Инструменты пользователя

Инструменты сайта


прегненолон

Прегненолон

Прегненолон

  • Способы применения: перорально, трансдермально
  • Отпуск из аптек: в основном, без рецепта
  • Формула: C21H32O2
  • Молярная масса: 316,483 г / моль

Прегненолон (P5), или прегн-5-ен-3β-ол-20-он, представляет собой эндогенный стероид и предшественник / метаболический промежуточный продукт в биосинтезе большинства стероидных гормонов, включая прогестагены, андрогены, эстрогены, глюкокортикоиды и минералокортикоиды. Кроме того, прегненолон биологически активен сам по себе, действуя как нейростероид 1).

Биологическая активность

Нейростероидная активность

Прегненолон и его 3β-сульфат, прегненолонсульфат, такой как ДГЭА, ДГЭА сульфат и прогестерон, относятся к группе нейростероидов, которые содержатся в высоких концентрациях в определенных областях мозга и синтезируются там. Нейростероиды влияют на синаптическое функционирование, являются нейропротекторами и усиливают миелинизацию. Прегненолон и его сульфатный эфир изучаются относительно их потенциала к улучшению когнитивных функций и памяти. 2) Прегненолон также рассматривается как потенциальное средство для лечения шизофрении. Хотя сам прегненолон не обладает этими свойствами, его метаболит прегненолон сульфат представляет собой отрицательный аллостерический модулятор рецептора ГАМКА, а также положительный аллостерический модулятор NMDA-рецептора. 3) Было показано, что прегненолон сульфат активирует ионный канал M3 (TRPM3) транзиторного рецепторного потенциала в гепатоцитах и островках поджелудочной железы, вызывая введение кальция и последующее высвобождение инсулина 4). Прегненолон участвует в естественной обратной связи против активации рецептора CB1 у животных. Он предотвращает полную активацию CB1 агонистами рецептора CB1, такими как тетрагидроканнабинол, основной активный компонент каннабиса.

Связанный с микротрубочками белок 2

Было обнаружено, что Прегненолон связывается с высокой наномолярной аффинностью с микротрубочковым белком 2 (MAP2) в головном мозге. 5) В отличие от прегненолона, прегненолонсульфат не связывался с микротрубочками. Однако, прогестерон связывается с ними и с аналогичным прегненолону сродством, хотя, в отличие от прегненолона, он не увеличивал связывание MAP2 с тубулином. Было установлено, что прегненолон вызывает индукцию полимеризации тубулей в культурах нейронов и увеличение роста нейритов в клетках PC12, обработанных фактором роста нервов. Таким образом, прегненолон может контролировать образование и стабилизацию микротрубочек в нейронах и может влиять как на развитие нервной системы в пренатальном возрасте, так и на нервную пластичность во время старения. 3β-метиловый эфир прегненолона, 3β-метоксипрегненолон (MAP-4343), имеет сходную с прегненолоном активность в отношении взаимодействия с MAP2 и находится в стадии разработки для потенциального клинического применения для таких показаний, как лечение травм головного и спинного мозга и депрессивные расстройства. 6)

Ядерные рецепторы

Было установлено, что прегенолон действует как агонист рецептора прегнана X. 7)

Биохимия

Биосинтез

Химическая структура прегненолонаПрегненолон синтезируется из холестерина. Это превращение включает гидроксилирование боковой цепи в положениях C20 и C22 с расщеплением боковой цепи. Ферментом, выполняющим эту задачу, является цитохром P450scc, расположенный в митохондриях и контролируемый трофическими гормонами передних гипофизов, такими как адренокортикотропный гормон, фолликулостимулирующий гормон и лютеинизирующий гормон, в надпочечниках и гонадах. Существует два промежуточных продукта в трансформации холестерина в прегненолон, 22R-гидроксихолестерин и 20α, 22R-дигидроксихолестерин, и все три стадии превращения катализируются P450scc. Для анализа конверсии холестерина в прегненолон использовался радиоактивный меченый холестерин. Продукт прегненолона можно отделить от субстрата холестерина с помощью Minicolumns Sephadex LH-20. 8) Прегненолон производится, в основном, в гонадах, надпочечниках и головном мозге.

Метаболизм

Прегненолон подвергается дальнейшему стероидному метаболизму одним из нескольких способов:

  • Прегенолон может быть превращен в прогестерон. Критическая стадия фермента является двухфазной с использованием 3β-гидроксистероиддегидрогеназы и Δ5-4 изомеразы. Последний переносит двойную связь с C5 на C4 на A-кольце. Прогестерон является входом в путь Δ4, что приводит к получению 17α-гидроксипрогестерона и андростендиона, предшественника тестостерона и эстрона. Альдостерон и кортикостероиды также получают из прогестерона или его производных.
  • Прегненолон может быть превращен в 17α-гидроксипрегненолон ферментом 17α-гидроксилазой (CYP17A1). Используя этот путь, называемый Δ5-путь, следующим шагом является преобразование в дегидроэпиандростерон (ДГЭА) через 17,20-лиазу (CYP17A1). ДГЭА является предшественником андростендиона.
  • Прегненолон может быть превращен в андростадиенол с помощью 16-ен-синтазы (CYP17A1).
  • Прегненолон может быть превращен в прегненолонсульфат стероидной сульфотрансферазой, и это превращение может быть отменено стероидсульфатазой.

Фармакология

Было установлено, что перорально прегненолон в дозе 50 или 100 мг оказывает минимальное или незначительное влияние на уровни тестостерона и метаболизм тестостерона в моче, включая андростерон, этиохоланолон, 5β-андростандиол, андростадиенол и андростенол (и / или их конъюгаты), и это говорит о том, что только небольшое количество прегненолона превращается в тестостерон. 9) Это соответствует выводам о превращении ДГЭА в тестостерон, когда было обнаружено, что только 1,5% пероральной дозы ДГЭА превращается в тестостерон. В отличие от андростанов, было установлено, что пероральный прегненолон в дозе 50 или 100 мг значительно и фактически «сильно» увеличивает уровни метаболитов прогестерона прегнандиола и преганонона (и / или их конъюгатов) в моче, тогда как прегнантриол не подвергался воздействию. В отличие от случая перорального введения, трансдермальное введение прегненолонового крема в дозе 30 мг / день, как было установлено, не влияет на уровни метаболитов других стероидов в моче, в том числе, прогестерона. По сообщению Sripada et al., пероральный прегненолон предпочтительно метаболизируется в нейростероид аллопрегнанон, а не в другие стероиды, такие как ДГЭА или кортизол. В дальнейших исследованиях этой группы, одна 400 мг доза перорального прегненолона через 3 часа после введения вызвала 3-кратное повышение уровня прегненолона в сыворотке и 7-кратное увеличение уровней аллопрегнанола. Уровни прегнанолона увеличились приблизительно на 60%, тогда как уровни ДГЭА снизились незначительно, примерно на 5%, при этом уровни кортизола не были затронуты. В другом исследовании было обнаружено, что уровни аллопрегнанолона были увеличены в 3 раза через 2 часа после введения одной 400 мг пероральной дозы прегненолона. Помимо аллопрегнанона, экзогенный прегненолон также функционирует как прогормон прегненолон сульфат 10). Прегненолон является липофильным и легко пересекает гематоэнцефалический барьер.

Химия

Пренгенолон также известен химически как прегн-5-ен-3β-ол-20-он. Как и другие стероиды, он состоит из четырех циклических взаимосвязанных углеводородов. Соединение содержит кетоновые и гидроксильные функциональные группы, два метильных ответвления и двойную связь при С5 в циклическом углеводородном кольце В. Как и многие стероидные гормоны, он является гидрофобным. Его сульфатированное производное, прегненолонсульфат, является водорастворимым. 3β-дигидропрогестерон (прегн-4-ен-3β-ол-20-он) представляет собой изомер прегненолона, в котором двойная связь С5 заменена двойной связью С4.

Производные

Существует несколько синтетических сложных эфиров прегненолона. К ним относятся прегненолон ацетат (антофин, предвизон, прегно-пан) и сукцинат прегненолона (Панзалон, Формула 405). Кроме того, существует ацетат пребедиолона (ацетоксанон, ацетокси-пренолон, Artisone, Artivis, Pregnartrone, Sterosone), 21-ацетатный сложный эфир 21-гидроксипрегненолона. Эти сложные эфиры описаны как глюкокортикоиды аналогично прегненолону 11).

Общество и культура

Торговые наименования

Прегненолон продается или продавался в качестве фармацевтического препарата в некоторых странах. Брендовые названия прегненолона включают в себя: Arthenolone, Bina-Skin, Enelone, Natolone, Pregnetan, Pregneton, Pregnolon, Prenolon, Regnosone, Sharmone и Skinostelon. В контексте медицинского использования, он описывается как «гормон коры надпочечников» или «глюкокортикоид для лечения ревматоидного артрита» 12).

Научные исследования

Прегненолон и интоксикация каннабисом

Прегенолон считается неактивным предшественником всех стероидных гормонов, и его потенциальные функциональные эффекты, в основном, не исследованы. Введение основного активного вещества из Cannabis sativa (марихуаны), Δ (9) -тетрагидроканнабинола (TГК) существенно увеличивало синтез прегненолона в головном мозге посредством активации каннабиноидного рецептора (CB1) типа 1. 1) Прегненолон, таким образом, действуя как сигнал-специфический ингибитор CB1-рецептора, уменьшает несколько эффектов ТГК. Эта отрицательная обратная связь, опосредованная прегненолоном, обнаруживает ранее неизвестную паракринную / аутокринную петлю, защищающую мозг от переактивации рецептора CB1, которая может открыть непредвиденный подход для лечения интоксикации и привыкания к каннабису.

Прегненолон сульфат нормализует поведение, подобное шизофрении, у мышей без дофаминового транспортера через путь AKT / GSK3β

Прегненолон сульфат, эндогенный нейростероид в центральной нервной системе, является положительным аллостерическим модулятором NMDA-рецептора и играет роль в модуляции процессов обучения и памяти. 2) Было изучено действие прегненолон сульфата с использованием нокаутных мышей без переносчика дофамина (DAT-KO), которые проявляют эндофенотипы, которые повторяют некоторые симптомы шизофрении, включая психомоторное возбуждение, стереотипность, дефицит ингибирования подготовительного импульса (PPI) и когнитивные нарушения. Мы обнаружили, что кратковременное введение прегненолон сульфата нормализует гиперлокомоцию и стереотипность, а также снижает дефицит PPI у мышей DAT-KO. Кроме того, длительное введение прегненолон сульфата спасло мышей DAT-KO от когнитивных дефицитов в новом распознавании объектов и социальной передаче в тестах на предпочтение пищи. Мы также показали, что прегненолонсульфат нормализовал поведенческие аномалии у обработанных MK801 диких мышей, тогда как прегненолон, его предшественник, только частично спасал от поведенческих аномалий, вызванных MK801. Это указывает на то, что существуют различные механизмы действия между прегненолон сульфатом и прегненолоном и участие передачи сигналов NMDA-рецепторов в действии прегненолон сульфата. Более того, мы обнаружили, что кратковременное введение прегненолон сульфата увеличивало уровни фосфорилирования стриальных АКТ и GSK3β у мышей DAT-KO, и что длительное лечение сульфатом прегненолона увеличивало уровни экспрессии NR1-субъединицы NMDA-рецептора в гиппокампе. Таким образом, прегненолонсульфат смог снизить поведенческие аномалии мышей DAT-KO через сигнальный путь, опосредованный NMDA-рецептором, AKT / GSK3β.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование прегненолона при биполярной депрессии

Депрессия при биполярном расстройстве (БПР) сложна для лечения с медицинской точки зрения 3). Поэтому необходимы дополнительные варианты лечения. В настоящем докладе исследовалось влияние нейростероидного прегненолона на депрессивные симптомы при БПР. Взрослые (n = 80) с БПР с депрессивным состоянием были рандомизированы на группы прегненолона (титровали до 500 мг / день) или плацебо в качестве дополнительной терапии в течение 12 недель. К числу результатов были включены 17-балльная шкала рейтингов Гамильтона для депрессии (HRSD), Опросник депрессивной симптоматики – самоотчет (IDS-SR), шкала оценки Гамильтона для беспокойства (HRSA) и шкала оценки у молодых людей с манией (YMRS). Уровни нейростероидов в сыворотке оценивали в начале и на 12 неделе. Данные анализировали с использованием смешанной модели ANCOVA с коэффициентом назначения лечения, внутрифакторным (повторным) посещением и базовым значением, а также возрастом и полом в качестве ковариатов. У участников с, по крайней мере, одним уровнем после базовой линии (n = 73) наблюдалось значительное улучшение с недельным взаимодействием для HRSD (F (5,288) = 2,61, p = 0,025), но не IDS-SR. Показатели ремиссии были выше в группе прегненолона (61%) по сравнению с группой плацебо (37%), по оценке IDS-SR (χ (2) (1) = 3,99, p = 0,046), но не HRSD. Наблюдались большие изменения в уровнях нейростероидов от базовой линии в прегненолоновой группе, но не в группе плацебо. В группе прегненолона изменение базовой линии к выходу в HRSA отрицательно коррелировало с изменениями аллопрегнанолона (r (22) = - 0,43, p = 0,036) и уровня прегнанолона (r (22) = - 0,48, p = 0,019). Прегненолон хорошо переносился. Результаты показывают, что прегненолон может улучшить симптомы депрессии у пациентов с БЛД и может безопасно вводиться.

Открытое исследование нейростероида прегненолона у взрослых с расстройством аутистического спектра

Целью этого исследования4) была оценка переносимости и эффективности прегненолона в снижении раздражительности у взрослых с расстройствами аутистического спектра (РАС). Это было экспериментальное 12-недельное пробное исследование, которое включало двенадцать участников со средним возрастом 22,5 ± 5,8 года. Два участника отказались от исследования по причинам, не связанным с неблагоприятными последствиями. Прегненолон был связан со статистически значимым улучшением первичной меры, Контрольного поведения больного (ABC) – беспокойства [с 17,4 ± 7,4 на исходном уровне до 11,2 ± 7,0 через 12 недель, p = 0,028]. Вторичные показатели не были статистически значимыми, за исключением ABC-летаргии (p = 0,046) и общей короткой оценки сенсорного профиля (p = 0,009). Во время этого исследования значительных изменений значимых признаков не наблюдалось. Прегненолон не был связан с серьезными побочными эффектами. Сообщалось о единичных эпизодах усталости, диареи и депрессии, которые могли быть связаны с прегненолоном. В целом, прегненолон был умеренно эффективным и хорошо переносимым у лиц с РАС.

Синтетические производные прегненолона в качестве противовирусных агентов против ацикловир-резистентных изолятов вируса простого герпеса типа 1

Обычная терапия для лечения инфекций вируса простого герпеса типа 1 (HSV-1), в основном, включает ацикловир (ACV) и другие нуклеозидные аналоги. Общим результатом этого лечения является появление резистентных вирусных штаммов, главным образом, у пациентов с ослабленным иммунитетом. 5) Таким образом, разработка новых антигерпетических соединений остается главной задачей. Был описан синтез и антигерпетическая активность in vitro нового семейства стероидных соединений, полученных из эндогенного гормона прегненолона. Некоторые из этих производных продемонстрировали замечательный ингибирующий эффект на HSV-1, распространяющийся как на штамм типа дикого типа, так и на резистентные к ACV. Результаты также показывают, что эти соединения, по-видимому, вмешиваются в поздние стадии вирусного цикла.

Негеномные действия нейростероида прегненолона и его метаболитов

Стероиды широко используются в клинических условиях. Они связывают и активируют ядерные рецепторы для регулирования экспрессии генов. Помимо активации геномной транскрипции, стероиды также оказывают негеномное действие. Здесь будут рассмотрены негеномные действия нейростероидов, включая прегненолон (Р5), 7α-гидроксипрегненолон, прегненолонсульфат и аллопрегнанон6). Прегненолон и его производные способствуют активности нейронов, улучшая процессы обучения и памяти, уменьшая депрессию, усиливая локомоторную активность и способствуя выживанию нейронных клеток. Они оказывают эти эффекты путем активации различных целевых белков, расположенных в цитоплазме или клеточной мембране. Прегненолон и его метаболиты связываются с рецепторами, такими как связанные с микротрубочками белки и рецепторы нейротрансмиттеров, вызывая ряд реакций, включая стабилизацию микротрубочек, увеличение потока ионов в клетках и высвобождение дофамина. Широкие действия нейростероидов указывают на то, что производные прегненолона обладают большим потенциалом в будущем лечении неврологических заболеваний.

:Tags

Список использованной литературы:


1) Marx CE, Bradford DW, Hamer RM, et al. (September 2011). «Pregnenolone as a novel therapeutic candidate in schizophrenia: emerging preclinical and clinical evidence». Neuroscience. 191: 78–90. PMID 21756978. doi:10.1016/j.neuroscience.2011.06.076
2) Vallée M, Mayo W, Le Moal M (November 2001). «Role of pregnenolone, dehydroepiandrosterone and their sulfate esters on learning and memory in cognitive aging». Brain Research. Brain Research Reviews. 37 (1-3): 301–12. PMID 11744095. doi:10.1016/S0165-0173(01)00135-7
3) Wu FS, Gibbs TT, Farb DH (September 1991). «Pregnenolone sulfate: a positive allosteric modulator at the N-methyl-D-aspartate receptor». Molecular Pharmacology. 40 (3): 333–6. PMID 1654510
4) Wagner TF, Loch S, Lambert S, et al. (December 2008). «Transient receptor potential M3 channels are ionotropic steroid receptors in pancreatic beta cells». Nature Cell Biology. 10 (12): 1421–30. PMID 18978782. doi:10.1038/ncb1801
5) Fontaine-Lenoir V, Chambraud B, Fellous A, David S, Duchossoy Y, Baulieu EE, Robel P (2006). «Microtubule-associated protein 2 (MAP2) is a neurosteroid receptor». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (12): 4711–6. PMC 1450236 Freely accessible. PMID 16537405. doi:10.1073/pnas.0600113103
6) Baulieu ÉÉ (2015). «From steroid hormones to depressive states and senile dementias: New mechanistic, therapeutical and predictive approaches». C. R. Biol. 338 (8-9): 613–6. PMID 26251072. doi:10.1016/j.crvi.2015.06.003
7) Kliewer SA, Lehmann JM, Milburn MV, Willson TM (1999). «The PPARs and PXRs: nuclear xenobiotic receptors that define novel hormone signaling pathways». Recent Prog. Horm. Res. 54: 345–67; discussion 367–8. PMID 10548883
8) Hanukoglu I, Jefcoate CR (1980). «Pregnenolone separation from cholesterol using Sephadex LH-20 mini-columns». Journal of Chromatography A. 190 (1): 256–262. doi:10.1016/S0021-9673(00)85545-4
9) Piper T, Schlug C, Mareck U, Schänzer W (2011). «Investigations on changes in ¹³C/¹²C ratios of endogenous urinary steroids after pregnenolone administration». Drug Test Anal. 3 (5): 283–90. PMID 21538944. doi:10.1002/dta.281
10) Ducharme N, Banks WA, Morley JE, Robinson SM, Niehoff ML, Mattern C, Farr SA (2010). «Brain distribution and behavioral effects of progesterone and pregnenolone after intranasal or intravenous administration». Eur. J. Pharmacol. 641 (2-3): 128–34. PMC 3008321 Freely accessible. PMID 20570588. doi:10.1016/j.ejphar.2010.05.033
11) J. Elks (14 November 2014). The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies. Springer. pp. 665–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
12) Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. January 2000. pp. 872–873. ISBN 978-3-88763-075-1.
1) Vallée M1, Vitiello S, Bellocchio L, Hébert-Chatelain E, Monlezun S, Martin-Garcia E, Kasanetz F, Baillie GL, Panin F, Cathala A, Roullot-Lacarrière V, Fabre S, Hurst DP, Lynch DL, Shore DM, Deroche-Gamonet V, Spampinato U, Revest JM, Maldonado R, Reggio PH, Ross RA, Marsicano G, Piazza PV. Pregnenolone can protect the brain from cannabis intoxication. Science. 2014 Jan 3;343(6166):94-8. doi: 10.1126/science.1243985. PMID: 24385629 PMCID: PMC4057431 DOI: 10.1126 / science.1243985
2) Wong P1, Sze Y2, Chang CC2, Lee J3, Zhang X4. Pregnenolone sulfate normalizes schizophrenia-like behaviors in dopamine transporter knockout mice through the AKT/GSK3β pathway. Transl Psychiatry. 2015 Mar 17;5:e528. doi: 10.1038/tp.2015.21. PMID: 25781227 PMCID: PMC4354351 DOI: 10.1038 / tp.2015.21
3) Brown ES1, Park J1, Marx CE2, Hynan LS3, Gardner C1, Davila D1, Nakamura A1, Sunderajan P1, Lo A1, Holmes T1. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pregnenolone for bipolar depression. Neuropsychopharmacology. 2014 Nov;39(12):2867-73. doi: 10.1038/npp.2014.138. Epub 2014 Jun 11. PMCID: PMC4200497 DOI: 10.1038 / npp.2014.138
4) Fung LK1, Libove RA, Phillips J, Haddad F, Hardan AY. Brief report: an open-label study of the neurosteroid pregnenolone in adults with autism spectrum disorder. J Autism Dev Disord. 2014 Nov;44(11):2971-7. doi: 10.1007/s10803-014-2144-4. PMID: 24849255 PMCID: PMC4194260
5) Dávola ME1, Mazaira GI2, Galigniana MD3, Alché LE2, Ramírez JA4, Barquero AA2. Synthetic pregnenolone derivatives as antiviral agents against acyclovir-resistant isolates of Herpes Simplex Virus Type 1. Antiviral Res. 2015 Oct;122:55-63. doi: 10.1016/j.antiviral.2015.08.002. Epub 2015 Aug 8. PMID: 26259812
6) Weng JH1, Chung BC2. Nongenomic actions of neurosteroid pregnenolone and its metabolites. Steroids. 2016 Jul;111:54-9. doi: 10.1016/j.steroids.2016.01.017. Epub 2016 Feb 1. PMID: 26844377
  • Поддержите наш проект - обратите внимание на наших спонсоров:

  • Отправить "Прегненолон" в LiveJournal
  • Отправить "Прегненолон" в Facebook
  • Отправить "Прегненолон" в VKontakte
  • Отправить "Прегненолон" в Twitter
  • Отправить "Прегненолон" в Odnoklassniki
  • Отправить "Прегненолон" в MoiMir
  • Отправить "Прегненолон" в Google
  • Отправить "Прегненолон" в myAOL
прегненолон.txt · Последние изменения: 2017/08/18 10:16 — nataly

x

Будь первым!

Хочешь быть в курсе новых препаратов и научных исследований? Подпишись!

x

Будь в курсе!

Постой паровоз, подпишись на БЕСПЛАТНУЮ РАССЫЛКУ! Введи свой email и ты будешь всегда в курсе последних разработок и исследований: