Инструменты пользователя

Инструменты сайта


никотин

Содержание

Никотин

Основная информация

Никотин является наиболее известным и одним из многих алкалоидов, которые естественным образом содержатся в табаке. Сам по себе никотин присутствует во многих других растениях семейства пасленовых, таких, например, как баклажаны или перец, но в минимальных количествах. Действие чистого никотина, выделенного из табачных продуктов или сигарет, существенно отличается от действия самого табака, и его в любом случае следует рассматривать как действие отдельного вещества. По существу, никотин имеет несколько механизмов воздействия. Первый заключается в том, что он имитирует действие нейротрансмиттера ацетилхолина и может непосредственно активировать ацетилхолиновые рецепторы, которые затем могут индуцировать увеличение количества катехоламинов, таких как адреналин и допамин. Этот механизм лежит в основе как потенциальной зависимости от никотина, так и в основе механизма сжигания жиров. Никотин может также выступать в качестве анти-эстрогенного соединения, непосредственно ингибируя ароматазу и один из двух эстрогенных рецепторов, что может лежать в основе некоторых из побочных эффектов, связанных с хроническим употреблением никотина, особенно у женщин. Наконец, никотин по своей природе вызывает окислительный стресс, но на таком уровне, который является гормезисом для клетки. Это относится к имитации действия ацетилхолина, упомянутой ранее, и противоспалительному действию. Весьма вероятно, что, благодаря своим механизмам воздействия на организм, никотин является сжигателем жира, так как в результате его воздействия повышается уровень адреналина, который потом воздействует на бета-адренорецепторы (молекулярная мишень эфедрина). Повышение уровня адреналина опосредует значительное, но недолгое увеличение скорости обмена веществ у умеренного потребителя никотина. Считается, что увеличение скорости липолиза (расщепления жирных кислот) не связано с адреналином, а опосредованно другими, возможно, вызывающими окислительный стресс, механизмами. Повышение уровня катехоламинов также лежит в основе многих положительных эффектов никотина, связанных с познавательными способностями человека (в основном это относится к увеличению концентрации внимания и сосредоточенности), в то время как имитация действия ацетилхолина может способствовать ноотропным по своей сути эффектам. В отношении зависимости можно сказать, что ее риск обусловлен соотношением того, сколько никотина человек принял (чем больше количество, тем больше риск) и скоростью, с которой никотин попадает в мозг (чем быстрее повышается концентрация никотина в мозгу, тем сильнее ощущаются эффекты и выше риск появления зависимости). Развитие зависимости не является неотъемлемой характеристикой никотина, о чем свидетельствуют результаты никотиновой терапии, используемой для сдерживания сигаретной зависимости. Жвачки и пластыри имеют меньший потенциальный риск с точки зрения привыкания, чем сигареты, из-за скорости, с которой никотин достигает мозга. В краткосрочном периоде, из-за повышения уровня катехоламинов, потенциальные побочные эффекты никотина аналогичны острым побочным эффектам других стимуляторов, таких как эфедрин, йохимбе или кофеин. В долгосрочной перспективе, по профилю побочных эффектов никотин может соперничать с эфедрином, так как они оба удерживают уровень секреции катехоламинов с течением времени (йохимбе и кофеин теряют свою эффективность в течение двух недель или ранее).

Никотин: способы применения (рекомендуемая дозировка, активные количества, другие детали)

Никотин может быть введен в организм несколькими способами (исключая сигареты, которые не рекомендуется использовать из-за рисков, которые существенно превышают преимущества такого способа приема никотина):

  • - ингалятор, который позволяет быстро почувствовать эффекты никотина (и который, по существу, связан с большим риском, чем другие способы, благодаря скорости попадания никотина в организм);
  • - никотиновый пластырь, при использовании которого абсорбция задерживается приблизительно на час после наклеивания. Пластырь позволяет поддерживать постоянный уровень никотина в сыворотке крови, но вызывает меньший когнитивный скачок (минимальный потенциал риска, минимальный ноотропный потенциал);
  • - жевательная резинка, преимущества и недостатки которой представляют собой нечто среднее по сравнению с описанными выше способами.

На данный момент данных относительно «оптимальной дозы» никотина для некурящего человека. Некурящему человеку было бы благоразумно следовать таким же указаниям, как при приеме стимуляторов, то есть начинать с малых доз, постепенно их увеличивая. Это подразумевает покупку двухмиллиграммовых жвачек или четвертинку 24 миллиграммового пластыря для начала и дальнейшее увеличения до уровня, который покажется минимальной эффективной дозой. На данный момент не существует выделенного порогового уровня, когда риск становится слишком большим, так как такой уровень является индивидуальным. При использовании никотина в никотинозаменяющей терапии (для сдерживания тяги к курению) достаточным является следование инструкциям по употреблению продукта. Описанные в этих инструкциях количества могут быть чрезмерными для некурящего человека.

Источники и структура

Сигареты и другие источники

Никотин является основным алкалоидом табака (второстепенными алкалоидами являются норникотин, анатабин, анабазин) и присутствует в табачных листьях в качестве пестицида, убивающего насекомых, которые пытаются ими кормиться (аналогичное происхождение имеют фитоалексины ресвератрол и кофеин). Никотин составляет до 1.5% от общего веса коммерческого сигаретного табака и 95% от его общего алкалоидного содержания. В среднем сигарета содержит 10-14 мг никотина, но только 1-1.5 мг достигают кровотока после курения.1) Большинство алкалоидов, содержащихся в табаке, встречаются только в нем и структурно похоже на никотин, включая миосмин, N'-метилмиосмин, котинин, никотирин, норникотирин, никотина N'-оксид, 2, 3'-бипиридил и метаникотин. Миосмин не является уникальным алкалоидом табака и довольно широко распространен в человеческом рационе, как, впрочем и никотин, который в малых количествах присутствует в растениях семейства пасленовых (2-7мкг/кг овощей). Среднее количество никотина, которое получает человек через овощи из семейства пасленовых, находится на уровне 1.4мкг в день, 95 процентов населения получают не больше 2.25 мкг никотина из съеденных овощей. Это примерно в 444 раза меньше количества никотина, содержащегося в одной сигарете.2) Никотин является основным алкалоидом табака. Он также присутствует в растениях семейства пасленовых, таких как баклажаны, картофель и помидоры, но в таких малых количествах, что он не может вызвать неврологические эффекты, которые вызывает табакокурение.

Фармакология никотина

Всасывание при курении

В обычных условия, никотин представляет собой слабое основание с pKa = 8.0 и в кислотных средах, где никотин, как правило, находится в ионизированном состоянии, он не может легко проникать сквозь мембраны. Дым от высушенных теплым воздухом сигарет (pH 5.5-6.0) является в большинстве случаев кислотной средой, поэтому никотин не может легко пройти через слизистую оболочку рта. Какое-то количество никотина все же может пройти сквозь слизистую, т.к. капли никотиновой смолы могут иметь более высокий уровень pH, но основное поглощение в случае курения табака происходит в дыхательных путях.3) Никотин может проходить сквозь слизистую ротовой полости при повышенном уровне pH. Это относится к табаку, высушенному на воздухе, который обычно используется в составе трубок и сигар (отличается от уже упомянутого высушенного теплым воздухом табака североамериканских сигарет). Никотин в таком табаке обычно неионизующийся и может проходить через слизистую ротовой полости. Во рту никотин может проходить через слизистую ротовой полости, если среда (табачный дым) является щелочной. Такая среда характерна для табака из трубок и сигар и никотиновой жвачки. В легких никотин поглощается, когда входит в контакт с альвеолами. Скорость поглощения считается большой из-за большой площади альвеол и из-за того, что pH в легких = 7.4, что облегчает транспорт никотина через мембрану. В легочных тканях осуществляется быстрое поглощение никотина.

Всасывание (другие виды)

В жевательный табак, никотиновую жвачку и нюхательный табак добавляют специальные увеличивающие уровень pH вещества, чтобы облегчить прохождение никотина через слизистую рта. Такие же вещества добавляют и в никотиновый пластырь для улучшения абсорбции никотина кожей.4) Общая биодоступность никотина в никотиновой жвачке меньше, чем при ингаляции, и находится примерно на уровне 50-80%. Меньшая биодоступность обусловлена абсорбцией никотина в кишечнике, который попадает туда вместе с проглоченной слюной в условиях пресистемного метаболизма. Никотиновые пластыри, в зависимости от бренда, отличаются по абсорбции, хотя любой пластырь обычно обеспечивает попадание никотина в кровоток через час после приклеивания. Остатки никотина (10% от содержащегося в пластыре) все еще проникают в кровоток после того, как пластырь уже отклеен. Этот никотин поступает в кровоток из кожи, пропитанной никотином.

Фармакокинетика в кровотоке

Некоторые исследования курения сигарет показывают, что Tmax (время достижения максимальной концентрации никотина в крови) совпадает с временем окончания выкуривания сигареты, в то время как для жевательного и нюхательного табака соответствующее время немного больше (сложнее титрировать), а при жевании никотиновой жвачки не достигается такая же максимальная концентрация никотина в крови, как при эквивалентной дозе никотина, полученного при курении сигарет или при употреблении жевательного табака. Первый максимум воздействия сигаретного никотина на нервную систему возникает в течение 10-20 секунд после затяжки, однако точное количество полученного человеком никотина за это время может варьироваться, так как сами затяжки могут быть разными (они могут быть большими или маленькими, их скорость может быть разная, может повлиять то, насколько сильно разбавляется затяжка воздухом), хотя среднее количество никотина, достигающее большого круга кровообращения для обычного курильщика, предпочитающего среднестатистические североамериканские сигареты, равняется 1-1.5 миллиграммам.5) Курение сигарет приводит к очень быстрому нарастанию концентрации никотина в кровотоке. Предполагается, что жевательная резинка, содержащая 6 миллиграмм никотина, увеличивает уровень никотина в крови на 15-20 нанограмм/миллилитр, в то время как выкуренная сигарета может увеличить этот уровень на 15-30 нанограмм/миллилитр.

Распределение

Уровень pH=7.4 в крови указывает на то, что никотин находится в состоянии, когда соотношение его ионизированной части к неионизированной равно 69:31, а его связываемость с белками плазмы крови меньше 5%. Средний устойчивый объем распределения никотина составляет 2.6 литра/кг. Никотин широко распределяется по всему организму. Наибольшей аффинностью к никотину обладают такие органы, как печень, почки, селезенка и легкие; наименьшей – жировая ткань. Это было определено посредством аутопсии курильщиков. Концентрация никотина в скелетных мышцах и в крови одинакова. У курильщиков, по сравнению с некурящими, никотин может связываться с мозговой тканью с большей аффинностью и иметь возрастающую способностью связываться с рецептором.6) Никотин накапливается в физиологических жидкостях, особенно в слюне и желудочном соке, из-за ионного захвата, а также может аккумулироваться в грудном молоке в соотношении 2.9:1 (молоко: плазма). Кроме того, он легко пересекает плацентарный барьер и может скапливаться в амниотической жидкости в концентрации, слегка превышающей концентрацию в сыворотке крови, и может проникать в плод.

Нейрокинетика

Благодаря быстрому прохождению дыма в легкие, а также быстрой абсорбцией в них, никотин может содержаться в мозговой ткани через 10-20 секунд после сигаретной затяжки, что быстрее, чем при внутривенной инъекции. Быстрая доставка никотина в мозг, а также возможностью никотина вызывать зависимость (контекст вознаграждения), и, кроме того, возможностью курящего контролировать процесс курения в соответствии с собственными предпочтениями, делают сигареты наиболее опасным методом употребления никотина с точки зрения возникновения зависимости.7) Объем распределения никотина в плазме (за 100% берется объем распределения в плазме не в мозге) находится на уровне около 20% для всего мозга (незначительный, как показало исследование на приматах, в котором была получена эта величина) с преимущественным распределением в предзрительном поле (29%) и миндалине (39%) и меньшим распространением – в белом веществе (10%). Однако, в исследовании, в котором были выявлены эти данные, для оценки использовался ингибитор ароматазы, в то время как у приматов распределение ароматазы конкурирует с распределением, указанным выше (хотя у человека большое количество ароматазы содержится в таламусе). Употребление никотина путем курения сигарет является, с неврологической точки зрения, самым эффективным методом введения никотина в организм из-за его фармакокинетики и возможности курящего контролировать поступающий в организм никотин в соответствии с индивидуальными потребностями.

Метаболизм

Никотин подвергается обширному метаболизму различными путями, но главный путь метаболизма никотина – через котинин (70-80%). Несмотря на то, что 10-15% от всех выведенных с мочой продуктов метаболизма никотина составляет котинин, основной метаболизм идет посредством котинина, и сам котинин проходит дальнейшую метаболизацию. Прямое превращение никотина в котинин происходит через участие посредника. Этим посредником является ионизированный nicotine-Δ1'(5')-iminium, превращение никотина в который происходит благодаря P450 энзиму CYP2A6. Дальнейшее же преобразование в котинин происходит благодаря цитоплазмической альдегид оксидазе. Котинин впоследствии может глюкуронидироваться и выделяться с мочой в виде котинина глюкуронида, а может трансформироваться в котинин-N-оксид или в транс 3-гидроксикотинин (который может потом тоже глюкуронидироваться и выводиться с мочой). Также следует отметить, что никотин сам по себе может глюкуронидироваться и выводиться с мочой в виде никотина глюкуронида. Такой процесс происходит с 3-5% общего количества никотина, попавшего в человеческий организм.8) Считается, что кроме 10-15% никотина, метаболизирующегося через котинин и 3-5% никотина, метаболизирующегося путем глюкуронидирования, остальными продуктами метаболизма являются транс 3-гидроксикотинин (самый значительным метаболит, 33-40% метаболизма), котинин глюкуронид (12-17%) и транс 3-гидроксикотинин глюкуронид (7-9%). Главным путем метаболизма никотина является метаболизм через котинин. Далее котинин либо выделяется в неизменном виде в поддающемся обнаружению количестве, либо он подвергается дальнейшему метаболизму. Глюкуронидированию (прикрепление глюкозы к молекуле) может подвергаться как никотин или котинин, так и метаболиты котинина. Другим явлением, ответственным за 4-7% метаболизма, является никотин-N-оксид, который является результатом реакции никотина с флавин-содержащей монооксидазой 3 (FMO3), и производит в основном трансизомер никотин-N-оксид. Это продукт мочевыводящего тракта и может содержаться в моче или восстанавливаться обратно в никотин в кишечнике. Этот метаболит вместе с щелочным никотин глюкуронидом (3-5% от всего никотина, попавшего в организм) ответственен за основную часть того, что остается от метаболизма через котинин.

Ферментные взаимодействия

Похоже, что фермент ароматазы (CYP1A1/2) ингибируется никотином, со значением IC50 223+/-10мкм9), и, поскольку никотин является в два раза более мощным веществом, чем его метаболит котинин, оба этих вещества в совокупности могут ингибировать ароматазу более мощно. Высокие дозы андростенедиона могут обратить ингибирование ароматазы никотином и котинином.10) Другие ингибиторы ароматазы, содержащиеся в табаке, включают миозамин (IC50 33+/-2мкм; в 7 раз более мощный ингибитор, чем никотин), анабазин, N-n-октаноилнорникотин (эффективность сравнима с аминоглютетимидом[36]) и N-(4-гидроксиандеканоил)анабазин.11) Никотин ингибирует ароматазу. Однако, он является относительно слабым ингибитором, если рассматривать концентрации, необходимые для ингибирования 50% ферментной активности. Другие вещества, содержащиеся в табаке, являются более мощными ингибиторами ароматазы. В одном исследовании с использованием внутривенных инъекций никотина у павианов (в уровнях, близких к содержанию никотина в сигарете; 0.015-0.3мг/кг), наблюдалось ингибирование ароматазы в мозгу.

Неврология

Нейрофизиология

Инъекции никотина (у курильщиков) увеличивают нейронную активность во фронтальном и поясном отделах мозга, а также в прилежащем ядре и and миндалине, областях мозга, участвующих в процессах, связанных с привыканием.12)

Внимание и время реакции

Мета-анализ никотина и его воздействий на мозг у людей показал, что имеется масса доказательств того, что никотин усиливает внимание (как способность к мгновенной реакции, так и к различным внешним стимулам).13) Этот мета-анализ был более сконцентрирован на изучении никотина per se, поскольку предыдущие исследования были больше 14) сконцентрированы на курильщиках и изучали эффекты никотина на мозг только после прекращения его употребления. Другой мета-анализ концентрировался только на лабораторных исследованиях здоровых людей и исключал курильщиков, отказавшихся от никотина или лиц, не входивших в двойное слепое исследование при сравнении с плацебо. Этот мета-анализ обобщил данные 41 исследования и проанализировал параметры мгновенной реакции (точность и время реакции), а также реакция на стимулы (точность и время реакции), 76% испытаний, и сам мета-анализ не были связаны с табачной промышленностью (были независимыми). Девять из этих исследований изучали точность мгновенных реакций, 15) а 8 из этих исследований плюс 5 других – время реакции.16) Только 5 (уникальных) исследований изучали точность реакции на стимулы 17) , а также время реакции на стимулы, в дополнение к другим шести исследованиям.18) Значительный и позитивный наблюдался относительно точности мгновенной реакции (g=0.34, z=4.19, p меньше 0.001), времени мгновенной реакции (g=0.34, z=3.85, p меньше 0.001) и времени реакции на стимул (g=0.30, z=3.93, p меньше 0.001). Незначительные улучшения наблюдались в отношении точности реакции на стимул (g=0.13, z=0.47, p меньше 0.6). Наблюдалась жесткая линейная зависимость относительно этих параметров. Относительные улучшения в показателях внимания отмечались при приеме различных доз никотина в дозозависимой парадигме. Наблюдались улучшения в направлении и удержании внимания к стимулам, в точности, и при переключении внимания между стимулами, однако улучшения точности переключения внимания могут быть не столь значительными.

Беспокойство и депрессия

В исследовании пациентов с небольшим снижением когнитивных способностей (не курильщики) было показано, что использование никотиновых пластырей в дозе 15мг в течение 6 месяцев ежедневно было связано с улучшением в субъективных показаниях тревожности, что является показателем анксиолитического действия никотина. В этом же исследовании не было продемонстрировано существенного улучшения в субъективной оценке депрессии.19) В одном исследовании с использованием никотина у некурящих людей было отмечено, что доза никотина в 2мг (никотиновая жвачка) вызвала усиление активности областей мозга, связанных с негативным восприятием, по сравнению с плацебо. Таким образом, предполагается, что никотин может усиливать тревожность.20)

Афродизиак

В одном исследовании, сравнивающем обычные сигареты и сигареты без никотина, было показано, что сигареты, содержащие никотин, оказывали отрицательное воздействие на сексуальные эффекты, которые проявлялись через кровоток (производились измерения диаметра пениса). Таким образом, предполагается, что никотин может действовать как анафродизиак.21) Два более поздних исследования на некурящих мужчинах 22) и женщинах 23) показали, что никотин может снижать сексуальную стимуляцию (вызываемую просмотром порнографических фильмов или самостоятельно), не оказывая существенного влияния на другие параметры настроения; мужчины также сообщали о снижении эрекции после приема никотина.

Ноотропные эффекты

Мета-анализ никотина показал, что никотин вызывает улучшение памяти, особенно кратковременной памяти. 6-месячное исследование пациентов с умеренными когнитивными нарушениями (в возрасте старше 55 лет, сообщающих о провалах в памяти) показало, что ежедневное применение никотиновых пластырей с дозой 15 мг (высвобождение в течение 16 часов) был связан с улучшениями памяти, внимания и скорости психомоторных реакций.24)

Усталость

Было показано, что никотин снижает мозговую усталость у лиц с повышенной импульсивностью (и сниженным самоконтролем), с незначительным эффектом на лиц со сниженной импульсивность.25)

Механизм вознаграждения

В исследовании с участием не курильщиков, никотиновые пластыри в дозе 14мг (два пластыря по 7мг) усиливали отклик на вознаграждение по отношению к немедикаментозным стимулам. В исследовании использовался сложный тест компьютерной визуализации. Пользователи, которым давался никотин, лучше реагировали на стимулы, связанные с вознаграждением, причем механизм вознаграждения у них длился дольше, чем у контрольной группы. К такому же выводу пришли исследователи, которые давали курильщикам деньги после испытания.26) Подобные результаты были получены в испытаниях на животных, когда введение никотина было связано с увеличением отклика на вознаграждение по отношению к стимулам, не связанным с медикаментами.27) Прекращение употребления никотина было связано с уменьшением отклика на вознаграждение.28)

Импульсивность

В исследовании курильщиков с игровой зависимостью было отмечено, что, несмотря на то, что прием 4мг никотина (через ингалятор) подавлял тягу к сигаретам, не было оказано никакого влияния на игровую зависимость, по отношению к плацебо.29) При исследовании никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (которые активирует никотин), с использованием трансдермальных никотиновых пластырей (7мг) и оценкой импульсивности при помощи трёх различных тестов было отмечено, что никотин улучшает показатели, связанные с импульсивностью в группе с повышенным базовым уровнем импульсивности (сниженный самоконтроль), без значительного эффекта на лиц с низкой импульсивностью. При этом наблюдались различные показатели времени реакции, лучшие показатели были зафиксированы в группе с пониженной импульсивностью.30)

Неврология (Привыкание)

Механизмы

Господствующая в настоящее время теория механизмов развития никотиновой зависимости состоит в активации никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChRs) на мезокортиколимбических допаминергических нейронах,31) которые служат усилению ответа на вознаграждения и мотивацию,[79] а также на стимулы не фармакологического порядка.32) Через эти механизмы проявляется также ноотропное действие никотина. Вторично по отношению к активации α4ß2 и ß2 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на допаминергических нейронах, они деполяризуются, вызывая увеличение «выстреливания» нейронов.33) Прямая активация α4ß2 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов непосредственно возбуждает эти допаминергические нейроны. Все эти механизмы приводят к инфлюксу допамина в прилежащее ядро, что также связано с механизмом привыкания, лежащим в основе действия таких веществ, как героин и кокаин. Ингибирование этого допаминергического процесса приводит к снижению тяги, связанной с никотином.34) Активация a7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов увеличивает возбуждение через прилежащее ядро от вентральной области покрышки (VTA), а также в двух других областях, известных как педункулопонтийное тегментальное ядро (PPT) и латеродорсальное тегментальное ядро (LDT)35) , поскольку связывание с пресинаптическими a7 никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами увеличивает глютаминергическую активность и обеспечивает долговременное потенциирование.36) В отличие от α4ß2 и ß2 рецепторов, которые довольно быстро десенсибилизируются после активации, a7 никотиновые ацетилхолиновые рецепторы десенсибилизируются медленно, что обеспечивает их долговременное потенцирование через увеличение глютаминергической сигнализации.37) Во многих случаях, снижается ингибиторный потенциал ГАМКергических нейронов. ГАМКергические нейроны, которые экспрессируются в основном в вентральной области покрышки, и при нормальных условиях противостоят возбуждению глютаминергических нейронов, экспрессируют в основном α4ß2 рецепторы.38) В тех случаях, когда курильщики постоянно поглощают никотин и поддерживают в своем организме повышенные уровни никотина, эти рецепторы десенсибилизируются и их воздействие снижается из-за сниженной активации α4ß2, приводя к резкому увеличению a7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов и активации глютаминергических нейронов. Активация допаминергических нейронов непосредственно связана с многими краткосрочными эффектами никотина в этой области мозга, а активация a7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на нейронах, помимо этой области мозга, усиливает сеть нейронов и является механизмом длительного привыкания. У зависимых курильщиков наблюдается усиленное выделение дофамина, которое отсутствовало у не курильщиков в этом исследовании.39) При сравнении никотина per se и табака из сигарет у зависимых курильщиков, которым предварительно дали 4 мг никотиновую пастилку против плацебо, а затем при сравнении курения сигареты без никотина в обеих группах было показано, что курение сигарет вне зависимости от содержания в них никотина было связано с чувством удовольствия и уменьшением тяги к курению, и что предварительное применение никотина снижало количество затяжек и в дальнейшем снижало тягу.40) В других исследованиях эти выводы также были подтверждены относительно сигарет с никотином.

Кинетика

Один из аспектов механизма вознаграждения при употреблении никотина состоит в скорости, с которой никотин достигает мозга, и связан с осознаваемым вознаграждением. При курении, никотин может достигать нейронной ткани в течение 10-20 секунд, быстрее, чем внутривенные инъекции, что сравнимо с интраназальным применением никотина.41) Быстрое увеличение нейронных концентраций никотина является одним из факторов привыкания. Другие способы применения никотина, при которых возможно избежать такого быстрого и стремительного Cmax в нейронной ткани (жвачка, пластыри, таблетки под язык и пастилки) связаны с меньшей степенью зависимости, однако низкий показатель зависимости при употреблении подобных продуктов также связан с количеством абсорбируемой дозы никотина. Скорость, с которой никотин достигает мозга и общая концентрация никотина, достигающая мозга, являются предикторами потенциала привыкания. Высокие дозы и быстрое поглощение (при курении сигарет) связаны с более сильным привыканием, чем формы никотина замедленного высвобождения (жвачка, пластыри). Одно исследование никотина у курильщиков, которые хотят бросить курить, отмечает, что в группе, члены которой использовали никотиновую жвачку (2мг или 4мг; n=127), применение 15мг трансдермального пластыря (15мг; n=124), назального спрея (n=126) или ингалятора nicorette (n=127) с ad libitum применением продуктов отметило, что у пользователей, не курящих в течение по меньшей мере 3 недели и прошедших исследование длительностью 12 недель, все способы были равноэффективны, относительно количества курильщиков, которые продолжили свой отказ от курения и среднего показателя удовольствия или удовлетворенности за этот период времени. Показатели зависимости во время никотин-заместительной терапии оценивались тем, сколько человек продолжили применять никотин через 3 недели после завершения исследования (37% в группе, применяющей спрей, 28% - жвачку, 19% - ингалятор и 8% - пластырь), и на субъективных показаниях зависимости в этот период времени (33% ингалятор, 22% жвачка, 20% назальный спрей, 0% пластырь). При рассмотрении этих конечных точек исследования можно сказать, что применение никотиновой жвачки связано с меньшими показателями субъективной зависимости, чем ингалятор и назальный спрей вместе взятые. Пластырь был связан с наименьшими показателями зависимости. Никотин-заместительная терапия сама по себе связана с развитием зависимости, что связано со скоростью и общим количеством употребляемого никотина. Уровень зависимости при этом ниже, чем при курении сигарет.

Влияние никотина на мужчин и женщин

Тяга к никотину связана с сексуальным диморфизмом, поскольку женщинам для развития зависимости требуется меньшая доза никотина, кроме того, отказ от курения для женщин проходит тяжелее, чем для мужчин.42) Эти различия имеют биологическую основу, поскольку исследования лабораторных животных также показывают наличие таких различий. Низкие дозы никотина (граничащие с уровнем, при котором крысы могут не принимать никотин самостоятельно, что является показателем развития зависимости) оказывают большее влияние на самок, нежели на самцов. Было показано, что самки были готовы проходить большие дистанции для получения дозы никотина, по сравнению с самцами.43) Считается, что определенную роль в этих различиях могут играть циркулирующие в организме гормоны, поскольку экзогенный прогестерон связан с ослаблением тяги и получением удовольствия от курения. Кроме того, наблюдалась определенная корреляция никотина с эстральным циклом, поскольку он имеет отношение к развитию никотиновой зависимости, поскольку женщины сообщают об увеличении употребления сигарет во время менструации. 44) Этот феномен не зависит от симптомов менструации (например, курение с целью облегчить симптомы менструации). Однако, некоторые исследования не смогли продемонстрировать данную связь.45) Особенная чувствительность к прекращению курения развивается во время менструации и некоторое время после ее окончания.46) Эти взаимодействия могут лежать в основе способности никотина вмешиваться в сигнализацию эстрогена в нейронной ткани, непосредственно ингибируя бета-субъединицу эстрогенного рецептора и ингибируя ароматазу.

Никотин и развитие зависимости

19.8% населения Америки курят сигареты (не никотин per se) (данные 2007 года[116]), и, несмотря на то, 45% курильщиков пытались бросить курить (200847)), только 4-7% это удалось.48) Во время прекращения курения, одним из частых побочных эффектов, о котором сообщали респонденты, были затруднения в концентрации. Одной из наиболее распространенных причин возобновления курения было субъективное ноотропное воздействие никотина. По этим причинам, никотин в течение долгого времени исследуется в отношении развития зависимости от сигарет, содержащих табак.

Сердечнососудистая система

Частота сердечных сокращений

При приеме 6мг никотиновой жвачки у мужчины в возрасте 21 год, наблюдается увеличение частоты сердечных сокращений, а также увеличение диастолического и систолического давления через 30 минут после употребления. Такое же исследование, проведенное с участием женщин, также продемонстрировало увеличение частоты сердечных сокращений, но не показало значительного увеличения кровяного давления. 6-месячное исследование с использованием никотиновых пластырей в дозе 15мг показало значительное снижение кровяного давления, при этом в плацебо группе отмечалось среднее увеличение в 9.6мм.рт.ст. через 6 месяцев. В группе, использующей никотиновые пластыри, наблюдалось снижение систолического давления на 4мм.рт.ст.

Взаимодействия с метаболизмом глюкозы

Воспаление и метаболизм глюкозы

Вторично по отношению к противовоспалительным эффектам никотина, никотин может усиливать чувствительность к инсулину, если механизм инсулиновой резистентности связан с воспалением, и у крыс никотин воздействует на инсулин, не оказывая влияния на массу тела.49)

Исследования

Курение сигарет per se может оказывать негативное влияние на метаболизм глюкозы.50) Долговременное использование никотиновой жвачки кореллирует с инсулиновой резистентностью.51) В связи с этим, действие никотин per se очень интересно в плане исследований. При рассмотрении эффектов никотина в изоляции у здоровых курильщиков было отмечено, что применение трансдермального пластыря никотина в дозе 14мг увеличивало инсулиновую резистентность и уровни глюкозы в крови.52) Вливания никотина у некурильщиков не оказывают никакого влияния на базовые уровни поглощения глюкозы у здоровых индивидов (10.9+/-0.3мг/кг LBM), а у диабетиков II типа поглощение ухудшилось на приблизительно 32+/-6%. Таким образом, было показано, что никотин оказывает разное влияние на здоровых лиц и пациентов с диабетом. Эти данные поддерживают проведенное ранее исследование, которое предполагает, что прием никотина у диабетиков ухудшает инсулиновую резистентность, 53) в то время как в исследовании, в котором использовался нюхательный табак, было отмечено, что у здоровых индивидов сам по себе табак per se не был связан с развитием инсулиновой резистентности, в отличие от курения; таким образом, с развитием инсулиновой резистентности может быть связано какое-либо соединение, содержащееся в сигаретах, а не в нюхательном табаке, и это соединение не является никотином per se. В этом исследовании, где курильщиков разделили на группы «здоровых» и «диабетиков», разделение проводилось исходя из показателей циркулирующих уровней глюкозы, инсулина и HbA1c (повышенные у диабетиков); доза никотина составила 0.3мкг/кг/мин, и симулировала курение сигареты. 6.3. Чувствительность к инсулину после прекращения курения Известно, что после прекращения курения часто наблюдается набор массы, обычно жировой; это связано как со снижением метаболизма, так и с повышенным потреблением калорий, хотя частично это может быть связано и с увеличенной чувствительностью к инсулину после прекращения курения. Никотиновые пластыри никак не влияют на увеличение чувствительность к инсулину после прекращения курения.54)

Ожирение

Известно, что сигареты могут стимулировать липолиз (жиросжигание). 55) Этот эффект также может быть воспроизведен внутривенным приемом тех же доз никотина; при сравнении монозиготных близнецов, вес курящих братьев/сестёр был на 2.5-5.0кг меньше веса некурящих братьев/сестёр.56) Хотя вес может зависеть от множества причин, стимуляция липолиза и возбуждение холинергического нейрона в жировой ткани 57) являются прямыми жиросжигающими эффектами, которые проявляются через никотиновые ацетилхолиновые рецепторы.

Механизмы

Никотин может усиливать активность АМФ-зависимой киназы в адипоцитах, что связано с увеличением липолиза в зависимости от времени воздействия и концентрации.58) Поскольку увеличение АМФ-зависимой киназы и липолиз ингибировались N-ацетилцистеином, они опосредовались проокислительными эффектами. Известно, что окислительный стресс регулирует АМФ-зависимую киназу, в частности, пероксинитрат (про-окислительное производное оксида азота),59) и эти эффекты наблюдались на уровне циркулирующего никотина, который достигается через курение одной сигареты (6нM, увеличение до 600нM). Однако, активация АМФ-зависимой киназы не вызывает липолиза при приеме никотина (поскольку ингибитор, соединение C, успешно ингибировало АМФ-зависимую киназу, но не ликвидировало липолиз). Увеличение липолиза при приеме никотина обусловлено тем, что никотин подавляет синтазу жирных кислот (на 30% в дозе 100нM), что может быть вторично по отношению к пероксинитрату, и возможному увеличению уровня катехоламинов, таких как адреналин, которые высвобождаются в ответ на стимуляцию никотином (что было показано после внутривенного применения).60) Исследование отмечает, что 7.2нг/мл никотина (уровни, достигаемые после выкуривания сигареты) увеличивают уровни адреналина и норадреналина на 213+/-30% и 118+/-5% соответственно. Высвобождение глицерола (144-148%) ингибировалось холинергическим агонистом (действуя на ацетилхолиновый рецептор) и снижалось на 60% при помощи пропанолола (бета-адренергического антагониста, участвующего в высвобождении катехоламинов). Уменьшение липолиза, вызванного никотином, наблюдалось также в других исследованиях, с одновременным блокированием бета-адренергических рецепторов. Никотин воздействует на ацетилхолиновые рецепторы, высвобождая адреналин и норадреналин, которые затем воздействуют на бета-адренергические рецепторы (молекулярная мишень адреналина и эфедрина), воздействуя на процессы жиросжигания. Это – не единственный, однако наиболее важный механизм действия никотина. Активация никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на жировых клетках связано с уменьшением секреции провоспалительных TNF-a, и этот рецептор (а именно, a7nAChR) имеет отрицательную корреляцию жировой массой тела; у людей с индексом массы тела (ИМТ) 40 или выше, имеется до 75% меньше mRNA и содержания протеина, чем у лиц с нормальным весом. Активация никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на жировых клетках опосредует противовоспалительные эффекты в жировой клетке, и снижение секреции провоспалительных цитокинов.

Метаболизм

У здоровых людей, никотиновая жвачка, содержащая 1-2мг никотина увеличивает скорость метаболизма на 3.7-4.9%. Эти показатели увеличиваются ещё больше при одновременном применении 50-100мг кофеина в жвачке без дозозависимости, наблюдаемой при привыкании к кофеину.61) Скорость окисления жира при приеме никотина не меняется, в сравнении с контрольной группой. Измерения проводились в течение 180 минут, во время первых 25 испытуемые жевали жвачку.

Исследования

У грызунов никотин может снижать вес жира как при кормлении их пищей, содержащей большое количество жиров, так и при кормлении обычной пищей. 62) В обоих случаях наблюдалось блокирование этого эффекта при приеме антагониста ацетилхолиновых рецепторов мекамиламина; в одном исследовании было показано, что селективное ингибирован α4ß2 рецептора (при помощи варениклина) может лишь частично ингибировать жиросжигание. В опытах на крысах было показано, что эффект жиросжигания наблюдается при контролируемом приеме пищи, без снижения калорийности. В этих исследованиях, однако, используются очень высокие дозы никотина (2-4мг/кг, в одном исследовании использовались дозы до 4.5мг/кг, что эквивалентно 2.5 пачкам сигарет). Эти изменения наблюдались при приеме доз в 0.5мг/кг перорально и являлись дозозависимыми, однако их статистическая значимость со временем может снижаться (по мере снижения эффективности). В одном исследовании курящих мужчин (невосприимчивых к эффектам никотина), которым давали 4мг никотиновой жвачки или эквивалентную дозу в виде сигарет или ингалятора, не было продемонстрировано увеличения липолиза в течение 180 минут, также не наблюдалось увеличения уровня адреналина. Что касается скорости метаболизма, в нескольких исследованиях наблюдалось ускорение метаболизма у крыс при приеме изолированного никотина. 63) У людей при курении сигарет наблюдалось увеличение скорости метаболизма примерно на 210ккал в течение 24 часов, по сравнению с некурящими. Это увеличение скорости метаболизма может быть опосредовано просто увеличением количества адреналина и норадреналина, с периодом полураспада 3.5 минуты (аналогично активному периоду полураспада адреналиновых рецепторов).64) Увеличение липолиза не демонстрирует очевидного периода полураспада. Исследования на животных показывают значительное увеличение липолиза и скорости метаболизма, которое снижается с течением времени (в низких дозах, никотин не очень сильно отличается от плацебо, и только при высоких дозах наблюдается липолиз). Ускорение метаболизма может быть связано просто с увеличением количества катехоламинов (адреналина и норадреналина). Одно исследованием с использованием никотиновых пластырей, участниками которого были 55-летние мужчины и женщины, показало, что после 91 дня применения никотина наблюдалось снижение веса на 1.3кг (в группе плацебо – на 0.13кг). Однако, при повторном измерении по истечении 6 месяцев, разница исчезла. Исследования на людях показывают, применение никотина в изоляции в течение длительного периода времени не является эффективным в целях потери веса.

Набор веса

Отказ от привычки курения сигарет часто сопровождается набором веса, в основном жировой массы, что связано с замедлением метаболизма и увеличением потребления пищи. Никотин сам по себе (в небольшой степени) может помочь снизить увеличение веса после отказа от курения, однако результаты являются смешанными, и утверждать этого наверняка нельзя.65) Никотиновая жвачка, например, не может противостоять увеличению веса после отказа от курения (2мг жвачки; без ограничения дозы).66) Одно исследование продемонстрировало преимущества при применении жвачки весом 2-4мг в определенном режиме. Возможен дозозависимый эффект (что не подтвердилось позднее в опытах с никотиновыми пластырями).67) Соединения, которые могут помочь предотвратить набор веса после отказа от курения – нальтрексон, дексфенфлюрамин и фенилпропаноламид, а также флуоксетин.

Скелетные мышцы

Механизмы

Было показано, что никотин способен активировать mTOR при инкубировании его в культуру скелетных мышц,[158] что, возможно, опосредует снижение чувствительности к инсулину, связанное с курением (поскольку активация mTOR вызывает IRS-1 и подавляет инсулиновые сигналы).68)

Воздействие никотина на воспалительные процессы

Механизмы

Никотин проявляет противовоспалительные свойства, действуя в качестве холинергического агониста,69) активируя a7 никотиновый ацетилхолиновый рецептор (a7nAChR) на иммунных клетках, в частности, дендриных клетках и макрофагах. Этот путь естественно регулируется нейромедиатором ацетилхолином, высвобождаемым из блуждающего нерва, что ингибирует способность иммунных клеток отвечать на TNF-a70) и снижает его высвобождение из иммунных клеток. Позднее также было продемонстрировано, что никотин может ингибировать активацию NF-kB в LPS-активированных макрофагах и также воздействовать на спленоциты. Очевидно, что активация никотинового рецептора при помощи либо самого никотина или нейромедиатора ацетилхолина может подавлять воспалительные реакции на иммунных клетках и снижать секрецию про-воспалительных цитокинов. Активация никотином a7nAChR увеличивает высвобождение JAK2 и STAT3,71) что, в свою очередь, вызывает выпуск тристетрапролина (TTP), который дестабилизирует TNF-a и вмешивается в его действие. TTP является низкоэффективным цитоплазматическим регулятором воспаления, и его отсутствие вызывает артрит у крыс.72) Другим возможным механизмом действия никотина является подавление белков группы высокой подвижности 1, что может быть возможным механизмом снижения клинических признаков сепсиса.73)

Язвенный колит

В эпидемиологических исследованиях было показано, что курильщики имеют сниженный риск развития язвенного колита. Относительный риск составляет 0.6 (0.4-1.0) при сравнении с некурящими. У лиц, бросивших курить, наблюдается в два раза повышенный риск развития ЯК по сравнению с курящими (1.1-3.7). Похожие данные были получены и в других исследованиях, однако, эти показатели не распространяются на другие заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как болезнь Крона (иногда связывается с увеличенным риском 74)) и воспалительное заболевание кишечника. Было отмечено, что язвенный колит чаще развивается у бросивших курить, чем у тех, кто курит в настоящее время.75) Эти парадоксальные эффекты являются вторичными по отношению к тому факту, что никотин действует в качестве противовоспалительного алкалоида. Даже при употреблении никотина при помощи сигарет, наблюдается обратная связь с развитием язвенного колита.

Никотин и рак

Метаболиты

N′-нитрозонорникотин (NNN), нитрозамин, содержащийся в табаке, метаболит норникотина, может иметь канцерогенный потенциал.76) NNN был обнаружен в моче людей, бросивших курить и использовавших никотиновые пластыри или жвачки. Предполагается, что некоторые люди могут производить NNN экдогенно из никотина.77) В одном исследовании с использованием 21мг никотиновых пластырей в течение 24 недель после отказа от курения было отмечено, что уровни NNN в моче опустились до уровня, близкого к пределу обнаружения (0.005пмоль/мл-0.021пмоль/мл). В исследовании также отмечалось, что у 40% пассивных курильщиков (из 10) уровни NNN в моче составили 0.002пмоль/мл, и, хотя эти два исследования (последнее из которых было хорошо структурированным) отмечают значительное увеличение уровней NNN в моче, по меньшей мере, одно исследование не показало увеличение при никотиновой заместительной терапии (с использованием пластырей).78)

Лёгкие

Активация α7 ацетилхолинового рецептора способствует проявлению анаболических эффектов, таких как фосфориллирование Akt и активация Src. Активация никотинового рецептора увеличивает цитоплазматические маркеры про-воспаления (5-LOX, COX-2 и транслокации NF-kB).79) Никотин в концентрации 100нM не может вызывать пролиферацию, но может проявлять анти-апоптозные эффекты.80) Холинергические рецепторы действуют в качестве сигнального пути выживания клеток при раке легких,81) что также относится к ацетилхолину.

Взаимодействие с гормонами

Тестостерон

Никотин и его метаболит котинин отрицательно воздействуют на структуру семенников и циркулирующие уровни тестостерона,82) и могут снижать количество экспрессируемых андрогенных рецепторов (исследование крыс, измерение простаты). Частично эти механизмы являются вторичными по отношению к окислению семенников (в том числе повреждению и снижению количества ферментов), однако некоторое подавление может быть вторичным по отношению к холинергическому агонизму в семенниках. Подобные механизмы действуют в отношении никотина и котинина.83) В одном исследовании с применением доз 0.5мг/кг и 1мг/кг через зонд (в желудок) в течение 30 дней было отмечено снижение массы яичек , связанное с применением никотина. Никакого явного эффекта на гипертрофию простаты оказано не было. Снижение уровня циркулирующего тестостерона наблюдалось в дозозависимой парадигме, однако нормализовалось через 30 дней отказа от никотина.84) В исследовании с применением более низкой дозы, 0.6мг/100г, в течение 12 недель, также отмечается уменьшение веса яичек и подавление циркулирующих уровней тестостерона и уровней тестостерона в яичках. Аминокислота таурин была способна в два раза уменьшать снижение уровня тестостерона в дозе 50мг/кг массы тела. Больший эффект наблюдался при применении человеческого хорионического гонадотропина. Никитин может снижать выброс 17ß-HSD и 3ß-HSD и экспрессию StAR до 60% от контрольной группы. Эти эффекты могут уменьшаться при приеме таурина и нормализоваться при приеме человеческого хорионического гонадотропина.85) Наконец, другое исследование с использованием мышей в возрасте 20 недель (средний возраст), при приеме никотина в низких дозах (0.0625мг/кг массы тела) после короткой начальной фазы отметило, что, по истечении 90 дней, наблюдалось подавление уровней тестостерона от 898.4нг/мл в контрольной группе до 364нг/мл (снижение на 59.5%) в никотиновой группе, что было связано с ненормальной организацией клеток в простате. Подобные результаты уже были получены ранее. Предполагается, что причиной этого является снижение уровня андрогенов, хотя точная причина все еще неизвестна.86) В исследовании крыс при применении никотина наблюдалось подавление уровня тестостерона при психологически релевантных дозах, что частично связано с активацией рецептора (мускаринового холинергического) и, в хронических ситуациях, с повреждением яичек в результате окисления; повредение частично снижалось при применении антиоксидантов. Одно исследование с участием мужчин, которые считались никотин-зависимыми при курении 15.48мг никотина (что равноценно сывороточным уровням 20нг/мл или выше) не показало изменений в циркулирующих уровнях тестостерона при измерении в течение двух часов, хотя наблюдалась тенденция к уменьшению.87) Другое исследование в Medline – когортное исследование мужчин в возрасте 35-59 лет (n=221), которые перед исследованием курили ежедневно. Были оценены циркулирующие уровни тестостерона у этих мужчин после года абстиненции. Было показано, что измерения базовых уровней тестостерона через год после прекращения курения были одинаковыми.88) Более крупное исследование на пожилых мужчинах (n=375, возраст 59.9+/-9.2 лет) показывает, что курение связано с увеличением уровней тестостерона. Другие исследования не показывают значительной разницы между группами, или даже тенденцию к более высоким уровням тестостерона у курильщиков (4.33+/-0.53нг/мл у некурильщиков, 4.84+/-0.37нг/мл у курильщиков).89)

Эстроген

В опытах с павианами было показано, что никотин является ингибитором ароматазы in vivo после инъекций павианам никотина в концентрациях 0.015-0.03мг/кг (уровни в плазме достигали 15.6-65нг/мл), как после выкуривания сигареты. Эти данные опровергают предыдущие исследования, показывающие, что никотин является активным ингибитором ароматазы in vitro. Это может объяснить, почему женщины, которые много курят, часто подвержены расстройствам, связанным с эстрогенной недостаточностью (остеопороз, расстройства менструации, ранняя менопауза)90) и объяснить повышенные уровни циркулирующего тестостерона у курильщиков обоих полов (что не было продемонстрировано в краткосрочных исследованиях).91) Способность никотина (и связанных алкалоидов никотина) ингибировать фермент ароматазы может вызвать сдвиг в сторону андрогенов, а не эстрогенов с течением времени. Степень изменений, наблюдаемая в этих исследованиях, может быть выше, чем при приеме никотина в изоляции, из-за наличия в табаке других алкалоидов. В исследовании эстрогенных уровней в сыворотке крыс было показано, что циркулирующие уровни эстрадиола уменьшались в среднем за 4 эстральных цикла по сравнению с контрольной группой 4 дня спустя. Некоторые различия наблюдались в степени снижения.92) Эстроген частично защищает от ущерба в результате ишемии (недостаток кислорода) и реперфузии (повторное введение кислорода),93) и эта защита подавляется в результате длительного употребления никотина. Более позднее исследование, выявляющее механизмы, лежащие в основе этого, отметило, что у крыс, которым давали никотин гидроген тартрат в дозе 4.5мг/кг (для проявления эффектов, идентичных постоянному курению сигарет) в течение 16 дней перед церебральной ишемией, наблюдалось увеличение ущерба, причиненного ишемией, при употреблении никотина (пероральные контрацептивы, безобидные в отдельности, действовали в синергии с никотином, увеличивая ущерб). Считалось, что эти эффекты опосредованы эстрогенным ингибированием внутриклеточной эстрогенной сигнализации, и поскольку эти эффекты проявлялись также при применении 1мкM ICI 182780, утверждалось, что никотин ингибирует эстрогенные рецепторы и фосфориллирование CREB, которое опосредует нейропротекторные эффекты эстрогена (ингибируя НАДФ оксидазу и снижая про-окисление в клетке);94) никотин снижает количество белка ER-ß, а не ER-a, и это ингибирование ER-ß также было вовлечено в снижение пластичности нейронов95) и митохондриальных потерь в нейронах.

Лютеинизирующий гормон

У крыс при приеме никотина в дозе 0.6мг/100г веса тела в течение 12 недель, уровни лютеинизирующего гормона и фолликуло-стимулирующего гормона снижаются соответственно на 40% и 28%. В одном исследовании на людях, при оценке уровня ЛГ в течение двух часов после применения 15.48мг никотина (путем курения у зависимых курильщиков) было отмечено, что уровень ЛГ увеличился в течение 14 минут курения сигареты и высоко корреллировал (r=0.642) с сывороточными уровнями никотина.96)

Пролактин

Курение сигарет у зависимых курильщиков связано с увеличением уровня пролактина в течение 6 минут курения сигареты. Уровни остаются увеличенными в течение ещё 42 минут, а потом возвращаются к норме в течение 120 минут.

Взаимодействие с другими веществами

Никотин и кофеин

Большую популярность имеет совместное использование кофеина и никотина (кофе и сигарет); курильщики, кроме того, являются куда большими любителями кофе, чем некурящие.97) При совместном применении в больших дозах, никотин и кофеин проявляют термогенное воздействие (440мг кофеина и 18.6-19.6 сигарет в день). Это термогенное действие еще более усиливается при выполнении физических упражнений, однако, как указывается в одном исследовании, такое явление наблюдается только у мужчин.98) В одном исследовании отмечается, что при использовании кофеи на в дозе 50-100мг и никотиновой жвачки (1-2мг) наблюдается большее подавление аппетита, чем при применении никотина в отдельности. Применение этой комбинации в высоких дозах (100мг кофеина и 2мг никотина) может быть связано с тошнотой. В одном исследовании было показано, что прием кофеина (в дозе 250гм) у курильщиков, не употреблявших перед этим кофеин на протяжении 4 недель, при совместном применении никотиновых инфузий, вызывал снижение субъективно воспринимаемого стимуляторного действия никотина, по сравнению с плацебо.99) У людей, которые не курят, но употребляют кофеин, не наблюдается значительного взаимодействия при применении кофеина и никотина. В одном исследовании (по самостоятельной оценке респондентов) было отмечено, что кофеин не усиливает потенциал зависимости от никотина при применении обоих в адекватных дозах. Эти результаты, однако, противоречат другому исследованию, в котором участникам предлагалось решить, сколько денег они готовы потратить на инъекции кофеина или никотина. В этом исследовании было показано, что способность кофеина снижать «негативные» эффекты никотина стимулировала усиление зависимости. Заместительная терапия никотином (в целях снижения тяги к никотину) никак не влияет на отмену кофеина и кофеиновую зависимость.100)

Никотин и алкоголь

Алкоголь (этанол) – популярный в обществе напиток. Алкоголь популярен среди курящих людей, и наоборот. 101) Кроме того, применение никотина стимулирует употребление алкоголя, особенно у мужчин.102) В исследовании при оценке совместного употребления алкоголя и никотина было отмечено, что никотин (10мкг/кг) значительно подавляет субъективное восприятие алкогольной интоксикации (уровень алкоголя в выдыхаемом воздухе – 40-80мг%), однако усиливает связанный с алкоголем дефицит памяти.103) Седативный эффект алкоголя может уменьшаться при употреблении никотина. Никотин может усиливать эйфорию при употреблении алкоголя. Это снижение кратковременной памяти сообщалось и ранее, в группе, принимающей комбинацию алкоголь+никотин, показатели хуже, чем в группе плацебо и в группе, принимавшей алкоголь в отдельности104). Алкоголь, никотин, или комбинация этих веществ не оказывают значительного влияния на показатели внимания.

Никотин и N-ацетилцистеин

N-ацетилцистеин (NAC) – это биоактивная форма аминокислоты цистеина (в больших количествах содержащегося в сывороточном протеине), которая исследовалась в качестве вещества, которое может снижать никотиновую зависимость. Теория о роли NAC в развитии зависимости базируется на трансмиссии глютамата. Срыв при отмене препаратов, вызывающих привыкание, связан со снижением базовых концентраций внеклеточного глютамата. Это приводит к снижению активации пресинаптических mGluR2/3 рецепторов, которые обычно подавляют глютаматную сигнализацию, и к увеличению глютаматной сигнализации; хотя большинство исследований было проведено на моделях кокаина,105) эти рецепторы активируются и при никотиновой зависимости. Стимулирование этих рецепторов снижает «позитивный» эффект от никотина. Увеличение внеклеточных уровней глютамата снижает симптомы абстиненции. NAC может снижать абстиненцию, увеличивать внеклеточные уровни шлютамата, и в некоторой степени подавлять привыкание к кокаину и героину у крыс.106) Одно двойное слепое исследование с участием курильщиков (15 или более сигарет в день), которые резко отказались от курения, а затем принимали либо плацебо, либо NAC дважды в день в общей дозе 3,600мг, не показало снижения пристрастия к никотину при приеме NAC. Снижение побочных эффектов было небольшим и не достигло статистической значимости. Однако, когда испытуемых пригласили обратно в лабораторию и предложили им закурить (что было сигналом окончания испытания), испытуемые, которым давали NAC, сообщили о значительном уменьшении удовольствия от курения, по сравнению с контрольной группой. По шкале от 1 до 100, группа плацебо оценила удовольствие от курения сигареты на уровне 65.58+/-24.7, а NAC – 42.6+/-29.02 (на 35.1% меньше).107) Это снижение позитивных эффектов может больше относиться к людям, которые курят, нежели к тем, кто бросил курить. В одном исследовании (двойном слепом) отмечается, что NAC в дозе 2,400mg в день в течение 4 недель у курильщиков не снижает количество выкуренных сигарет в неделю per se, однако в социальных ситуациях (курение в сочетании с выпивкой) наблюдалось значительное снижение количество выкуренных сигарет; эти эффекты были более выражены при использовании NAC в течение 4 недели и более.

Никотин и зверобой продырявленный

Зверобой продырявленный – это дофаминовый антидепрессант, исследуемый в качестве соединения, влияющего на никотиновую зависимость, из-за положительных эффектов в опытах на мышах 108) и, механически снижающего зависимость через модуляцию катехоламинов (дофамин, норадреналин, адреналин). Бупроприон (антидепрессант) является эффективным средством при отказе от курения. Первые открытые (не слепые) испытания на зверобое при никотиновой зависимости показали, что зверобой в дозе 900мг ежедневно в течение трех месяцев был связан с 24% абстиненцией в конце исследования.109) После этого было проведено другое двойное слепое исследование зверобоя в дозе 300мг и 600мг трижды в день (общая доза 900мг или 1800мг; 0.3% гиперицин) в течение 12 недель против плацебо, в котором зверобой не продемонстрировал значительных отличий от плацебо.

Никотин и модафинил

Модафинил – это рецептурное лекарственное средство против нарколепсии, проявляющее ноотропные эффекты, исследуемое в качестве средства для снижения никотиновой зависимости. В одном слепом исследовании, модафинил не только не снизил абстиненцию, но, напротив, усилил негативные симптомы отмены никотина.110) При приеме модафинила в течение 8 недель в дозе 200мг по утрам, процент покинувших испытание был равен 44.2% в группе плацебо и 32% в группе модафинила (незначительное отличие). Прием модафинила также связан со значительным увеличением депрессивных симптомов и плохого настроения, без влияния на позитивное настроение и желание курить.

Никотин и таурин

Таурин – это заменимая аминокислота, которая содержит серную группу. Таурин уменьшает (но не полностью) снижение уровня тестостерона и других гормонов (лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон), наблюдаемое при использовании никотина у крыс. Таурин исследовали в этих целях, поскольку он является наиболее распространенной свободной ß-аминокислотой в репродуктивной системе у мужчин111) и проявляет защитное действие против воздействия никотина на сердечную ткань, а также мочевой пузырь и мочевой тракт, из-за своих антиоксидантных свойств.

Никотин и эфедрин

В одном исследовании с применением никотина (0.2мг/кг) у крыс, где не было обнаружено никакого негативного воздействия на сердечную ткань при приеме никотина в изоляции, небольшие токсические признаки были обнаружены при приеме комбинации кофеина и эфедрина в присутствии никотина; в этом исследовании использовались довольно большие дозы эфедрина (30мг/кг), но адекватные дозы кофеина (24мг/кг) и никотина. Доза 0.2мг/кг у мышей приблизительно равноценна дозе 3мг у человека с весом 90 кг.112)

Безопасность и токсичность

Исследование с использованием никотиновых пластырей в дозе 15мг в течение 6 месяцев у в остальном здоровых людей в возрасте 55 лет с небольшими with slight нарушениями памяти показало, что общее количество негативных эффектов значительно увеличивается при приеме никотина (82), чем плацебо (52), однако ни один из этих эффектов не был охарактеризован как «серьёзный». В исследовании также сообщалось о снижении кровяного давления и увеличением познавательных способностей при приеме никотинf.

:Tags

Читать еще: Антигистаминные препараты , Бакопа Монье (Бакопа) , Тенофовир (Виреад) , Трегалоза , Фуразабол (Miotolan) ,

Список использованной литературы:


1) Benowitz NL, Jacob P 3rd. Daily intake of nicotine during cigarette smoking. Clin Pharmacol Ther. (1984)
2) Siegmund B, Leitner E, Pfannhauser W. Determination of the nicotine content of various edible nightshades (Solanaceae) and their products and estimation of the associated dietary nicotine intake. J Agric Food Chem. (1999)
3) Armitage A, et al. Absorption of nicotine from small cigars. Clin Pharmacol Ther. (1978)
4) Benowitz NL, et al. Nicotine absorption and cardiovascular effects with smokeless tobacco use: comparison with cigarettes and nicotine gum. Clin Pharmacol Ther. (1988)
5) Benowitz NL, Jacob P 3rd, Savanapridi C. Determinants of nicotine intake while chewing nicotine polacrilex gum. Clin Pharmacol Ther. (1987)
6) Benowitz NL, et al. Interindividual variability in the metabolism and cardiovascular effects of nicotine in man. J Pharmacol Exp Ther. (1982)
7) Lindell G, Lunell E, Graffner H. Transdermally administered nicotine accumulates in gastric juice. Eur J Clin Pharmacol. (1996)
8) Benowitz NL, Jacob P 3rd. Metabolism of nicotine to cotinine studied by a dual stable isotope method. Clin Pharmacol Ther. (1994)
9) Doering IL, Richter E. Inhibition of human aromatase by myosmine. Drug Metab Lett. (2009)
10) Barbieri RL, Gochberg J, Ryan KJ. Nicotine, cotinine, and anabasine inhibit aromatase in human trophoblast in vitro. J Clin Invest. (1986)
11) Kadohama N, Shintani K, Osawa Y. Tobacco alkaloid derivatives as inhibitors of breast cancer aromatase. Cancer Lett. (1993)
12) Stein EA, et al. Nicotine-induced limbic cortical activation in the human brain: a functional MRI study. Am J Psychiatry. (1998)
13) Heishman SJ, Kleykamp BA, Singleton EG. Meta-analysis of the acute effects of nicotine and smoking on human performance. Psychopharmacology (Berl). (2010)
14) Nicotine and smoking: A review of effects on human performance
15) Poltavski DV, Petros T. Effects of transdermal nicotine on attention in adult non-smokers with and without attentional deficits. Physiol Behav. (2006)
16) Rusted JM, Alvares T. Nicotine effects on retrieval-induced forgetting are not attributable to changes in arousal. Psychopharmacology (Berl). (2008)
17) Vossel S, Thiel CM, Fink GR. Behavioral and neural effects of nicotine on visuospatial attentional reorienting in non-smoking subjects. Neuropsychopharmacology. (2008)
18) Colzato LS, et al. Caffeine, but not nicotine, enhances visual feature binding. Eur J Neurosci. (2005)
19) Newhouse P, et al. Nicotine treatment of mild cognitive impairment: a 6-month double-blind pilot clinical trial. Neurology. (2012)
20) Kobiella A, et al. Nicotine increases neural response to unpleasant stimuli and anxiety in non-smokers. Addict Biol. (2011)
21) Gilbert DG, Hagen RL, D'Agostino JA. The effects of cigarette smoking on human sexual potency. Addict Behav. (1986)
22) Harte CB, Meston CM. Acute effects of nicotine on physiological and subjective sexual arousal in nonsmoking men: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Sex Med. (2008)
23) Harte CB, Meston CM. The inhibitory effects of nicotine on physiological sexual arousal in nonsmoking women: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over trial. J Sex Med. (2008)
24) Newhouse P, et al. Nicotine treatment of mild cognitive impairment: a 6-month double-blind pilot clinical trial. Neurology. (2012)
25) Potter AS, Bucci DJ, Newhouse PA. Manipulation of nicotinic acetylcholine receptors differentially affects behavioral inhibition in human subjects with and without disordered baseline impulsivity. Psychopharmacology (Berl). (2012)
26) Dawkins L, et al. A double-blind placebo controlled experimental study of nicotine: I–effects on incentive motivation. Psychopharmacology (Berl). (2006)
27) Kenny PJ, Markou A. Nicotine self-administration acutely activates brain reward systems and induces a long-lasting increase in reward sensitivity. Neuropsychopharmacology. (2006)
28) Epping-Jordan MP, et al. Dramatic decreases in brain reward function during nicotine withdrawal. Nature. (1998)
29) McGrath DS, et al. The effects of acute doses of nicotine on video lottery terminal gambling in daily smokers. Psychopharmacology (Berl). (2012)
30) Potter AS, Bucci DJ, Newhouse PA. Manipulation of nicotinic acetylcholine receptors differentially affects behavioral inhibition in human subjects with and without disordered baseline impulsivity. Psychopharmacology (Berl). (2012)
31) Dani JA, Harris RA. Nicotine addiction and comorbidity with alcohol abuse and mental illness. Nat Neurosci. (2005)
32) Kenny PJ, Markou A. Nicotine self-administration acutely activates brain reward systems and induces a long-lasting increase in reward sensitivity. Neuropsychopharmacology. (2006)
33) Pidoplichko VI, et al. Nicotine activates and desensitizes midbrain dopamine neurons. Nature. (1997)
34) Benowitz NL. Neurobiology of nicotine addiction: implications for smoking cessation treatment. Am J Med. (2008)
35) Omelchenko N, Sesack SR. Laterodorsal tegmental projections to identified cell populations in the rat ventral tegmental area. J Comp Neurol. (2005)
36) Mansvelder HD, McGehee DS. Long-term potentiation of excitatory inputs to brain reward areas by nicotine. Neuron. (2000)
37) Differential Desensitization and Distribution of Nicotinic Acetylcholine Receptor Subtypes in Midbrain Dopamine Areas
38) Synaptic Mechanisms Underlie Nicotine-Induced Excitability of Brain Reward Areas
39) Takahashi H, et al. Enhanced dopamine release by nicotine in cigarette smokers: a double-blind, randomized, placebo-controlled pilot study. Int J Neuropsychopharmacol. (2008)
40) Barrett SP, Darredeau C. The acute effects of nicotine on the subjective and behavioural responses to denicotinized tobacco in dependent smokers. Behav Pharmacol. (2012)
41) Guthrie SK, et al. Arterial/venous plasma nicotine concentrations following nicotine nasal spray. Eur J Clin Pharmacol. (1999)
42) Perkins KA. Smoking cessation in women. Special considerations. CNS Drugs. (2001)
43) Lynch WJ. Sex and ovarian hormones influence vulnerability and motivation for nicotine during adolescence in rats. Pharmacol Biochem Behav. (2009)
44) Lynch WJ. Sex and ovarian hormones influence vulnerability and motivation for nicotine during adolescence in rats. Pharmacol Biochem Behav. (2009)
45) Pomerleau CS, et al. Effects of menstrual phase on nicotine, alcohol, and caffeine intake in smokers. J Subst Abuse. (1994)
46) Carpenter MJ, et al. Menstrual cycle phase effects on nicotine withdrawal and cigarette craving: a review. Nicotine Tob Res. (2006)
47) Cigarette smoking among adults and trends in smoking cessation - United States, 2008
48) Treating Tobacco Use and Dependence: 2008 Update
49) Wang X, et al. Activation of the cholinergic antiinflammatory pathway ameliorates obesity-induced inflammation and insulin resistance. Endocrinology. (2011)
50) Insulin resistance and cigarette smoking
51) Long-term Use of Nicotine Gum Is Associated With Hyperinsulinemia and Insulin Resistance
52) Morgan TM, et al. Acute effects of nicotine on serum glucose insulin growth hormone and cortisol in healthy smokers. Metabolism. (2004)
53) Epifano L, et al. Effect of cigarette smoking and of a transdermal nicotine delivery system on glucoregulation in type 2 diabetes mellitus. Eur J Clin Pharmacol. (1992)
54) Botella-Carretero JI, et al. Weight gain and cardiovascular risk factors during smoking cessation with bupropion or nicotine. Horm Metab Res. (2004)
55) Hellerstein MK, et al. Effects of cigarette smoking and its cessation on lipid metabolism and energy expenditure in heavy smokers. J Clin Invest. (1994)
56) Eisen SA, et al. The impact of cigarette and alcohol consumption on weight and obesity. An analysis of 1911 monozygotic male twin pairs. Arch Intern Med. (1993)
57) Andersson K, Arner P. Cholinoceptor-mediated effects on glycerol output from human adipose tissue using in situ microdialysis. Br J Pharmacol. (1995)
58) An Z, et al. Nicotine-induced activation of AMP-activated protein kinase inhibits fatty acid synthase in 3T3L1 adipocytes: a role for oxidant stress. J Biol Chem. (2007)
59) Modulation by Peroxynitrite of Akt- and AMP-activated Kinase-dependent Ser1179 Phosphorylation of Endothelial Nitric Oxide Synthase
60) Andersson K, Arner P. Systemic nicotine stimulates human adipose tissue lipolysis through local cholinergic and catecholaminergic receptors. Int J Obes Relat Metab Disord. (2001)
61) Jessen AB, Toubro S, Astrup A. Effect of chewing gum containing nicotine and caffeine on energy expenditure and substrate utilization in men. Am J Clin Nutr. (2003)
62) Winders SE, Grunberg NE. Effects of nicotine on body weight, food consumption and body composition in male rats. Life Sci. (1990)
63) Sztalryd C, et al. Alterations of lipolysis and lipoprotein lipase in chronically nicotine-treated rats. Am J Physiol. (1996)
64) Fattinger K, Verotta D, Benowitz NL. Pharmacodynamics of acute tolerance to multiple nicotinic effects in humans. J Pharmacol Exp Ther. (1997)
65) Sorensen G, Pechacek TF. Attitudes toward smoking cessation among men and women. J Behav Med. (1987)
66) Tønnesen P, et al. Effect of nicotine chewing gum in combination with group counseling on the cessation of smoking. N Engl J Med. (1988)
67) Dale LC, et al. Weight change after smoking cessation using variable doses of transdermal nicotine replacement. J Gen Intern Med. (1998)
68) Tzatsos A. Raptor binds the SAIN (Shc and IRS-1 NPXY binding) domain of insulin receptor substrate-1 (IRS-1) and regulates the phosphorylation of IRS-1 at Ser-636/639 by mTOR. J Biol Chem. (2009)
69) Lakhan SE, Kirchgessner A. Anti-inflammatory effects of nicotine in obesity and ulcerative colitis. J Transl Med. (2011)
70) Carlson NG, et al. Nicotine blocks TNF-alpha-mediated neuroprotection to NMDA by an alpha-bungarotoxin-sensitive pathway. J Neurobiol. (1998)
71) de Jonge WJ, et al. Stimulation of the vagus nerve attenuates macrophage activation by activating the Jak2-STAT3 signaling pathway. Nat Immunol. (2005)
72) Taylor GA, et al. A pathogenetic role for TNF alpha in the syndrome of cachexia, arthritis, and autoimmunity resulting from tristetraprolin (TTP) deficiency. Immunity. (1996)
73) Tracey KJ. Physiology and immunology of the cholinergic antiinflammatory pathway. J Clin Invest. (2007)
74) Bridger S, et al. In siblings with similar genetic susceptibility for inflammatory bowel disease, smokers tend to develop Crohn's disease and non-smokers develop ulcerative colitis. Gut. (2002)
75) Pullan RD, et al. Transdermal nicotine for active ulcerative colitis. N Engl J Med. (1994)
76) IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans: Smokeless Tobacco and Some Tobacco-specific N-Nitrosamines
77) Presence of the carcinogen N′-nitrosonornicotine in the urine of some users of oral nicotine replacement therapy products
78) Hecht SS, et al. Quantitation of urinary metabolites of a tobacco-specific lung carcinogen after smoking cessation. Cancer Res. (1999)
79) Shin VY, et al. Activation of 5-lipoxygenase is required for nicotine mediated epithelial-mesenchymal transition and tumor cell growth. Cancer Lett. (2010)
80) Maneckjee R, Minna JD. Opioid and nicotine receptors affect growth regulation of human lung cancer cell lines. Proc Natl Acad Sci U S A. (1990)
81) Trombino S, et al. Role of the non-neuronal human cholinergic system in lung cancer and mesothelioma: possibility of new therapeutic strategies. Curr Med Chem Anticancer Agents. (2004)
82) Aydos K, et al. Nicotine toxicity to the ultrastructure of the testis in rats. BJU Int. (2001)
83) Patterson TR, Stringham JD, Meikle AW. Nicotine and cotinine inhibit steroidogenesis in mouse Leydig cells. Life Sci. (1990)
84) Oyeyipo IP, et al. Effects of oral administration of nicotine on organ weight, serum testosterone level and testicular histology in adult male rats. Niger J Physiol Sci. (2010)
85) Jana K, Samanta PK, De DK. Nicotine diminishes testicular gametogenesis, steroidogenesis, and steroidogenic acute regulatory protein expression in adult albino rats: possible influence on pituitary gonadotropins and alteration of testicular antioxidant status. Toxicol Sci. (2010)
86) Carvalho CA, et al. Morphological alterations in the prostate stroma of rats submitted to chronic nicotine treatment. Microsc Res Tech. (2012)
87) Mendelson JH, et al. Effects of intravenous cocaine and cigarette smoking on luteinizing hormone, testosterone, and prolactin in men. J Pharmacol Exp Ther. (2003)
88) Istvan JA, et al. Relationship of smoking cessation and nicotine gum use to salivary androstenedione and testosterone in middle-aged men. Metabolism. (1995)
89) Funabashi T, et al. Nicotine inhibits pulsatile luteinizing hormone secretion in human males but not in human females, and tolerance to this nicotine effect is lost within one week of quitting smoking. J Clin Endocrinol Metab. (2005)
90) Daniell HW. Osteoporosis and smoking. JAMA. (1972)
91) Ponholzer A, et al. Relationship between testosterone serum levels and lifestyle in aging men. Aging Male. (2005)
92) Raval AP, et al. Nicotine and estrogen synergistically exacerbate cerebral ischemic injury. Neuroscience. (2011)
93) Jover T, et al. Estrogen protects against global ischemia-induced neuronal death and prevents activation of apoptotic signaling cascades in the hippocampal CA1. J Neurosci. (2002)
94) Heldring N, et al. Estrogen receptors: how do they signal and what are their targets. Physiol Rev. (2007)
95) Raval AP, et al. Synergistic inhibitory effect of nicotine plus oral contraceptive on mitochondrial complex-IV is mediated by estrogen receptor-ß in female rats. J Neurochem. (2012)
96) Mendelson JH, et al. Effects of intravenous cocaine and cigarette smoking on luteinizing hormone, testosterone, and prolactin in men. J Pharmacol Exp Ther. (2003)
97) Association of coffee drinking with cigarette smoking in the natural environment
98) Perkins KA, et al. Acute thermogenic effects of nicotine combined with caffeine during light physical activity in male and female smokers. Am J Clin Nutr. (1994)
99) Johnson MW, Strain EC, Griffiths RR. Effects of oral caffeine pretreatment on response to intravenous nicotine and cocaine. Exp Clin Psychopharmacol. (2010)
100) Sobel BF, Sigmon SC, Griffiths RR. Transdermal nicotine maintenance attenuates the subjective and reinforcing effects of intravenous nicotine, but not cocaine or caffeine, in cigarette-smoking stimulant abusers. Neuropsychopharmacology. (2004)
101) SMOKING STATUS IS A CLINICAL INDICATOR FOR ALCOHOL MISUSE IN US ADULTS
102) Barrett SP, et al. Nicotine increases alcohol self-administration in non-dependent male smokers. Drug Alcohol Depend. (2006)
103) Ralevski E, et al. Preliminary findings on the interactive effects of IV ethanol and IV nicotine on human behavior and cognition: a laboratory study. Nicotine Tob Res. (2012)
104) Kerr JS, Sherwood N, Hindmarch I. Separate and combined effects of the social drugs on psychomotor performance. Psychopharmacology (Berl). (1991)
105) Baker DA, et al. Neuroadaptations in cystine-glutamate exchange underlie cocaine relapse. Nat Neurosci. (2003)
106) N-acetylcysteine reduces extinction responding and induces enduring reductions in cue- and heroin-induced drug-seeking
107) Schmaal L, et al. Efficacy of N-acetylcysteine in the treatment of nicotine dependence: a double-blind placebo-controlled pilot study. Eur Addict Res. (2011)
108) Catania MA, et al. Hypericum perforatum attenuates nicotine withdrawal signs in mice. Psychopharmacology (Berl). (2003)
109) Lawvere S, et al. A Phase II study of St. John's Wort for smoking cessation. Complement Ther Med. (2006)
110) Schnoll RA, et al. A placebo-controlled trial of modafinil for nicotine dependence. Drug Alcohol Depend. (2008)
111) Immunohistochemical Localization of Taurine in the Male Reproductive Organs of the Rat
112) Benowitz NL, et al. Female sex and oral contraceptive use accelerate nicotine metabolism. Clin Pharmacol Ther. (2006)
  • Поддержите наш проект - обратите внимание на наших спонсоров:

  • Отправить "Никотин" в LiveJournal
  • Отправить "Никотин" в Facebook
  • Отправить "Никотин" в VKontakte
  • Отправить "Никотин" в Twitter
  • Отправить "Никотин" в Odnoklassniki
  • Отправить "Никотин" в MoiMir
  • Отправить "Никотин" в Google
  • Отправить "Никотин" в myAOL
никотин.txt · Последние изменения: 2015/09/25 17:53 (внешнее изменение)