Инструменты пользователя

Инструменты сайта


мабтера-ритуксимаб

Мабтера (Ритуксимаб)

Фармакологическая группа: противоопухолевые препараты; моноклональные антитела
Торговые наименования: Ритуксан, Мабтера, Zytux
Правовой статус: отпускается только по рецепту
Применение: только внутривенное вливание
Биодоступность 100% (внутривенно)
Период полураспада: от 30 до 400 часов (в зависимости от дозы и продолжительности лечения)
Экскреция: неопределенная: может пройти фагоцитоз и катаболизм в ретикулоэндотелиальной системе
Формула: C6416H9874N1688O1987S44
Мол. масса: 143859,7 г / моль

Ритуксимаб (торговые названия Ритуксан, Мабтера и Zytux) представляет собой химерное моноклональное антитело против белка CD20, который в основном располагается на поверхности В-клеток иммунной системы. Ритуксимаб разрушает В-клетки и поэтому используется для лечения заболеваний, которые характеризуются избыточным количеством В-клеток, гиперактивных В-клеток, или дисфункциональных В-клеток, в том числе лимфомы, лейкозы, отторжения трансплантата и аутоиммунные расстройства.

История

Ритуксимаб был разработан IDEC Pharmaceuticals под названием IDEC-С2В8. Патент США был выдан в 1998 году и истекает в 2015 году. На основе клинических испытаний по безопасности и эффективности препарата, в 1997 году Ритуксимаб был одобрен FDA США для лечения В-клеточной неходжкинской лимфомы, устойчивой к другим режимам химиотерапии. Ритуксимаб в сочетании с химиотерапией CHOP (циклофосфамид, гидроксидаунорубицин, онковин, винкристин, преднизолон), превосходит CHOP в лечении диффузной лимфомы В-клеток и многих других В-клеточных лимфом. В 2010 году препарат был одобрен Европейской Комиссией для поддерживающего лечения после первоначального лечения фолликулярной лимфомы. Ритуксимаб в настоящее время совместно выпускается на рынок компаниями Biogen Idec и Genentech в США, Hoffmann-La Roche в Канаде и Европейском союзе, Chugai Pharmaceuticals, Zenyaku Kogyo в Японии и AryoGen в Иране.

Использование

Ритуксимаб разрушает нормальные и злокачественные В-клетки, на поверхности которых имеется CD20, и поэтому используется для лечения заболеваний, характеризующихся избытком В-клеток, сверхактивных В-клеток или дисфункциональных В-клеток.

Гематологический рак

Ритуксимаб используется для лечения рака белых клеток кровеносной системы, таких как лейкозы и лимфомы, в том числе лимфома Ходжкина и ее подтип с преобладанием лимфоцитов. При множественной миеломе, Ритуксимаб не в состоянии уничтожить циркулирующие CD20+ B или клетки плазмы, даже после четырех циклов лечения; у некоторых пациентов Ритуксимаб увеличивает количество циркулирующих CD20+ В-клеток.

Аутоиммунные заболевания

В трех рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что Ритуксимаб является эффективным средством для лечения ревматоидного артрита и в настоящее время лицензируется для использования при в резистентной ревматической болезни. В Соединенных Штатах препарат был одобрен FDA для использования в комбинации с метотрексатом для уменьшения симптомов активного ревматоидного артрита у взрослых пациентов, которые продемонстрировали неадекватный ответ на один или более курс анти-ФНО-альфа терапии. В Европе эта лицензия носит несколько более ограничительный характер: препарат лицензирован для использования в комбинации с метотрексатом у пациентов с тяжелой формой активного РА, продемонстрировавших неадекватную реакцию на один или более курс анти-ФНО терапии. Существует ряд данных относительно эффективности, но не обязательно безопасности препарата, в ряде других аутоиммунных заболеваний. Ритуксимаб широко используется не по прямому назначению для лечения сложных случаев рассеянного склероза, системной красной волчанки и аутоиммунной анемии. Наиболее опасным, хотя и наиболее редким, побочным эффектом является прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), которая, как правило, оканчивается смертельным исходом, однако, только очень небольшое число случаев было зарегистрировано при аутоиммунных заболеваниях. Другие аутоиммунные заболевания, при которых применяется Ритуксимаб, включают аутоиммунную гемолитическую анемию, истинную эритроцитарную аплазию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ИТП), синдром Эванса, васкулит (например, гранулематоз с полиангиитом, ранее синдром Вегенера), буллезные кожные заболевания (например, пузырчатка, пемфигоид – с очень обнадеживающими результатами, с примерно 85% быстрым восстановлением при лечении пузырчатки, согласно исследованию 2006 года), сахарный диабет 1 типа, синдром Шегрена и болезнь Девича, офтальмопатию Грейвса и аутоиммунный панкреатит. Исследование, проведенное в октябре 2011 года в Норвегии, показывает, что Ритуксимаб может помочь пациентам с синдромом хронической усталости, что привело развитию гипотезы о том, что синдром хронической усталости связан с другими аутоиммунными заболеваниями, однако требуются дальнейшие исследования относительно того, существует ли такая связь на самом деле. Одно клиническое исследование препарата было завершено и начато новое. Кроме того, в настоящее время было полностью профинансировано исследование III фазы в Норвегии. Также создаются планы и кампании с целью провести меньшее испытание в Великобритании в Университетском Колледже Лондона.

Предотвращение отторжения при пересадке органов

Ритуксимаб в настоящее время используется не по прямому назначению для контролирования отторжения почечных трансплантатов. Препарат может использоваться при трансплантациях, связанных с несовместимыми группами крови. Он также используется в качестве индукционной терапии у высоко сенсибилизированных пациентов, ожидающих трансплантации почки. Не была доказана эффективность Ритуксимаба в этой ситуации и, как в случае всех разрушающих веществ, имеется риск заражения.

Механизм действия

Антитело связывается с CD20. CD20 широко экспрессируется на В-клетках, начиная от ранних пре-В клеток до поздних в дифференцировке, но оно отсутствует на окончательно дифференцированных плазматических клетках. CD20 не выделяется, не модулируется или не усваивается. Хотя функция CD20 неизвестна, он может играть роль в притоке Ca2+ через плазматические мембраны, поддерживая концентрации внутриклеточного Ca2+ и способствуя активации В-клеток. Ритуксимаб имеет тенденцию присоединяться к одной стороне раковых В-клеток, образуя колпачок и вытягивая белки на эту сторону. Наличие колпачка изменяет эффективность естественных клеток-киллеров в уничтожении этих больных клеток. Когда естественные клетки-киллеры присоединяются к колпачку, существует 80% шанс убить клетку. В противоположность этому, если у В-клетки нет этого асимметричного кластера белка, она погибает только в 40% случаев. Были обнаружены следующие эффекты:

  Fc часть ритуксимаба опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и комплементзависимую цитотоксичность (КЗЦ).
  Ритуксимаб оказывает общее регуляторное воздействие на клеточный цикл.
  Он увеличивает комплекс гистосовместимости II и молекулы адгезии LFA-1 и LFA-3 (лимфоцитарный функциональный антиген).
  Вызывает выделение CD23.
  Подавляет рецептор В-клеток.
  Индуцирует апоптоз клеток CD20+.

Все это в совокупности приводит к устранению В-клеток (в том числе раковых клеток) из организма и образованию новой популяции здоровых В-клеток из лимфоидных стволовых клеток. Ритуксимаб связывается с [[аминокислоты|Аминокислоты|аминокислотами]] 170-173 и 182-185 на CD20, которые физически близки друг к другу в результате дисульфидной связи между аминокислотами 167 и 183.

Побочные эффекты

Серьезные побочные эффекты, которые могут привести к смерти и инвалидности, включают в себя:

  Тяжелые инфузионные реакции 
  Остановка сердца
  Синдром высвобождения цитокинов
  Синдром лизиса опухоли, вызывающий острую почечную недостаточность
  Инфекции
      Реактивация гепатита В 
      Другие вирусные инфекции
      Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
  Иммунная токсичность с истощением В-клеток у 70-80% пациентов с лимфомой
  Легочная токсичность
  Кишечная непроходимость и перфорация

Два пациента с системной красной волчанкой умерли в результате прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) после приема Ритуксимаба. ПМЛ вызвана активацией вируса JC, общего вируса головного мозга, который, как правило, является латентным. Активация вируса JC обычно приводит к смерти или серьезным повреждениям мозга. По крайней мере, у одного пациента с ревматоидным артритом развилась ПМЛ после лечения ритуксимабом. Ритуксимаб может быть кофактором при хроническом гепатите Е у человека с лимфомой. Инфекция гепатита Е, как правило, является острой, и прием препарата при лимфоме может ослабить иммунную реакцию организма на вирус.

Другие анти-CD20 моноклональные антитела

Эффективность и успех Ритуксимаба привели к разработке некоторых других анти-CD20 моноклональных антител:

  Окрелизумаб, гуманизированный (90-95% человеческий) препарат, снижающий количество В-клеток.
  Офатумумаб (HuMax-CD20) полностью человеческий препарат, уничтожающие B клетки.
  Анти-CD20s третьего поколения, такие как Обнутузумаб, имеют глюкоэнгинированный Fc фрагмент (Fc) с повышенной привязкой к Fc гамма рецепторам, которые увеличивают антителозависимую клеточную цитотоксичность. Изменения в переменных областях могут повысить апоптоз.

Эффективность гуманизированной молекулы в онкологии, по сравнению с оригинальными разработками, не была продемонстрирована на сегодняшний день. Другим подходом к заболеваниям B клеток является блокирование взаимодействия выживания B клеток или факторов роста с их рецепторами на В-клетках. Примерами могут служить моноклональные антитела Belimumab и Atacicept.

Доступность

Мабтера (Ритуксимаб) применяется для лечения неходжкинской лимфомы, хронического лимфолейкоза и ревматоидного артрит. Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены. Препарат отпускается по рецепту.

:Tags

, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,

Читать еще: Брингарадж , Задержка полового созревания , Кутра (Кендырь) , Обсессивно-компульсивное расстройство , Токотриенол ,

  • Поддержите наш проект - обратите внимание на наших спонсоров:

  • Отправить "Мабтера (Ритуксимаб)" в LiveJournal
  • Отправить "Мабтера (Ритуксимаб)" в Facebook
  • Отправить "Мабтера (Ритуксимаб)" в VKontakte
  • Отправить "Мабтера (Ритуксимаб)" в Twitter
  • Отправить "Мабтера (Ритуксимаб)" в Odnoklassniki
  • Отправить "Мабтера (Ритуксимаб)" в MoiMir
  • Отправить "Мабтера (Ритуксимаб)" в Google
  • Отправить "Мабтера (Ритуксимаб)" в myAOL
мабтера-ритуксимаб.txt · Последние изменения: 2015/09/25 17:53 (внешнее изменение)