодный ген» Эллен Руппел Шелл и «Переосмысление стройности: новая наука о снижении веса, мифы и реалии диет» Джины Колаты. 7) В книгах Роберта Пула и Джины Колаты описывается ход работы и последующее клонирование гена ожирения в лаборатории Фридмана, в то время как в книге Эллен Руппел Шелл пристальное внимание уделено вкладу Лейбла в данную область.

Расположение гена и структура гормона

Ген ожирения и лептин у людей расположены в 7 хромосоме. Человеческий лептин представляет собой белок (16 кДа), состоящий из 167 аминокислот.

Мутации

Мутация лептина в человеческом организме впервые была описана в 1997 году, позже проявились и 6 других видов мутаций. Все из них встречались в восточных странах и при данных мутациях возникал лептин, который не мог быть выявлен с помощью стандартных иммунореактивных техник, посему уровень лептина при данных мутациях оценивался как низкий или вообще нулевой. Наиболее «свежий» случай возникновения нового, восьмого по счету вида мутации, был выявлен в январе 2015 года, данная мутация развилась у ребенка, чьи родители были турками, и, что удивительно, она была выявлена с помощью стандартных иммунореактивных техник и уровень лептина был охарактеризован как повышенный; однако лептин не активировал лептиновый рецептор и посему у пациента на самом деле уровень лептина был снижен. 8) Данный, восьмой тип мутации, приводит к развитию ожирения в раннем возрасте, а также к гиперфрагии.

Нонсенс-мутация

Нонсенс мутация гена лептина, вызывающая стоп-кодон и недостаточность выработки лептина, впервые была выявлена в ходе исследования на мышах в 1950 году. В мышином гене аргинин 105 кодируется CGA и для создания стоп-кодона TGA необходимо изменение лишь одно нуклеотида. Соответствующая аминокислота в человеческом организме кодируется последовательностью CGG и для производства стоп-кодона необходимо изменение двух нуклеотидов, что гораздо менее вероятно.

Мутация со сдвигом фазы

Рецессивная мутация со сдвигом фазы, приводящая к снижению лептина, наблюдалась у двух единокровных детей, которые страдали от подросткового ожирения.

Полиморфизм

Детальное рассмотрение генома человека в 2004 году было направлено на исследование взаимодействия между генетическими мутациями, влияющими на регуляцию лептина, и ожирением. Были рассмотрены полиморфизм в гене лептина (А19G; частота – 0,46), три вида мутаций в гене лептинового рецептора (Q223R, K109R и K656N) и два вида мутаций в гене PPARG (P12A и C161T). Не была выявлена взаимосвязь между ожирением и ни одним из полиморфизмов. В ходе исследования в 2006 году у тайваньских аборигенов была выявлена связь между фенотипом LEP-4548 G/A и морбидным ожирением, 9) что, однако, не подтвердил мета анализ 20154 года, данный полиморфизм наблюдался у людей, страдающих увеличением массы тела ввиду приема антипсихотиков. 10) Полиморфизм LEP-2548 G/A увеличивает риск возникновения рака простаты, гестанционного диабета и остеопороза.Другие виды полиморфизма также были выявлены, однако их причастие к возникновению ожирения не доказано.

Трансверсия

В январе 2015 года был выявлен единственный случай гомозиготной трансверсии гена, кодирующего лептин. 11) Данная трансверсия приводила к снижению общего уровня лептина и к его увеличению в токе крови. Трансверсия (c.298G → T) приводила к возникновению тирозина из аспаровой кислоты на 100 позиции (p.D100Y). In vitro мутировавший лептин не был способен ни привязываться к лептиновому рецептору, ни активировать его, а также in vivo у мышей с лептиновой недостаточностью. Трансверсия обнаружилась у двухгодовалого мальчика, страдающего серьезной формой ожирения и рецидивирующими инфекциями ушей и легких. Применение метрелептина способствовало изменениям в приеме пищи (снижению аппетита), снижению потребления суточной энергии организма и, как результат, значительному снижению веса.

Способы синтеза

Лептин вырабатывается в основном в адипоцитах белой жировой ткани. Также вырабатывается посредством бурой жировой ткани, плаценты (синцитиотрофобластов), яичников, скелетных мышц, желудка (нижней части фундальных желез), клеток маммарного эпителия, костного мозга и клеток P/D1.

Уровень в крови

Лептин в свободной форме циркулирует в кровотоке и привязывается к белкам.

Физиологическое изменение уровня лептина в крови

Уровень лептина по отношению к жировой массе изменяется не линейно, а экспоненциально. Уровень лептина в крови в течение ночи и раннего утра выше, поскольку в ночное время подавляет аппетит. Суточный ритм уровня лептина в крови может изменяться в зависимости от времени приема пищи. 12)

Факторы, влияющие на уровень лептина

Во многих случаях лептин в человеческом организме не выполняет своей прямой функции – налаживания пищевого статуса между телом и мозгом и как результат не влияет на жировую массу:

  • Уровень лептина снижается при кратковременном отказе от пищи (24-72 часа), даже если снижения массы тела не наблюдается. 13)
  • Лептин играет крайне важную роль в адаптивном ответе на голод.
  • У пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна уровень лептина повышен, однако снижается при применении положительного постоянного давления в дыхательных путях. У пациентов, не страдающих ожирением, 8-12 часов непрерывного сна способны нормализовать уровень лептина.
  • Уровень лептина в сыворотке крови снижается при отсутствии сна. 14)
  • Уровень лептина повышается при эмоциональном стрессе.
  • Уровень лептина понижается при увеличении уровня тестостерона и снижается при увеличении уровня эстрогена.
  • Уровень лептина снижен при физических нагрузках.
  • Уровень лептина повышается дексаметазоном. 15)
  • Уровень лептина повышается инсулином.
  • Уровень лептина повышается при ожирении, что парадоксально.

Мутировавший лептин

Все известные виды мутации лептина, за исключением одного, усложняют выявление уровня лептина в крови с помощью иммунореактивных техник. Исключением является вид мутации лептина, который был выявлен в январе 2105 года посредством стандартных уиммунореактивных методов. Этот вид мутации был обнаружен у 2-ух летнего мальчика с высоким уровнем лептина в кровотоке, что, однако, не отражалось на лептиновых рецепторах и посему наблюдалась общая недостаточность лептина.

Воздействия

На центральную часть (гипоталамическую)

Важно различать, что термины центральный, основной и прямой не являются синонимами: различают воздействие лептина на центральную (гипоталамическую) и периферическую (негипоталамическую) части; сам принцип действия лептина делится на прямой (без посредника) и непрямой (с посредником); а также различают функцию лептина – основную и побочную. 16) Действие лептина в боковой части гипоталамуса подавляет чувство голода, а в средней части гипоталамуса вызывает чувство сытости.

  • В боковой части гипоталамуса лиептин подавляет чувство голода, поскольку нейтрализует эффекты нейропептида Y, вещества, выделяемого мочеполовым трактом и гипоталамусом и вызывающего голод. Также нейтрализует эффекты анандамина, который привязывается к тем же рецепторам, что и THC и способствует возникновению чувства голода.
  • В средней части гипоталамуса лептин вызывает чувство сытости, поскольку способствует синтезу α-MSH, который подавляет чувство голода.

В связи с этим, повреждение передней части гипоталамуса может вызывать анорексию (поскольку не поступает достаточное количество сигналов о голоде), а повреждение в средней части гипоталамуса способствует возникновению чувства чрезмерного голода (поскольку не поступает достаточное количество сигналов о насыщении). Данное свойство подавление аппетита носит долговременный характер в сравнении с быстрым подавителем голода холецистокинином и более медленным подавителем голода, вырабатываемым после приема пищи. Отсутствие лептина (или его рецептора) способствует возникновеию неконтролируемого чувства голода, что приводит к ожирению. Пост и низкокалорийная диета могут понижать уровень лептина. 17) Уровень лептина изменяется более заметно при снижении количества потребляемой пищи, нежели чем при увеличении. Изменение уровня лептина зависит от энергетического баланса и связано, прежде всего, с аппетитом и количеством потребляемой пищи, нежели чем с уже накопленным жиром. 18)

  • В медиобазальном гипоталамусе лептин, путем воздействия на свои рецепторы, контролирует количество принимаемой пищи и расход энергии.

Привязываясь к нейронам нейропептида Y в дугообразном ядре, лептин снижает активность данных нейронов. Лептин направляет сигналы в гипоталамус о состоянии насыщения. Более того, лептиновые сигналы упрощают отказ от высококалорийной еды. Активация рецепторов лептина ингибирует нейропептид Y и агути-связанный пептид, а также активирует α-меланоцит-стимулирующий гормон. Нейроны нейропептида Y являются ключевым элементом в регулировании чувства голода; при введении низких доз данных нейронов в мозг подопытных животных наблюдалось улучшение аппетита, а выборочное уничтожение данных нейронов у мышей способствовало развитию анорексии. C другой стороны, α-меланоцит-стимулирующий гормон является важным медиатором чувства насыщения, и различия в генах для рецептора данного гормона способствуют возникновению ожирения у человека. Лептин взаимодействует с шестью типами рецепторов (Ob-Ra–Ob-Rf, or LepRa-LepRf) которые, в свою очередь, кодируются одним геном LEPR. Ob-Rb – единственный рецептор, который передает сигналы внутриклеточно посредством сигнальных путей Jak-Stat и МАПК[84] и располагается в гипоталамическом ядре. 19) Считается, что лептин проникает в мозг через сосудистое сплетение, где переносящим механизмом может служить ярко выраженная форма молекулы лептинового рецептора. Когда лептин привязывается к рецептору Ob-Rb, он активирует stat3, коротый фосфорилируется и попадает в ядро, вызывая изменения в экспрессии гена – снижение экспрессии эндоканнабиноидов, ответственных за увеличение чувства голода. В ответ на действие лептина, нейроны рецептора видоизменяют количество и типы синапсов, воздействующих на них. Увеличение уровня мелатонина приводит к снижению количества лептина, однако мелатонин вместе с инсулином могут увеличивать уровень лептина, таким образом уменьшая чувство голода во время сна. Частичный отказ от сна также может приводить к снижению уровня лептина. 20) У мышей, которых лечили с помощью лептина или сочетания лептина и инсулина наблюдался лучший метаболизм в сравнении с теми особями, которых лечили только инсулином: уровень сахара в крови был более устойчив, снижался уровень холестерина, а также снижался прирост жира в организме.

Воздействие на периферическую (негипоталамическую) часть

Негипоталамические цели лептина называют периферическими, в сравнении: гипоталамические цели называют центральными. Рецепторы лептина находятся в клетках различных типов. Воздействия на периферическую и центральную части различаются в зависимости от физиологических состояний и видов живых существ. В периферической части лептин является модулятором расхода энергии, модулятором метаболизма матери и плода, отвечает за зрелость, является активатором иммунных клеток, активатором бета инсулярных клеток, а также отвечает за рост. Более того, лептин взаимодействует с другими гормонами и регуляторами расхода энергии: инсулином, глукагоном, гормоном роста, глукокортикоидами, цитокинами и метаболитами.

Система кровообращения

В ходе экспериментов над мышами было выявлено, что лептин или его рецепторы играют роль в модуляции активности T клеток в иммунной системе. Лептин/его рецепторы модулируют ответную реакцию иммунной системы на атеросклероз, который может быть вызван ожирением. 21) Экзогенный лептин может способствовать регенирации тканей путем улучшения фактора роста эндотелия сосудов. Гиперлептинемия, вызванная инфузией или геном аденовируса, у мышей приводит к снижению кровяного давления. 22)

Зрелые легкие

В зрелых легких лептин участвует в формировании липофибробластов, поскольку при постепенной растяжке тканей под действием альвиолярного эпителия выделяется PTHrP. Лептин из мезодермы, в свою очередь, воздействует на лептиновый рецептор, содержащийся во втором типе альвеолярных пневмоцитах эпителия и вызывает поверхностную экспрессию, что является одной из основных функций данных пневмоцитов. 23)

Репродуктивная система

Овуляторный цикл

У мышей, и в меньшей степени у людей, лептин воздействует на репродуктивную функцию у обоих полов. У женского пола овуляторный цикл связан с энергетическим балансом (положительным или отрицательным в зависимости от набора или снижения веса) и с энергетическим потоком (сколько энергии поглощается и расходуется) и гораздо менее связан с энергетическим статусом (уровнем жира в организме). Когда энергетический баланс отрицателен (когда женщина голодна) или же когда энергетический поток слишком высок (когда женщина занимается физическими упражнениями и одновременно потребляет достаточно калорий) овуляторный цикл прекращается наряду с менструацией. Лишь в том случае, когда у женщины крайне снижено содержание жира в организме, менструацию может прекратить и энергетический статус. Уровень лептина за пределами нормы может негативно сказаться на качестве яйцеклетки и на оплодотворении in vitro. Лептин участвует в репродукции путем стимуляции гормона, отвечающего за выброс гонадотропина из гипоталамуса. 24)

Беременность

Плацента вырабатывает лептин. 25) На протяжении беременности уровень лептина повышается и снижается после родов. Лептин также присутствует в зрелых мембранах и тканях матки. Лептин сдерживает сокращения матки. Лептин играет роль в гиперемезисе при беременности (сильная тошнота с утра), в болезни поликистозных яичников, а гипоталамный лептин задействован в росте костей у мышей. 26)

Период лактации

Иммунореактивный лептин содержится в женском грудном молоке. Лептин, содержащийся в материнском молоке, также был обнаружен в крови кормящихся детенышей разных животных.27)

Половое созревание

Вместе с киссептином, лептин влияет на начало полового созревания. 28) Высокий уровень лептина, наблюдающийся в основном у женского пола, страдающего ожирением, может послужить толчком к ранней менархе, что, в свою очередь, может приводить к прекращению роста, поскольку во время менархии начинается секреция эстрогена, которая вызывает раннее формирование эпифиза.

Кости

Впервые способность лептина к регулированию костной массы была выявлена в 2000 году. Лептин способен влиять на метаболизм костной ткани посредством прямой сигнализации через мозг. Лептин снижает содержание губчатого вещества в костях, однако увеличивает кортикальный слой кости. Данная особенность лептина способствует увеличению размера костей, а также их прочности (наряду с увеличением общей массы тела). Метаболизм костной ткани может регулироваться через симпатический отток, поскольку симпатические пути иннервируют костную ткань. 29) В костях было обнаружено несколько молекул, связанных с сигналами мозга (нейропептидов и нейротрансмиттеров) включая адреналин, норадреналин, серотонин, вазоактивный пептид интестинальный пептид и нейропептид Y. Лептин привязывается к своим рецепторам в гипоталамусе, где посредством симпатической нервной системы регулирует метаболизм костной ткани. Лептин также может влиять на метаболизм костной ткани путем поддерживания баланса между поступающей в организм энергией и путем IGF-I. Применение лептина для борьбы с заболеваниями, связанными с ростом костей, такими как недостаточное заживление переломов, выглядит многообещающим.

Мозг

Рецепторы лептина распологаются не только в гипоталамусе – также в других участках мозга, частично в гиппокампе. Поэтому было принято решение классифицировать рецепторы лептин в мозге относительно их расположения – центральные (гипоталамические) и периферические (негипоталамические).

  • Недостаточность лептина негативно сказывается на белках в мозге, а также на нейронных функциях мышей с ожирением, что, однако, легко исправляется путем применения лептиновых инъекций.
  • У людей низкий уровень лептинов в плазме приводит к когнитивным нарушениям, вызывающим анорексию, депрессию и ВИЧ. 30)
  • Исследования на трансгенных мышах с болезнью Альцгеймера выявили, что постоянный прием лептина способствует улучшениям когнитивных функций, поскольку позволяет снизить содержание b-амилоида и уровень гиперфосфорилирования, на чем, по сути, и построена вся болезнь Альцгеймера.

Иммунная система

На снижение уровня лептина влияют в основном те же факторы, что и вызывают воспалительные процессы – тестостерон, сон, стресс, недостаток калорий и содержание жира в организме. Поскольку доподлинно известно, что лептин задействуется в ходе отклика иммунной системы, было предположено, что с помощью лептина можно выявлять воспалительные процессы, вызванные цитокинами. Как со структурной, так и с функциональной точки зрения, лептин напоминает IL-6 и входит в состав суперсемейства цитокинов. Циркулирование лептина влияет на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, что говорит о задействованности лептина в протекании стресса. Высокий уровень содержания лептинов повышает количество белых кровяных телец как у мужчин, так и у женщин. 31) Как и в случае хронического воспаления, хронически повышенный уровень лептина приводит к ожирению, перееданию и болезням, вызываемых воспалительными процессами, включая гипертонию, метаболический синдром и болезни сердечно-сосудистой системы. Хотя лептин и связан с жировой массой, что интересно, физические упражнения не влияют на размер жировых клеток и на факт переедания, то есть лептин не высвобождается (для сравнения, IL-6 высвобождается в ответ на мышечные сокращения, что достигается благодаря упражнениям). Посему ведутся обсуждения касательно того, что лептин реагирует только на воспаление, вызванное жиром. Лептин является проангиогенным, провоспалительным и митогенным фактором, действенность которого возвышена лишь благодаря принадлежности к семейству цитокинов в раковых клетках. 32) По сути, увеличение уровня лептина (при приеме калорий) действует как механизм провоспалительной ответной реакции и предотвращает чрезмерное воздействие на клетки, которое вызывает переедание. Когда рост жировых клеток или их количество не поспевает за объемом потребляемых калорий, происходит стресс, приводящий к воспалительным процессам на клеточном уровне и эктопического жира, то есть происходит вредное накопление жира во всех внутренних органах, артериях и мышцах. Рост инсулина при чрезмерном потреблении калорий провоцирует выброс лептина. Данное инсулин-лептиновое взаимодействие также наблюдается при увеличении экспрессии гена IL-6 и секреции из преадипоцитов. Более того, концентрация лептина в сыворотке крови значительно увеличивается при приеме аципимокса (используется для расщепления жиров). Данное открытие может помочь в избавлении от вредного накопления жиров и также объясняет связь хронически повышенного лептина с накоплением эктопического жира у людей, страдающих ожирением.

Роль лептина в ожирении и снижении веса

Ожирение

Хотя лептин и снижает аппетит, концентрация лептина в крови людей, страдающих ожирением (ввиду процентного соотношения жира/не жировых тканей), значительно выше, чем у здоровых людей. Это приводит к невосприимчивости лептина, которая вырабатывается подобно невосприимчивости к инсулину у людей с диабетом второго типа, и еще большее повышение лептина не помогает контролировать вес и, как следствие, не способствует снижению массы тела. Для решения данной проблемы было предложено несколько вариантов. Например, изменения в сигнализации лептинового рецептора в дугообразном ядре. Наряду с этим, изменения пути пересечения лептином гематоэнцефалитического барьера. 33) Исследования уровня лептина в цереброспинальной жидкости показали, что при пересечении гематоэнцефалитического барьера и достижении гипоталамуса у людей, больных ожирением, концентрация лептина снижается. Было выявлено, что уровень лептина в цереброспинальной жидкости в сравнении с уровнем в крови у людей, больных ожирением, ниже, чем у людей с нормальным весом. Причиной тому может служить повышенный уровень триглицерида, который воздействует на лептин при пересечении гематоэнцефалитического барьера. Хотя дефицит поступления лептина из плазмы в цереброспинальную жидкость наблюдается у людей, страдающих ожирением, у них содержание уровня лептина в цереброспинальной жидкости превышает показатель у худых людей на 30%. Это высококе содержание не позволяет предупредить ожирение, поскольку число и качество лептиновых рецепторов в гипоталамусе у людей с ожирением в пределах нормы и отмечается лептин-резистентность. 34) Когда лептин привязывается к лептиновому рецептору, он активирует ряд путей. Лептин-резистентность может быть вызвана дефектами в ходе одной из стадий данного процесса, в частности, дефектами в путях JAK/STAT. Мыши с мутацией в гене лептинового рецептора, который предотвращает активацию STAT3, страдают от ожирения и гиперфрагии. Пути PI3K также могут влиять на лептин-резистентность, что было выявлено в ходе исследований на мышах путем искусственного блокирования PI3K сигнализации. Пути PI3K также активируются инсулиновым рецептором и, следовательно, являются важной областью взаимодействия лептина и инсулина как часть энергетического гомеостаза. Путь инсулин-PI3K может делать РОМС нейроны нечувствительными к лептину посредством гиперполяризации. 35) Потребление продуктов, содержащих высокий уровень лептина с раннего детства влияет на снижение уровня лептина и снижение экспрессии лептинового рецептора мРНК у крыс. Продолжительное потребление фруктозы крысами привело к увеличению уровней триглицеридов и способствовало выработки резистентность к инсулину и лептину. Однако другое исследование показало, что сопротивление лептина вырабатывалось только при условии высокого содержания фруктозы и высоком уровне жира в рационе. В ходе еще одного исследования выявилось, что высокий уровень фруктозы у крыс, которых кормили жирной пищей, способствовал смягчению лептин-резистентности. Данные противоречивые результаты указывают на то, что еще до конца не изучено, что же именно вызывает резистентность к инсулину. Лептин, как известно, взаимодействуют с амилином, гормоном, участвующим в процессе опорожнения желудка и создающим ощущение сытости. Когда и лептин, и амилин давались лептин-резистентным крысам с ожирением, наблюдалась значительное снижение массы тела. Ввиду возможности амилина поворачивать резистентность лептина вспять, он часто рекомендуется людям, страдающим ожирением. 36) По сути, задача лептина – оповещать о недостаточном количестве жира в оргазме и побуждать к их восстановлению для выживания, а не служить сигналом для предотвращения переедания. Уровень лептина у животных оповещает их о достаточном количестве накопленной энергии и побуждает их к ее растрате, нежели чем к получению еще большего количества еды. 37) Возможно, резистентность к лептину является естественной у млекопитающих и несет в себе некое значение для выживания. Резистентность к лептину (наряду с резистентностью к инсулину и увеличением массы тела) наблюдается у крыс, которым предоставляется неограниченный доступ к вкусной и насыщенной пище. Данный эффект меняет свое направление, когда пищу заменяют на менее насыщенную. Этот факт также несет в себе эволюционную значимость: способность к накоплению чрезмерного количества энергии при кратковременном доступе к насыщенной пище может помочь выжить, поскольку возможности «переесть» больше может не представиться.

Ответная реакция на снижение веса

Люди, придерживающиеся диеты, а особенно те, у которых наблюдается избыток жировых клеток, испытывают снижение уровня циркуляции лептина. Данная особенность способствует снижению тироидной активности, тонусу симпатической нервной системы расходу энергии в скелетной мышце, а также к повышению мышечной эффективности и тонусу парасимпатической нервной системы. В результате человек, похудевший больше своего естественного веса, имеет меньшую интенсивность основного обмена,чем люди, не худевшие и с естественной массой тела. 38) Снижение уровня циркуляции лептина также приводит к изменениям мозговой активности в областях, ответственных за регуляцию, контроль эмоций и мыслей об аппетите, которые, однако, восстанавливаются с началом приема лептина.

Терапевтическое использование

Лептин

В США лептин используется при недостаточности лептина и общей липодистрофии.

Аналог метрелептин

Аналогом человеческого лептина является метрелептин (торговое название – миалепт). Впервые был предложен как замена в Японии в 2013 году, в США признан с февраля 2014 года. ВСША метрелептин выписывают при лечении недостаточности лептина, диабете и гипертриглицеридемии.

:Tags

Читать еще: Альфа-Токоферол , Альфакальцидол , Витекс (Витекс священный) , Ибутаморен (МК-677) , Сезамин ,

Список использованной литературы:


1) Pan H, Guo J, Su Z (May 2014). «Advances in understanding the interrelations between leptin resistance and obesity». Physiology & Behavior 130: 157–169. doi:10.1016/j.physbeh.2014.04.003. PMID 24726399.
2) Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, Kriauciunas A, Stephens TW, Nyce MR et al. (1996). «Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans». N. Engl. J. Med. 334 (5): 292–5. doi:10.1056/NEJM199602013340503. PMID 8532024.
3) Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM (December 1994). «Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue». Nature 372 (6505): 425–32. doi:10.1038/372425a0. PMID 7984236.
4) Leibel RL, Bahary N, Friedman JM (January 1993). «Strategies for the molecular genetic analysis of obesity in humans». Crit Rev Food Sci Nutr. 33 (4–5): 351–58. doi:10.1080/10408399309527632. PMID 8357496.
5) Tartaglia LA, Dembski M, Weng X, Deng N, Culpepper J, Devos R et al. (December 1995). «Identification and expression cloning of a leptin receptor, OB-R». Cell 83 (7): 1263–71. doi:10.1016/0092-8674(95)90151-5. PMID 8548812.
6) Shell E (2002). «Hunger». The Hungry Gene: The Inside Story of the Obesity Industry. Atlantic Monthly Press. ISBN 978-1-4223-5243-4.[page needed]
7) Castracane VD, Henson MC (2006). «The Obese (ob/ob) Mouse and the Discovery of Leptin». In Castracane VD, Henson MC. Leptin. Endocrine Updates 25. pp. 1–9. doi:10.1007/978-0-387-31416-7_1. ISBN 978-0-387-31415-0.
8) Wabitsch M, Funcke JB, Lennerz B, Kuhnle-Krahl U, Lahr G, Debatin KM et al. «Biologically Inactive Leptin and Early-Onset Extreme Obesity». N. Engl. J. Med. 372 (1): 48–54. doi:10.1056/NEJMoa1406653. PMID 25551525.
9) Zhang L, Lu M, Yuan L, Lai W, Wang Y (2014). »[Association of leptin gene-2548 G/A polymorphism with obesity: a meta-analysis]». Wei Sheng Yan Jiu (in Chinese) 43 (1): 128–32. PMID 24564125.
10) Kang SG, Lee HJ, Park YM, Choi JE, Han C, Kim YK et al. (2008). «Possible association between the -2548A/G polymorphism of the leptin gene and olanzapine-induced weight gain». Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 32 (1): 160–3. doi:10.1016/j.pnpbp.2007.08.002. PMID 17804136.
11) Wu R, Zhao J, Shao P, Ou J, Chang M (2011). «Genetic predictors of antipsychotic-induced weight gain: a case-matched multi-gene study». Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 36 (8): 720–3. doi:10.3969/j.issn.1672-7347.2011.08.003. PMID 21937795.
12) Schoeller DA, Cella LK, Sinha MK, Caro JF (October 1997). «Entrainment of the diurnal rhythm of plasma leptin to meal timing». J. Clin. Invest. 100 (7): 1882–7. doi:10.1172/JCI119717. PMC 508375. PMID 9312190.
13) Kolaczynski JW, Ohannesian JP, Considine RV, Marco CC, Caro JF (November 1996). «Response of leptin to short-term and prolonged overfeeding in humans». J. Clin. Endocrinol. Metab. 81 (11): 4162–5. doi:10.1210/jc.81.11.4162. PMID 8923877.
14) Knutson KL, Spiegel K, Penev P, Van Cauter E (June 2007). «The metabolic consequences of sleep deprivation». Sleep Med Rev 11 (3): 163–178. doi:10.1016/j.smrv.2007.01.002. PMC 1991337. PMID 17442599.
15) Considine RV, Nyce MR, Kolaczynski JW, Zhang PL, Ohannesian JP, Moore JH et al. (May 1997). «Dexamethasone stimulates leptin release from human adipocytes: unexpected inhibition by insulin». J. Cell. Biochem. 65 (2): 254–8. doi:10.1002/(SICI)1097-4644(199705)65:2<254::AID-JCB10>3.0.CO;2-I. PMID 9136082.
16) Mantzoros CS (1999). «The role of leptin in human obesity and disease: a review of current evidence». Ann. Intern. Med. 130 (8): 671–80. doi:10.7326/0003-4819-130-8-199904200-00014. PMID 10215564.
17) Wadden TA, Considine RV, Foster GD, Anderson DA, Sarwer DB, Caro JS (January 1998). «Short- and long-term changes in serum leptin dieting obese women: effects of caloric restriction and weight loss». J. Clin. Endocrinol. Metab. 83 (1): 214–8. doi:10.1210/jc.83.1.214. PMID 9435444.
18) Mars M, de Graaf C, de Groot CP, van Rossum CT, Kok FJ (2006). «Fasting leptin and appetite responses induced by a 4-day 65%-energy-restricted diet». International journal of obesity (Lond) 30 (1): 122–128. doi:10.1038/sj.ijo.0803070. PMID 16158086.
19) «LepRb antibody (commercial site)».
20) Copinschi G (2005). «Metabolic and endocrine effects of sleep deprivation». Essential psychopharmacology 6 (6): 341–7. PMID 16459757.
21) Taleb S, Herbin O, Ait-Oufella H, Verreth W, Gourdy P, Barateau V et al. (2007). «Defective leptin/leptin receptor signaling improves regulatory T cell immune response and protects mice from atherosclerosis». Arterioscler Thromb Vasc Biol. 27 (12): 2691–2698. doi:10.1161/ATVBAHA.107.149567. PMID 17690315.
22) Knight WD, Seth R, Boron J, Overton JM (2009). «Short-term physiological hyperleptinemia decreases arterial blood pressure». Regul Pept. 154 (1–3): 60–68. doi:10.1016/j.regpep.2009.02.001. PMID 19323984.
23) Torday JS, Rehan VK (October 2006). «Up-regulation of fetal rat lung parathyroid hormone-related protein gene regulatory network down-regulates the Sonic Hedgehog/Wnt/beta-catenin gene regulatory network». Pediatr. Res. 60 (4): 382–8. doi:10.1203/01.pdr.0000238326.42590.03. PMID 16940239.
24) Comninos AN, Jayasena CN, Dhillo WS (2014). «The relationship between gut and adipose hormones, and reproduction». Hum. Reprod. Update 20 (2): 153–74. doi:10.1093/humupd/dmt033. PMID 24173881.
25) Zhao J, Townsend KL, Schulz LC, Kunz TH, Li C, Widmaier EP (2004). «Leptin receptor expression increases in placenta, but not hypothalamus, during gestation in Mus musculus and Myotis lucifugus». Placenta 25 (8–9): 712–722. doi:10.1016/j.placenta.2004.01.017. PMID 15450389.
26) Iwaniec UT, Boghossian S, Lapke PD, Turner RT, Kalra SP (2007). «Central leptin gene therapy corrects skeletal abnormalities in leptin-deficient ob/ob mice». Peptides 28 (5): 1012–1019. doi:10.1016/j.peptides.2007.02.001. PMC 1986832. PMID 17346852.
27) Casabiell X, Piñeiro V, Tomé MA, Peinó R, Diéguez C, Casanueva FF (1997). «Presence of leptin in colostrum and/or breast milk from lactating mothers: a potential role in the regulation of neonatal food intake». J. Clin. Endocrinol. Metab. 82 (12): 4270–3. doi:10.1210/jcem.82.12.4590. PMID 9398752.
28) Sanchez-Garrido MA, Tena-Sempere M (2013). «Metabolic control of puberty: roles of leptin and kisspeptins». Horm Behav 64 (2): 187–94. doi:10.1016/j.yhbeh.2013.01.014. PMID 23998663.
29) Allison SJ, Herzog H (2006). «NPY and bone». EXS (95): 171–82. PMID 16383006.
30) Lieb W, Beiser AS, Vasan RS, Tan ZS, Au R, Harris TB et al. (December 2009). «Association of plasma leptin levels with incident Alzheimer disease and MRI measures of brain aging». JAMA 302 (23): 2565–72. doi:10.1001/jama.2009.1836. PMC 2838501. PMID 20009056.
31) Mabuchi T, Yatsuya H, Tamakoshi K, Otsuka R, Nagasawa N, Zhang H et al. (2005). «Association between serum leptin concentration and white blood cell count in middle-aged Japanese men and women». Diabetes Metab. Res. Rev. 21 (5): 441–447. doi:10.1002/dmrr.540. PMID 15724240.
32) Perrier S, Caldefie-Chézet F, Vasson MP (January 2009). «IL-1 family in breast cancer: potential interplay with leptin and other adipocytokines». FEBS Lett. 583 (2): 259–65. doi:10.1016/j.febslet.2008.12.030. PMID 19111549.
33) Myers MG, Cowley MA, Münzberg H (2008). «Mechanisms of leptin action and leptin resistance». Annu. Rev. Physiol. 70 (1): 537–556. doi:10.1146/annurev.physiol.70.113006.100707. PMID 17937601.
34) Considine RV, Caro JF (November 1997). «Leptin and the regulation of body weight». Int. J. Biochem. Cell Biol. 29 (11): 1255–72. doi:10.1016/S1357-2725(97)00050-2. PMID 9451823.
35) Oswal A, Yeo G (February 2010). «Leptin and the control of body weight: a review of its diverse central targets, signaling mechanisms, and role in the pathogenesis of obesity». Obesity (Silver Spring) 18 (2): 221–9. doi:10.1038/oby.2009.228. PMID 19644451.
36) Roth JD, Roland BL, Cole RL, Trevaskis JL, Weyer C, Koda JE et al. (May 2008). «Leptin responsiveness restored by amylin agonism in diet-induced obesity: evidence from nonclinical and clinical studies». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (20): 7257–7262. doi:10.1073/pnas.0706473105. PMC 2438237. PMID 18458326.
37) Banks WA, Farr SA, Morley JE (June 2006). «The effects of high fat diets on the blood-brain barrier transport of leptin: failure or adaptation?». Physiol. Behav. 88 (3): 244–8. doi:10.1016/j.physbeh.2006.05.037. PMID 16781741.
38) Ahima RS (July 2008). «Revisiting leptin's role in obesity and weight loss». J. Clin. Invest. 118 (7): 2380–3. doi:10.1172/JCI36284. PMC 2430504. PMID 18568083.
  • Поддержите наш проект - обратите внимание на наших спонсоров:

  • Отправить "Лептин" в LiveJournal
  • Отправить "Лептин" в Facebook
  • Отправить "Лептин" в VKontakte
  • Отправить "Лептин" в Twitter
  • Отправить "Лептин" в Odnoklassniki
  • Отправить "Лептин" в MoiMir
  • Отправить "Лептин" в Google
  • Отправить "Лептин" в myAOL
лептин.txt · Последние изменения: 2015/09/25 17:53 (внешнее изменение)