Инструменты пользователя

Инструменты сайта


нефирацетам


Нефирацетам

Нефирацетам
Молекула Нефирацетама

Фармакологическая группа: ноотропные препараты
Систематическое (ИЮПАК) наименование: N-(2,6-диметилфенил) -2 - (2 -оксопирролидин-1 -ил) ацетамид
Правовой статус: нерегулируемый (США)
Применение: пероральное
Период полураспада: 3-5 часов
Формула: C14H18N2O2
Мол. масса: 246,305 г / моль

Нефирацетам – это ноотропный препарат против деменции из семейства рацетамных препаратов. Цитопротекторное действие Нефирацетама опосредовано повышением ГАМК, холина и моноаминергических нейронных систем. Препарат показан для эффективного лечения апатии и повышения мотивации у пациентов, перенесших инсульт. Нефирацетам проявляет антиамнезическое действие при деменции типа Альцгеймера и цереброваскулярной деменции. Кроме того, также было показано, что Нефирацетам проявляет антиамнезическое действие против широкого спектра веществ, наносящих ущерб памяти, в том числе этанола, хлородазепоксида (Либриума), скополамина, бикукуллина, пикротоксина и циклогексимида.

Общая информация

Нефирацетам – это когнитивный усилитель (ноотропный препарат) рацетамного семейства, изначально получаемый от родительской молекулы пирацетама, но структурно он больше всего похож на анирацетам. Как нефирацетам, так и анирацетам, являются жирорастворимыми препаратами рацетамного типа. Их применяют с целью улучшения памяти и лечения когнитивных нарушений. При однократном использовании, нефирацетам не оказывает значительного влияния на качество памяти. Нефирацетам может оказывать влияние на формирование памяти при ежедневном употреблении в течение минимум 7 дней, что было неоднократно продемонстрировано в опытах на животных, у людей проявляется такой же эффект. Длительное употребление также связывают с более высокой степенью нейрогенеза, который не проявляется при однократном приёме. Механизм действия нефирацетама связан двумя так называемыми путями. Первый путь заключается в продлении открытия кальциевых каналов (привязанный к PKA и Gi/o белкам), что усиливает реакцию рецепторов независимо от синапса; второй путь связан с PKC и CAMKII, которые затем дополняют реакцию за счёт холинергических рецепторов (которые затем высвобождают наиболее возбуждающие нейтротрансмиттеры на пресинаптическом уровне, как и в случае с никотином). Предыдущий путь (кальциевый канал) имеет важное значение в долгосрочной перспективе, в то время как поздний путь (PKC / CAMKII) оказывает влияние на усиление нейронных сигналов и их передачу. Некоторые другие незначительные пути могут быть частичными агонистами связывания глицина с рецептором нитрозодиметиламина (может повысить взаимодействием при определённых уровнях глицина, ослабляя при этом взаимодействие), а также увеличивать связь мусканированых ацетилхолиновых рецепторов с их лигандом ацетилхолином. Нефирацетам является усилителем когнитивных функций, который улучшает функционирование памяти за счёт увеличения воздействия ацетилхолина и глутамата в синапсе, продлевая действие кальция в активированном нейроне. Этот процесс не проявляется при однократном приёме, для этого требуется ежедневное употребление добавки. Касательно потенциальной токсичности нефирацетама, он довольно токсичен для собак в дозировках выше, чем рекомендуемые; более низкие дозировки не оказывают токсичного эффекта, и эти низкие дозировки едва вписываются в интервал рекомендуемой дозировки. Есть также основания полагать, что препарат токсичен лишь для собак, так как эксперименты на крысах и обезьянах не отразили такого свойства. На сегодняшний день нет достаточного количества информации по этому вопросу касательно людей, однако ограниченные тестирования с использованием рекомендуемой дозировки нефирацетама не показали никаких осложнений. Нефирацетам является высокотоксичным веществом для собак, однако это не относится к обезьянам и грызунам. Хотя до сих пор полностью не подтверждено вредное или безвредное воздействие нефирацетама на человека, стандартные рекомендуемые дозы препарата не связаны с явной токсичностью в предварительных исследованиях.

Также известен как: DM-9384, N-(2,6-диметилфенил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)-ацетамид

Представляет собой

  • Рацетам
  • Ноотропное средство

Не сочетается с

  • Глицином и другими лигандами, участвующими в связывании глицина нитрозодиметиламином (в том числе D-серин)

Нефирацетам: инструкция по применению

Стандартная дозировка нефирацетама, по-видимому, должна входить в интервал 150-450 мг ежедневно (при разделении на трёхразовый приём). Исследования на животных с использованием одноразовых доз показали эффективность при использовании дозировки в интервале 3-10 мг на кг массы тела, эти данные коррелируют с человеческой дозировкой 0,48-1,6 мг на кг массы тела (соответственно для человека 70 кг дозировка составляет 33-110 мг), что примерно сходится с вышеупомянутыми значения. Хотя однократное употребление нефирацетама не улучшает когнитивные функции организма, оно может повлиять на мозговую деятельность уже спустя 30-60 минут после перорального употребления. Пока что точно не ясно, нужно ли принимать нефирацетам непосредственно до предстоящих умственных нагрузок.

Источники и структура

Источники

Нефирацетам (N-(2,6-диметилфенил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)-ацетамид или его кодовое название DM-93841)) является гидрофобным производным пирацетама, и как все рацетамные соединения, пирацетам синтезируется синтетически. Нефирацетам преимущественно производится Daiichi Sankyo (японская фармацевтическая компания)2) для лечения болезни Альцгеймера. Наряду со всеми механизмами, приписываемыми нефирацетаму, его обычно считают веществом, которое является открывателем каналов кальция в организме, а также косвенным возбуждающим передачу сигнал веществом, являясь частичным агонистом участка связывания глицина рецепторов нитрозодиметиламина. Ниферацетам – это ноотропный пирролидоновый препарат, структура которого напоминает вещество рацетамного класса, а именно пирацетам. Структурно он более отличается от анирацетама или оксирацетама (очень похожие на пирацетам), но сохраняет некоторые схожие с ними свойства.

Структура

Структура нефирацетама, в общем, схожа со структурой пирацетама, хотя у пирацетама к амину добавлены фенильная и две метильные группы.

Неврология

Механизмы

Нефирацетам может в зависимости от дозы ингибировать нейронную токсичность из натриевых открывающих каналов (вератридина) в концентрации 50 нм и 500 нм, обеспечивая в равной степени примерно 75% сохранения клеток в сравнении с базовыми замерами.3) Нефирацетам может защищать от препаратов, способствующих открытию натриевых каналов (нейротоксичных веществ).

G-белки и кальциевая связь

G-белки – это маленькие связывающие внутриклеточные молекулы, которые сопровождаются рецепторами G-белков, два из которых (GS чувствителен к холере4), а Gi/Go чувствителен к пертуссину5)) вовлечены в процесс взаимодействия с нефирацетамом. В частности, эффект GS заключается в предотвращении активации высвобождения нейромедиатора и активации пресинаптических рецепторов ацетилхолина.6) G-белки вовлечены во взаимодействие с вышеназванными с рецепторами, большинство из которых являются неврологическими целями. Они опосредуют эффекты нефирацетама. Стимуляция ацетилхолиновых рецепторов пресинаптически (что вызывает высвобождение нейромедиаторов) зависит от белка GS. Приток кальция в нейрон имеет жизненно важное значение в развитии долговременной потенциации (LTP), и когда кальциевые каналы являются менее вовлечёнными в этот процесс, чем глутаминовые рецепторы7), они всё равно продолжают оказывать значительное влияние. Поскольку кальций вовлечён в процессы взаимодействия за счёт стимулирующих рецепторов (ацетилхолин и глутамат), модуляторы ионных рецепторов могут влиять на когнитивные свойства, обеспечивая при этом новый механизм воздействия.8) Нефирацетам действует на долгосрочные кальциевые каналы L-типа (активен преимущественно на уровне 1 мкм с 204,8+/-12,9% от контрольного замера, в пределах 0,1-10 мкм при 123,7-136,2%) без влияния на транзитные компоненты. Это похоже на реакцию анирацетам, который является более мощным (анирацетам достигает уровня 10 мкм и 160,8+/-14,1%), обладая схожими свойствами с проявлениями дибутирил AMP; они друг друга дополняют, но не увеличивают насыщенность. Это увеличение долгосрочного кальциевого взаимодействия сопровождается белком G0/Gi, который ингибирует отмену усилившегося взаимодействия. Ингибирование кальциевых каналов также предотвращает усиление способностей к обучению и антиамнезийный эффект нефирацетама.9) Протеинкиназа С альфа является основной изоформой гиппокамповой протеинкиназы в LTP10), и нефирацетам усиливает аутофосфориляцию протеинкиназы С в концентрации, которая коррелирует с притоком кальция (при максимуме в 10 нм).11) Это увеличение протеинкиназы С альфа за счёт форфорилирования целевых белков (MARCKS и NR1) ингибируется через ингибиторы протеинкиназы С, которая упоминалась уже в предыдущих исследованиях. Протеинкиназа А и её целевые белки (GluR112) и DARPP-3213)) не затрагиваются при такой же концентрации нефирацетама (10 нм). Активация протеинкиназы С альфа была подтверждена при пероральном употреблении нефирацетама в дозировке 1 мг на кг массы тела мышей (примерно 125% от контрольных замеров), причём активация происходила как у мышей с когнитивными расстройствами, так и без них. Активация протеинкиназы С зависит от глутаминового взаимодействия (блокирующие метаботропные рецепторы или рецепторы NMDA отменяют этот эффект). Активация протеинкиназы С альфа является жизненно важной базой того, как нефирацетам индуцирует формирование памяти и усиление когнитивных свойств, всё это зависит от активации рецептора глутамата. Аутофосфорилирование СаМ киназы II увеличивается в зависимости от концентрации в интервал 10-1000 нм без изменений в содержании белка, завися при этом от фосфорилирования синапсина I (синаптический маркёр14)). Ингибирование CAMKII, схожее с протеинкиназой С, отменяет увеличение нейронного взаимодействия (в данном случае, глутаминового) и долгосрочного потенцирования в нейронах гиппокампа. Активация CAMKII зависит от глутаминового взаимодействия как блокиратора метаботропных рецепторов или активационных рецепторов NMDA. CAMKII также подвергается активации при пероральном употреблении нефирацетама мышами в концентрации 1 мг на кг массы тела (на 150% по сравнению с контрольными замерами), причём эффективность подтверждается как у мышей с когнитивными расстройствами, так и у здоровых. CAMKII также является критическим промежуточным звеном в процессе формирования памяти, является схожим с протеинкиназой С в том смысле, что они оба зависят от глутаминового взаимодействия.

Холинергическая нейротрансмиссия

Антиамнезийный эффект нефирацетама на ингибирование синтеза белков может быть отменён при помощи скополамина, что отражает важную роль мускариновых рецепторов ацетилхолина;15) ацетилхолин сам по себе имеет защитный эффект против амнезии (вызываемой ингибиторами синтеза белков)16) и нефирацетам может сохранить концентрацию ацетилхолина во время образования токсинов при амнезии.17) Воздействие ацетилхолина является обязательным условием для антиамнезийного эффекта нефирацетама. У пожилых кроликов улучшения в задержке моргания были связаны с употреблением нефирацетама.18) Так это свойство (задержка моргания) сильно связана с холинергическими выбросами в септогиппокамповой области19), и нефирацетам может влиять на гиппокамп в этом случае20), то это говорит о том, что улучшение когнитивных свойств при употреблении нефирацетама напрямую связано с холинергической нейротрансмиссией. Отмечается, что 5 мг нефирацетама на кг массы тела могли увеличить концентрацию QNB (3-Хинуклидил-бензилата, лиганда), связывающего мускариновые рецепторы; всё это приводит к росту параметра Bmax (на 138,7% по сравнению с контрольными замерами). QNB может участвовать в процессе связывания с ацетилхолином.21) Пероральное употребление нефирацетама может увеличивать способность лигандов связываться с мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами. Пресинаптические ацетилхолиновые рецепторы имеют склонность к потенциальному взаимодействию с нефирацетамом (1-10 мкм) в клетках гиппокампа, что способствует высвобождению глутамата и LTP (этот эффект не наблюдается с пирацетамом и анирацетамом).22) Это увеличение в высвобождении нейромедиатора является вторичным по отношению а активации рецептора α4β2 при 10 нм и является неэффективным без ацетилхолина, при этом нейрон не реагируют на присутствие ацетилхолина. Усиление активности пресинаптического ацетилхолина в протеинкиназе С зависит, но не ингибируется, за счёт ингибирования G-белка. Возросшее высвобождение ацетилхолина (на 200-211% по сравнении с контрольными замерами в течение 10-30 минут с продолжительностью в 60 минут) подтвердило эффективность нефирацетама в концентрации 1 мг на кг массы тела крыс (у людей дозировка составляет 0,16 мг на кг массы тела) на функции префронтальной коры головного мозга.23) Высвобождение является чувствительным в тетрадотоксину, но оно не вызвано действием скополамина, длительные исследования на основе 10 мг нефирацетама на кг массы тела не показали изменений базальных концентраций ацетилхолина (как у здоровых крыс, так и у крыс с повреждениями головного мозга).[40] Нефирацетам может усиливать воздействие ацетилхолина на пресинаптическом уровне, усиливая высвобождение ацетилхолина (наряду с другими нейромедиаторами, в числе которых и глутамат). Это было подтверждено в реальном исследовании с пероральным употреблением нефирацетама, где также выявился его эффект на формирование памяти и белка протеинкиназы С. Обращая внимание на исследования, в которых не выделяется какой-то конкретный рецептор, взаимодействие может подавляться за счёт нормальных концентраций нефирацетама (0,1-10 мкм) в обратимом порядке в течение 30 минут (чувствителен к протеинкиназе А); этот эффект усиливается при высоких концентрациях (100-1000 мкм) за счёт чувствительного к Gi/Go механизма.24) Считается, что выявленные эффекты могут проявляться двумя разными способами, их ингибирование прекращается спустя 70 минут. За счёт взаимодействия с белком GS (не Gi/Go) и независимыми протеинкиназами А/С, нефирацетам может стимулировать воздействие ацетилхолина α4β2 в обратимом виде, что обычно происходит при концентрация в 1 нм (в случае с анирацетамом – 0,1 нм), проявляя некоторую эффективность при концентрациях от 10 нм до 10 мкм. Потенцирование происходит и при ацетилхолиновом насыщении этого рецептора, и может происходить дальше при значениях 200-300% от базовых замеров. Другие исследования, изучающие действие этого рецептора, отметили, что он чувствителен к протеинкиназе С, как и рецептор α7.25) Это стимулирование не показывает эффекта усиления протеинкиназы С так же, как рецептор α4β2 не предотвращает активацию протеинкиназы С; потенцирование рецепторовα4β2 не проявилось в клетках HEK, что демонстрирует отсутствие стимулирующего эффекта (другие исследования используют кортизоловые нейроны или PC12). В отношении быстродействующих α7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, нефирацетам показал необратимое ингибирование при концентрации 1-100 мкм, хоть оно и является слабовыраженным (ингибирование на уровне 2,8-20,1%). Этот эффект увеличил значение EC50 ацетилхолина на этот рецептор без использования максимальной активации. α7 рецептор чувствителен к протеинкиназе С (хотя не ответственен за активацию протеинкиназы С), в исследованиях с использованием всех рецепторов и их функции ингибирования он не проявил никакого эффекта. Воздействие никотиновых ацетилхолиновых рецепторов подвергается изменению за счёт инкубации нефирацетама, при этом отмечаются как возбуждение, так и торможение. Ингибирующие пути кажутся более зависимыми от Gi/Go и протеинкиназы А (и повышения кальциевого воздействия), в то время как увеличение путей более привязано к GS и протеинкиназе С.

Глутаминовая нейтротрансмиссия

Нефирацетам (1-10 мкм) может активировать пресинаптичекие ацетилхолиновые рецепторы в нейронах гиппокампа, которые, как известно, стимулируют высвобождение нейромедиаторов, в том числе глутамата (наряду с многими другими26)). Вполне возможно, что пресинаптичекая активность нефирацетама на ацетилхолин может вызвать увеличение высвобождения глумата, и, таким образом, привести к большей активности на постсинаптическом уровне. Это, возможно, является проглутаминовым эффектом, которым не зависит от взаимодействий рецепторов. Индуцируемые NDMA потоки могут увеличиваться в кортизоловых нейронах у крыс (за счёт связывания глицина). Это также приводит к увеличению воздействия NMDA за счёт протеинкиназы С при концентрации 10 нм в интервале 160-180% от базовых значений, не завися при этом от концентрации NDMA. Это связано с тем, что протеинкиназа С снижает эффект блокировки магнием рецепторов NMDA (отмеченных как при употреблении нефирацетама, так и в общем27)), чего в случае с глицином выявлено не было; инкубация ниферацетама может снижать потенциируемый эффект глицина при его концентрации в 3 мкм, что сравнимо с концентрацией нефирацетама в 10 нм, хотя в сочетании их эффект становится несколько ниже. Как ни странно, в отличие от ацетилхолина, увеличение воздействия гиппокампа, вызванное нефирацетамом, не зависит от рецепторов NMDA, так как их блокирование не отменило эффекта.28) Указанные взаимодействия с рецептором глицина схожи с теми, где участвует частичный агонист (высокое сходство, но у глицина проявляется более низкая активность), что, вполне вероятно, может привести к тому, что белки Gi/o не ингибируются в результате отмены эффектов NMDA. Связывание глицина считается активным процессом, и это не включая ранее указанных взаимодействий, а вот связывание NMDA исключается из этого процесса, напрямую блокируя ингибирование эффектов нефирацетама на рецепторы NDMA, несмотря на сохранение активности протеинкиназы С. Нефирацетам, по-видимому, модулирует взаимодействие за счёт связывания глицина с рецепторами NMDA, являясь при этом частичным агонистом (более, чем аллостерический модулятор), так как он не работает с другими лигандами, например, с глицином. Однако, этот факт не играет жизненно важного значения для долгосрочного потенцирования. AMPA и каинат не подвергаются воздействию нефирацетама в концентрации 10 нм, но незначительное влияние на AMPA[45] может стать значительным, если концентрация увеличивается до 100 нм. Эффект AMPA является зависимым от активации CAMKII, но пока что неясно, как рецепторы AMPA влияют на формирование памяти при употреблении нефирацетама, так как 1000 нм нефирацетама (соответствует высокой активации рецепторов AMPA) не связывают с долгосрочной потенциацией (LTP), как при 10-100 нм. В то время как каинатные рецепторы являются полностью поражёнными, рецепторы AMPA менее подвергаются воздействию при стандартных концентрациях нефирацетама. С более высокими концентрациями, рецепторы AMPA начинают получать больше глутаминовой нагрузки, которая может быть снижена за счёт NDMA (отмечается тенденция снижения). 200-500 нм нефирацетама могут, по-видимому, ослабить глутамат-индуцированную токсичность in vitro за счёт снижения глутамат-индуцированной смерти клеток на 26%; ишемический эксперимент in vitro (опосредованный избыточной активацией NDMA29)) показал, что 10 нм нефирацетама могли снижать потоки NDMA на 30% по сравнению с контрольными замерами, а также уменьшить приток кальция.30) Высокие концентрации в 1 мкм также являются эффективными, однако в сравнении с 10 нм они не проявляют себя намного значительнее. На более высоких уровнях нейронной активации (где эксайтотоксичность является проблемой), нефирацетам ослабляет воздействие NMDA и, таким образом, защищает от чрезмерных уровней глутамата.

Нейротрансмиссия ГАМК

Нефирацетам не имеет никаких сходств с ГАМКА, а также связывающими бензодиазепин центральными рецепторами в активном диапазоне; эта несхожесть наблюдается и в случае с анирацетамом и оксирацетамом.31) Стоит отметить, что нефирацетам не показал изменения в связывании мусцимола с ГАМК-рецептором при его нормальной концентрации, но способствовал смещению при высокой концентрации в 8,07 м.32) Несмотря на невыраженное связывание в центральных рецепторах, нефирацетам усиливает воздействие ГАМК на рецепторы ГАМКА, в то время как сама ГАМК в высокой концентрации подавляет этот эффект. Это взаимодействие с рецепторами связано с белком Gi/o и протеинкиназой А.33) ГАМК, по-видимому, не имеет сходств с непосредственно самими ГАМК рецепторами в соответствующем диапазоне концентраций, но из-за взаимодействия с белком Gi/o, она может модулировать воздействие (усиливается при низких концентрациях, подавляется при высоких концентрациях). In vitro, нефирацетам (10-100 нм) может увеличивать высвобождение ГАМК при участии калия из нейронов без воздействия на базальную секрецию ГАМК; анирацетам не показал своей эффективности в этом отношении. Без изменений в базальном оттоке ГАМК, высвобождение ГАМК при участии калия может быть усилено за счёт приёма нефирацетама. 10 мг нефирацетама на кг массы тела может увеличить поглощение ГАМК синаптическими нейронами на 36% спустя один час после перорального употребления крысами, причём дозировка 1-3 мг на кг массы тела, которая вроде бы должна быть эффективной, в эксперименте in vitro не показала результата. Поглощение ГАМК нейронами может быть усилено за счёт приёма нефирацетама. Этот эффект не проявился при эксперименте in vitro, однако это связывают с метаболизмом нефирацетама. Антиамнезийный эффект нефирацетама при ухудшении памяти из-за ингибиторов синтеза белков отменяется при помощи ингибиторов рецепторов ГАМК, и агонисты этих рецепторов ранее проявляли защитный эффект против амнезии, вызванной ингибиторами синтеза белка. У крыс с повреждениями головного мозга (церебральная ишемия), сокращение ГАМК было предотвращено в коре головного мозга и гиппокампе при дозировке 10 мг нефирацетама на кг массы тела. 10 мг нефирацетама на кг массы тела ежедневно в течение дней способствует росту активности глутаматдекарбоксилазы без изменений в концентрациях ГАМК (в гиппокампе и коре головного мозга)34), снижение активности этих ферментов на фоне церебрального поражения также может быть прекращено при этих дозировках, хотя последующие исследования не подтвердили эти выводы. Концентрации ГАМК в головном мозге могут изменяться при приёме нефирацетама, увеличение было отмечено у крыс (без изменения в базальных концентрациях), у относительно здоровых грызунов отмечается также сохранение ГАМК в амнезийные периоды, когда ГАМК должна, по сути, снижаться. В отношении бензодиазепиновых рецепторов периферического типа (их активация может вызвать судороги35)), пероральное употребление нефирацетама способно ингибировать судорожную активность от агонистов этих рецепторов со значением EC50 в 17,2 мг на кг (потенциально выше, чем анирацетам) при ингибировании 75% (дозировка 50 мг на кг36)), что вызвано ингибированием связывания лигандов в концентрации (IC50) 150-200 мкм. В этом случае пирацетам и оксирацетам слабо эффективны или вообще неэффективны. Нефирацетам, по-видимому, может ингибировать связывание лиганда и его воздействие за счёт периферических рецепторов бензодиазепинового типа, что может лежать в основе некоторых антиэпилептических свойств препарата. Нефирацетам является более мощным ноотропом из всего ряда рацетамов, но слабее, чем винпоцетин.

Дофаминергическая нейротрансмиссия

Нефирацетам в концентрации 10-30 мг на кг массы тела не повлиял на изменения в концентрациях дофамина в мозге песчанки после ишемии.37) Снижение концентраций допамина и ГВК (гомованилиновая кислота) было отмечено в гиппокампе при дозировке 30 мг на кг массы тела на 63% от базовых замеров, а при дозировке 10 мг на кг массы тела в мозге песчанки такого эффекта не наблюдалось. Этот факт сопровождается ростом концентраций DOPAC. Помимо этого, отмечается незначительное увеличение дофамина в полосатом теле у крыс, однако микродиализ in vivo не показал никаких изменений у крыс.38) Дофамин в синаптосомах не подвергается изменениям при приеме нефирацетама в дозе 1-10 нм. В то время как взаимодействие с дофаминергической нейтротрансмиссией не может быть исключено (за счёт того, что активация никотиновых ацетилхолиновых рецепторов может высвобождать дофамин), дофамин не является основной мишенью для нефирацетама, и нейропротекторные эффекты, по-видимому, не сильно зависят от дофамина.

Нейтротрансмиссия серотонина

Нефирацетам (10-30 мг на кг, но не 1-3 мг на кг) может противодействовать ишемии, вызванной потерей серотонина в полосатом теле (эффект не проявляется в других областях головного мозга). 3-10 мг нефирацетама на кг массы тела, употребляемый за 30 минут до инъекций 8-ОН-DPAT (агонист 5-HT1A39)) ослабляли некоторые аномалии, отмеченные в ходе эксперимента (% верных и неверных вариантов, время реакции, двигательная активность); такого же эффекта можно добиться при употреблении 10-100 мг анирацетама на кг массы тела. Эти рецепторы (5-HT1A) могут подавлять активность нейронов.40) Поглощение серотонина в синаптосомах не изменяется при употреблении 1-10 нм нефирацетама. Так же, как и в случае с дофамином, когда серотонинергическое взаимодействие с нефирацетамом не может быть исключено, эти взаимодействия не являются главной целью этих ноотропных веществ.

Память и обучение

Нефирацетам может воздействовать на процессы обучения за счёт повышения долгосрочного потенцирования (LTP) через протеинкиназу С, усиливая NMDA-зависимое LTP при низких концентрациях и AMPA-зависимое LTP при высоких концентрациях. Кроме того, увеличившееся высвобождение ацетилхолина было отмечено in vivo, а способность к обучению напрямую связана с воздействием ацетилхолина в гиппокампе, что предполагает возникновение стимулирующих путей (глутаминового и холинергического). Кроме того, иммуногистологический анализ отметил увеличение количества зубчатых полисиалилированных клеток после длительного употребления нефирацетама в концентрации 1-9 мг на кг массы тела (подобные показали выявлены и при употреблении других когнитивных стимуляторов),41) что отмечается при когнитивном обучении.42) Это может быть связано с наблюдаемым увеличением фактора роста, выделенного in vitro с максимальной эффективностью при 100 нм (более низкие дозировки не проверялись на эффективность),43) и было подтверждено при 9 мг ниферацетама на кг массы тела (а не 3 мг на кг массы тела) у крыс в течение 40-дневного курса. За счёт увеличения глутаминового и холинергического путей, нефирацетам, по-видимому, обладает усиливающим когнитивные свойства эффектом. У относительно здоровых крыс употребление нефирацетама (3-30 мг на кг массы тела) не изменило существенно сниженную задержку, и разовое употребление 1-10 мг на кг массы тела не показало облегчения процесса избегания реакции. Другими словами, разовое употребление дозы 10 мг на кг массы тела не смогло изменить показатели латентности у крыс (в испытании использовались здоровые крысы, которые также участвовали в эксперименте с церебральной ишемией); доза 10-30 мг на кг массы тела не вызвала изменений в производительности в тесте с водным лабиринтом после однократного перорального употребления.44) Нефирацетам может увеличивать скорость освоения новых вкусов при дозировке 3-10 мг на кг массы тела, хотя повторное исследование показало неизменность новых показателей с контрольными; авторы предполагают, что нефирацетам помогает в усвоении новой информации. В эксперименте с мышами при употреблении 1 мг на кг массы тела не было показано влияния на эти параметры. Однократное употребление нефирацетама с целью улучшения когнитивных функций, в отличие от прамирацетама, редко вызывает улучшение в формировании памяти в исследованиях на животных. При исследованиях, длившихся более длительный период времени, 15 мг нефирацетама на кг массы тела в течение 38 дней (начиная с 41 дня после рождения и до 79 дня) вызвали улучшения в формировании пространственной памяти. При такой длительности употребления, ноотропный потенциал нефирацетама был ранее отмечен у кроликов, а в другом исследовании, где не проявилось никакого эффекта при однократном употреблении 3-10 мг на кг массы тела, результаты стали очевидными спустя семь дней приёма.45) Нефирацетам, по-видимому, способствует улучшению когнитивных функций у относительно здоровых людей и молодых животных при длительных курсах приёма (минимум семь дней), хотя одно исследование не показало никакого влияния нефирацетама на когнитивные способности во время обучения. Употребление крысами с церебральной ишемией 10 мг нефирацетама на кг массы тела ежедневно (предварительные исследования говорят о большей эффективности данной дозировки, чем 3 мг на кг массы тела) может частично повернуть вспять ухудшение пространственной памяти, вызванное травмой. У крыс с церебральными травмами, нефирацетам является нейропротектором, восстанавливая функции памяти. Амнезия, индуцированная ингибиторами синтеза белка, может быть ослаблена при употреблении нефирацетама перед нагрузками (3-30 мг на кг массы тела) или после нагрузок (5-15 мг на кг массы тела), причём более сильный эффект достигается при употреблении до нагрузок; нефирацетам эффективнее в данном случае, чем анирацетам. Антиамнезийный эффект, выявившийся после употребления нефирацетама, также может проявляться при приёме препаратов, воздействующих на холинергическую, ГАМК и дофаминовую нейротрансмиссию46), включая алкоголь,47) что также распространяется на некоторые эндогенные соединения, такие как бета-амилоидные белки,48) включая угарный газ.49) В случае скополамина (холинергическая амнезия), снижение амнезийных эффектов отмечалось при употреблении нефирацетама в дозировке 1-30 мг на кг массы тела с максимальным эффектом (67% защиты) при дозировке 10 мг на кг массы тела, что опережает анирацетам по эффективности (33% защиты при дозировке 1-30 мг на кг массы тела). Это было отмечено в других исследованиях, и, например, у кроликов может отмечаться влияние на высоковольтные кальциевые каналы. В ответ на электрошок, нефирацетам может уменьшать проявления амнезии при дозировке 1-3 мг на кг массы тела, причём более высокие дозировки не окажут защитного действия. Такие же механизмы могут лежать в основе способности нефирацетама ослаблять припадки при различных стресс-факторах50) (менее эффективно, чем леветирацетам), также возможно ингибирующее воздействие на натриевые каналы (активность проявляется в диапазоне 5-50 нм). Нефирацетам, по-видимому, обладает антиамнезийными свойствами, проявляя большую эффективность, чем анирацетам; об этом свидетельствуют данные тестирований на животных. Разнообразие этих антиамнезийных эффектов может быть достаточно большим, затрагивая большинство причин, вызывающих амнезию, а также воздействуя на кальциевые каналы (открывая их).

Апатия и депрессия

Нефирацетам проявил антидепрессивный эффект у крыс, связанный с активацией CAMKII при дозировке 1 мг на кг массы тела.51) У лиц со стенокардией, которые страдают от депрессии, приём 600-900 мг нефирацетама не оказал никакого влияния на значения HAM-D через 4 недели (дублируется в исследовании Medline). У пациентов, перенёсших инсульт и страдающих от депрессии, а также выраженной апатичностью (по рейтинговой шкале апатии52), апатия является частым следствием инсульта), приём 600-900 мг нефирацетама дважды в день (300-450 мг каждый раз) в течение четырёх недель помог снизить апатию в дозозависимой форме, однако этот эффект не связан ни с депрессией, ни с когнитивными функциями. Апатия может снижаться у лиц, пострадавших от инсульта, без видимого воздействия на депрессивные симптомы. Пока что неясно, какой эффект достигается у относительно здоровых лиц, страдающих апатией.

Болезнь Альцгеймера и слабоумие

При болезни Альцгеймера как глутаминовые,53) так и холинергические54) нейроны находятся в подавленном состоянии, что приводит к использованию проглутаминовых и холинергических молекул (которые обычно являются ингибиторами ацетилхолинэстеразы). Считается, что нефирацетам может воздействовать на процесс этих заболеваний, так как глутаминовое и холинергическое воздействия связаны с внутриклеточным притоком кальция. У лиц с деменцией, связанной с цереброваскулярными нарушениям, приём нефирацетама в дозировках 150, 300 и 450 мг (разделённых на три равные дозы) способствовал облегчению состояния на 24,5%, 28,4%, 41,7% (исследование не опубликовано, но упоминается в интернете 55)), что показывает эффективность, сравнимую с идебеноном (аналог коэнзима Q10). Вещество может иметь терапевтическую роль при болезни Альцгеймера и деменции, однако эти утверждения не были хорошо изучены. Предварительные данные являются многообещающими.

Взаимодействие с гормонами

Тестостерон

180-300 мг нефирацетама на кг массы тела у самцов породы бигль снизили уровень тестостерона в крови в течение недельного курса без довозависимого эффекта56), снижение уровня тестостерона происходит после употребления препарата в течение четырёх часов.

Эстроген

300 мг нефирацетама на кг массы тела у самцов породы бигль, по-видимому, увеличивает циркулирующие концентрации эстрогена в сыворотке крови в течение недельного курса (эффект сохраняется в течение четырёх недель), при употреблении 180 мг на кг массы тела проявляет свой эффект через четыре недель и в меньшей степени.

Безопасность и токсикология

Общая информация

Разовая токсичная доза нефирацетама (значения LD50) составляет 1940-2005 мг на кг массы тела у мышей, 1182-1408 мг на кг массы тела у крыс, более 500 мг на кг массы тела у собак породы бигль.57) В исследованиях на людях, проходивших анализы на токсичность и выявление побочных эффектов, 600-900 мг нефирацетама в течение четырёх недель не показали по этому параметру никакой разницы с плацебо. В общем, ограниченные исследования на людях не показали никакой токсичности при употреблении рекомендуемых дозировок нефирацетама.

Исследования на собаках

У самцов собак породы бигль, принимавших 180 мг нефирацетама на кг массы тела или 300 мг на кг массы тела в течение четырёх недель, гистологическое исследование яичек выявило снижение качества половых клеток (дегенерация и снижение числа), включая сперматиды и семенные канальцы, однако изменений в клетках Лейдига, Сертоли и весе яичек выявлено не было. Эти неблагоприятные изменения были зависимыми от дозировки, в то время как увеличение подвергшейся изменениям спермы зависело от длительности употребления и дозировки (отмечается некоторое подавление сперматозоидов), другие изменения в сперме происходили при дозировке 60 мг на кг массы тела, при 20 мг на кг массы тела их уже не выявляли,58) на 52 неделе исследования подтвердилась безопасность дозировки 30 мг на кг массы тела. 60-90 мг на кг массы тела или выше у собак (обоих полов) может вызвать почечный некроз59) уже на первой неделе курса.60) Эти патологические изменения возникали из-за метаболических продуктов нефирацетама, которым является реакция 3-гидроксилирования и последующего сульфатирования побочного продукта, который затем ингибирует синтез простагландинов почек. Сообщается, что этот эффект проявляется только у собак, но не у крыс или обезьян, что подразумевает и отсутствие проявления у человека. Исследования, проведённые на собаках, демонстрируют, что дозировка свыше 60 мг на кг массы тела может довольно быстро привести к почечному некрозу, поразив ткани почек, снижая при этом выработку спермы и концентрации тестостерона. Считается, что этот эффект проявляется только у собак и не относится к людям (также не относится к обезьянам и крысам). Если вышеупомянутую информацию конвертировать в человеческие дозировки, 30 мг на кг массы тела будет эквивалентна человеческой дозировке в концентрации 16,2 мг на кг массы тела, минимальная отмеченная токсичная дозировка (60 мг на кг массы тела) будет составлять 32,4 мг на кг массы тела. Предыдущая дозировка для человека с массой тела в 70 кг составляет примерно 1100 мг в день. Если параметры токсичности спроецировать на людей, то наивысшая безопасная дозировка является рекомендуемой дозировкой. Тем не менее, терапевтический индекс (буфер безопасности между токсичной и безопасной дозировками) является очень маленьким.

Опасения

Исследования долгосрочного потребления Нефирацетама у человека и приматов показали, что препарат является токсичным. Животные, которые метаболизируют Нефирацетам иначе, чем люди и приматы, находятся под угрозой развития токсичности почек и яичек. Собаки демонстрируют особенную чувствительность, вызванную конкретным метаболитом, М-18. У крыс токсичность яичек проявлялась при более высоких дозах, чем у собак, а у обезьян не наблюдалось вовсе никакой токсичности.

:Tags

Читать еще: Водяной кресс (Жеруха лекарственная) , Калий (глюконат калия) , Кортизон , Медь , Ципротерон (ципротерона ацетат),

Список использованной литературы:


1) Глицином
2) Crespi F. Nefiracetam. Daiichi Seiyaku. Curr Opin Investig Drugs. (2002)
3) Lu XC, et al. Nefiracetam attenuates post-ischemic nonconvulsive seizures in rats and protects neuronal cell death induced by veratridine and glutamate. Life Sci. (2013)
4) ADP-ribosylation of membrane proteins catalyzed by cholera toxin: basis of the activation of adenylate cyclase
5) Katada T, et al. The inhibitory guanine nucleotide-binding regulatory component of adenylate cyclase. Properties and function of the purified protein. J Biol Chem. (1984)
6) Narahashi T, et al. Mechanisms of action of cognitive enhancers on neuroreceptors. Biol Pharm Bull. (2004)
7) The impact of postsynaptic calcium on synaptic transmission — its role in long-term potentiation
8) Chorvat RJ, Zaczek R, Brown BS. Ion channel modulators that enhance acetylcholine release: potential therapies for Alzheimer's disease. Expert Opin Investig Drugs. (1998)
9) Yamada K, et al. Possible involvement of the activation of voltage-sensitive calcium channels in the ameliorating effects of nefiracetam on scopolamine-induced impairment of performance in a passive avoidance task. J Pharmacol Exp Ther. (1994)
10) Kim H, et al. Bryostatin-1 promotes long-term potentiation via activation of PKCα and PKCε in the hippocampus. Neuroscience. (2012)
11) Moriguchi S, et al. CaM kinase II and protein kinase C activations mediate enhancement of long-term potentiation by nefiracetam in the rat hippocampal CA1 region. J Neurochem. (2008)
12) Roche KW, et al. Characterization of multiple phosphorylation sites on the AMPA receptor GluR1 subunit. Neuron. (1996)
13) Edwards S, et al. Antagonistic effects of dopaminergic signaling and ethanol on protein kinase A-mediated phosphorylation of DARPP-32 and the NR1 subunit of the NMDA receptor. Alcohol Clin Exp Res. (2002)
14) Yamagata Y. New aspects of neurotransmitter release and exocytosis: dynamic and differential regulation of synapsin I phosphorylation by acute neuronal excitation in vivo. J Pharmacol Sci. (2003)
15) Nabeshima T, et al. Effects of DM-9384, a cyclic derivative of GABA, on amnesia and decreases in GABAA and muscarinic receptors induced by cycloheximide. J Pharmacol Exp Ther. (1991)
16) Nabeshima T, et al. Role of cholinergic and GABAergic neuronal systems in cycloheximide-induced amnesia in mice. Pharmacol Biochem Behav. (1988)
17) Abe E. Reversal effect of DM-9384 on scopolamine-induced acetylcholine depletion in certain regions of the mouse brain. Psychopharmacology (Berl). (1991)
18) Woodruff-Pak DS, et al. The long-term effects of nefiracetam on learning in older rabbits. Behav Brain Res. (2002)
19) Fontán-Lozano A, et al. Cholinergic septo-hippocampal innervation is required for trace eyeblink classical conditioning. Learn Mem. (2005)
20) Woodruff-Pak DS, et al. Hippocampus in delay eyeblink classical conditioning: essential for nefiracetam amelioration of learning in older rabbits. Brain Res. (1997)
21) Haga K, et al. Structure of the human M2 muscarinic acetylcholine receptor bound to an antagonist. Nature. (2012)
22) Nomura T, Nishizaki T. Nefiracetam facilitates hippocampal neurotransmission by a mechanism independent of the piracetam and aniracetam action. Brain Res. (2000)
23) Kawajiri S, et al. Nefiracetam enhances acetylcholine outflow from the frontal cortex: in vivo microdialysis study in the rat. J Neural Transm Gen Sect. (1994)
24) Oyaizu M, Narahashi T. Modulation of the neuronal nicotinic acetylcholine receptor-channel by the nootropic drug nefiracetam. Brain Res. (1999)
25) Nishizaki T, et al. Nefiracetam modulates acetylcholine receptor currents via two different signal transduction pathways. Mol Pharmacol. (1998)
26) Alkondon M, et al. Nicotinic receptor activation in human cerebral cortical interneurons: a mechanism for inhibition and disinhibition of neuronal networks. J Neurosci. (2000)
27) Chen L, Huang LY. Protein kinase C reduces Mg2+ block of NMDA-receptor channels as a mechanism of modulation. Nature. (1992)
28) Nishizaki T, et al. A 'long-term-potentiation-like' facilitation of hippocampal synaptic transmission induced by the nootropic nefiracetam. Brain Res. (1999)
29) Choi DW, Rothman SM. The role of glutamate neurotoxicity in hypoxic-ischemic neuronal death. Annu Rev Neurosci. (1990)
30) Aihara H, et al. The protective action of nefiracetam against electrophysiological and metabolic damage in the hippocampus after deprivation of glucose and oxygen. Brain Res. (2001)
31) Watabe S, Yamaguchi H, Ashida S. DM-9384, a new cognition-enhancing agent, increases the turnover of components of the GABAergic system in the rat cerebral cortex. Eur J Pharmacol. (1993)
32) Nabeshima T, et al. Effects of DM-9384 in a model of amnesia based on animals with GABAergic neuronal dysfunctions. Eur J Pharmacol. (1990)
33) Huang CS, et al. Effects of the nootropic drug nefiracetam on the GABAA receptor-channel complex in dorsal root ganglion neurons. Neuropharmacology. (1996)
34) Watabe S, Yamaguchi H, Ashida S. DM-9384, a new cognition-enhancing agent, increases the turnover of components of the GABAergic system in the rat cerebral cortex. Eur J Pharmacol. (1993)
35) Bénavidès J, et al. Opposite effects of an agonist, RO5-4864, and an antagonist, PK 11195, of the peripheral type benzodiazepine binding sites on audiogenic seizures in DBA/2J mice. Life Sci. (1984)
36) Nakamoto Y, et al. Nootropic nefiracetam inhibits proconvulsant action of peripheral-type benzodiazepines in epileptic mutant EL mice. Ann N Y Acad Sci. (2004)
37) Luthman J, et al. Effects of DM-9384, a pyrrolidone derivative, on ischemia-induced changes in the central monoamine systems. Pharmacol Biochem Behav. (1992)
38) Luthman J, et al. Effects of nefiracetam (DM-9384), a pyrrolidone derivative, on brain monoamine systems. Arch Int Pharmacodyn Ther. (1994)
39) Cassaday HJ, Hodges H, Gray JA. The effects of ritanserin, RU 24969 and 8-OH-DPAT on latent inhibition in the rat. J Psychopharmacol. (1993)
40) Brandão ML, et al. Electrophysiological evidence for excitatory 5-HT2 and depressant 5-HT1A receptors on neurones of the rat midbrain tectum. Brain Res. (1991)
41) Murphy KJ, et al. Chronic exposure of rats to cognition enhancing drugs produces a neuroplastic response identical to that obtained by complex environment rearing. Neuropsychopharmacology. (2006)
42) Young D, et al. Environmental enrichment inhibits spontaneous apoptosis, prevents seizures and is neuroprotective. Nat Med. (1999)
43) Odumeru O, et al. Influence of nefiracetam on NGF-induced neuritogenesis and neural cell adhesion molecule polysialic acid expression: in vivo and in vitro comparisons. Behav Brain Res. (1997)
44) Nabeshima T, et al. Effects of nefiracetam on drug-induced impairment of latent learning in mice in a water finding task. Eur J Pharmacol. (1994)
45) Sakurai T, et al. Effects of N-(2,6-dimethylphenyl)-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamide (DM-9384) on learning and memory in rats. Jpn J Pharmacol. (1989)
46) Doyle E, et al. Nefiracetam (DM-9384) reverses apomorphine-induced amnesia of a passive avoidance response: delayed emergence of the memory retention effects. Neurochem Res. (1996)
47) Nabeshima T, Tohyama K, Kameyama T. Effects of DM-9384, a pyrrolidone derivative, on alcohol- and chlordiazepoxide-induced amnesia in mice. Pharmacol Biochem Behav. (1990)
48) Improvement by nefiracetam of β-amyloid-(1-42)-induced learning and memory impairments in rats
49) Hiramatsu M, et al. Involvement of the cholinergic system in the effects of nefiracetam (DM-9384) on carbon monoxide (CO)-induced acute and delayed amnesia. Eur J Pharmacol. (1992)
50) Kitano Y, et al. Anticonvulsant properties of the novel nootropic agent nefiracetam in seizure models of mice and rats. Epilepsia. (2005)
51) Han F, et al. Improvement of depressive behaviors by nefiracetam is associated with activation of CaM kinases in olfactory bulbectomized mice. Brain Res. (2009)
52) Starkstein SE, et al. Reliability, validity, and clinical correlates of apathy in Parkinson's disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. (1992)
53) Fonnum F, et al. Role of glutamate and glutamate receptors in memory function and Alzheimer's disease. Ann N Y Acad Sci. (1995)
54) Giacobini E. Cholinesterase inhibitor therapy stabilizes symptoms of Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord. (2000)
56) Shimomura K, et al. Testicular toxicity induced in dogs by nefiracetam, a neutrotransmission enhancer. Reprod Toxicol. (2004)
57) Sugawara T, et al. Single dose toxicity study of the new cognition-enhancing agent nefiracetam in mice, rats and dogs. Arzneimittelforschung. (1994)
58) Sugawara T, et al. Thirteen-week oral toxicity study of the new cognition-enhancing agent nefiracetam in dogs. Arzneimittelforschung. (1994)
59) Hooks WN, et al. Fifty-two-week oral toxicity study of the new cognition-enhancing agent nefiracetam in dogs. Arzneimittelforschung. (1994)
60) Kashida Y, et al. Examination of lesions in the urinary bladder and kidney of dogs induced by nefiracetam, a new nootropic agent. Toxicol Pathol. (1996)
  • Поддержите наш проект - обратите внимание на наших спонсоров:

  • Отправить "Нефирацетам" в LiveJournal
  • Отправить "Нефирацетам" в Facebook
  • Отправить "Нефирацетам" в VKontakte
  • Отправить "Нефирацетам" в Twitter
  • Отправить "Нефирацетам" в Odnoklassniki
  • Отправить "Нефирацетам" в MoiMir
  • Отправить "Нефирацетам" в Google
  • Отправить "Нефирацетам" в myAOL
нефирацетам.txt · Последние изменения: 2015/09/25 17:53 (внешнее изменение)