Инструменты пользователя

Инструменты сайта


разагилин-азилект

Разагилин (Азилект)

Разагилин (Азилект) Разагилин (Azilect, TVP-1012, N-пропаргил-1 (R)-аминоиндан) является необратимым ингибитором моноаминоксидазы-B, применяемым в качестве монотерапии для лечения симптомов на ранней стадии болезни Паркинсона или в качестве дополнительной терапии в более сложных случаях. Рацемическая форма препарата была изобретена Аспро Николасом в начале 1970-х годов. Мусса Б.Х. Юдум определил, что это потенциальное лекарство от болезни Паркинсона, и, работая с сотрудниками из Техниона – Израильского технологического института в Израиле и фармацевтической компании Teva Pharmaceutical, определили R-изомер в качестве активной формы препарата. 1) Teva вывела его на рынок в партнерстве с Lundbeck в Европе и Eisai в США и других странах. Он был одобрен в Европе в 2005 году и в США в 2006 году.

Медицинское использование

Разагилин используется для лечения симптомов болезни Паркинсона как отдельно, так и в сочетании с другими лекарственными средствами. Он показал эффективность как на ранних, так и на поздних стадиях болезни Паркинсона, и, по-видимому, особенно полезен при лечении немоторных симптомов, таких как усталость. Разагилин не был протестирован у беременных женщин и относится к категории C при беременности в США. 2)

Побочные эффекты

Этикетка FDA содержит предупреждения о том, что разагилин может вызывать тяжелую гипертонию или гипотензию, может вызывать сонливость, у некоторых людей, ухудшать двигательный контроль, может вызывать галлюцинации и психотическое поведение, может вызывать расстройство импульсного контроля, может увеличивать риск развития меланомы, и при отмене может вызвать высокую температуру или спутанность сознания. Побочные эффекты при приеме препарата по отдельности включают гриппоподобные симптомы, боль в суставах, депрессию, расстройства желудка, головную боль, головокружение и бессонницу. При приеме с L-DOPA побочные эффекты включают увеличение двигательных расстройств, случайные травмы, внезапные падения артериального давления, боли в суставах и отеки, сухость во рту, сыпь, аномальные сны и проблемы с пищеварением, включая рвоту, потерю аппетита, потерю веса, боли в животе, тошноту и запор. При приеме с препаратами против болезни Паркинсона, отличными от L-DOPA, побочные эффекты включают периферический отек, падения, боль в суставах, кашель и бессонницу.

Взаимодействие

Люди, принимающие меперидин, трамадол, метадон, пропоксифен, декстрометорфан, зверобой, циклобензаприн или другие ингибиторы МАО, не должны принимать разагилин. На этикетке FDA содержится предупреждение о риске серотонинового синдрома при использовании разагилина с антидепрессантами или с меперидином. Однако, риск, по-видимому, низкий. Об этом говорит многоцентровое ретроспективное исследование 1504 человек, в котором исследовали серотониновый синдром у людей с БП, которых лечили разагилином плюс антидепрессантами, разагилином без антидепрессантов или антидепрессантами и препаратами Паркинсона, отличными от разагилина или селегилина; случаев СС не было выявлено. Существует риск психоза или странного поведения, если разагилин используется с декстрометорфаном, и существует риск неселективного ингибирования МАО и гипертонического криза, если разагилин используется с другими ингибиторами МАО.

Химия

Разагилин является молекулярно производным пропаргиламина. 3) Форма, представленная на рынке компанией Teva и ее партнерами, представляет собой мезилатную соль и была обозначена химически как: 1H-инден-1-амин-2,3-дигидро-N-2-пропинил- (1R) -метансульфонат.

Фармакология

Механизм действия

Болезнь Паркинсона характеризуется гибелью клеток, которые производят нейромедиатор дофамин. Фермент под названием моноаминоксидаза (МАО) расщепляет нейротрансмиттеры. МАО имеет две формы, МАО-А и МАО-В. МАО-В расщепляет дофамин. Разагилин предотвращает расщепление дофамина путем необратимого связывания с МАО-В. Таким образом, дофамин более доступен, что несколько компенсирует уменьшенные количества, производимые в мозге людей с болезнью Паркинсона. Селегилин был первым селективным ингибитором МАО-В. Он частично метаболизируется до левометамфетамина (l-метамфетамина), одного из двух энантиомеров метамфетамина, in vivo. Хотя эти метаболиты могут способствовать способности селегилина ингибировать обратный захват нейротрансмиттеров дофамина и норэпинефрина, у некоторых людей они также ассоциируются с ортостатической гипотензией и галлюцинациями. 4) Разагилин метаболизируется в 1 (R)-аминоиндан, который не имеет амфетаминоподобных свойств и обладает нейропротекторными свойствами в клетках и на животных моделях. Препарат выборочно воздействует на MAO типа B по сравнению с типом A (в четырнадцать раз больше). 5)

Метаболизм

Разагилин расщепляется через CYP1A2, часть метаболического пути цитохрома P450 в печени. Он противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью, и его применение следует тщательно контролировать у пациентов, принимающих другие препараты, которые изменяют нормальную эффективность этого метаболического пути.

История

Рацемический разагилин был открыт и запатентован Aspro Nicholas в 1970-х годах в качестве лекарственного средства для лечения гипертонии. Мусса Йодим, биохимик, участвовал в разработке селегилина в качестве лекарственного средства для лечения болезни Паркинсона в сотрудничестве с Питером Рейдерером. Он хотел найти аналогичное соединение, у которого было бы меньше побочных эффектов, и примерно в 1977 году, примерно в то же время, когда он переехал из Лондона в Хайфу, чтобы поступить на факультет Техниона, ученый заметил, что разагилин потенциально может быть таким соединением. Он назвал это соединение, AGN 1135. 6) В 1996 году Йодим, в сотрудничестве с учеными из Техниона и Национального института здравоохранения США, и с использованием соединений, разработанных совместно с Teva Pharmaceutical, опубликовал статью. В этой статье он с коллегами написали, что их вдохновила рацемическая природа депренила и большая активность одного из стероизомеров, L-депренил, который стал селегилином, для изучения свойств изомеров соединения Aspro, и они обнаружили, что R-изомер обладает почти полной активностью; это соединение, которое стало разагилином. Они назвали мезилатную соль R-изомера TVP-1012 и гидрохлоридную соль TVP-101. Teva и Technion подали патентные заявки на это рацемически чистое соединение, способы его получения и методы его применения для лечения болезни Паркинсона и других расстройств, и Technion, в конечном итоге, передала свои права Teva. Teva начала разработку Разагилина, и к 1999 году была на стадии III испытаний, и вступила в партнерство с Lundbeck, в котором Lundbeck согласилась разделить расходы и получила совместные права на продажу препарата в Европе. 7) В 2003 году Teva заключила партнерские отношения с Eisai, предоставив Eisai право совместно продавать препарат для лечения болезни Паркинсона в США, а также совместно разрабатывать и распространять препарат для лечения болезни Альцгеймера и других неврологических заболеваний. Препарат был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам для лечения болезни Паркинсона в 2005 году и в США в 2006 году.

Исследования

Расагилин был протестирован на эффективность у людей с множественной системной атрофией в большом рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании модификации болезни; препарат не был эффективен. Teva провела клинические испытания, пытаясь доказать, что разагилин не только лечит симптомы, но и является лекарством, модифицирующим заболевание, - что он фактически предотвращает смерть дофаминергических нейронов, которые характеризуют болезнь Паркинсона, и замедляет прогрессирование заболевания. Они провели два клинических испытания под названием TEMPO и ADAGIO, чтобы попытаться доказать это. Консультативный комитет FDA отклонил их заявление в 2011 году, заявив, что результаты клинических испытаний не доказали, что разагилин является нейропротектором. Основная причина заключалась в том, что в одном из испытаний более низкая доза была эффективной для замедления прогрессирования, но более высокая доза не была эффективной, и это не имело смысла в свете стандартной фармакологии доза-ответ. 8)

:Tags

Список использованной литературы:


1) Lakhan SE (2007). «From a Parkinson's disease expert: Rasagiline and the Future of Therapy» (PDF). Molecular Neurodegeneration. 2 (1): 13–5. doi:10.1186/1750-1326-2-13. PMC 1929084. PMID 17617893
2) Azilect Prescribing Information Label last revised May, 2014
3) Richard B. Silverman, Mark W. Holladay. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 3rd Edition. Academic Press, 2014 ISBN 9780123820310
4) Bar Am, Orit; Amit, Tamar; Youdim, Moussa B. H. (2004-01-30). «Contrasting neuroprotective and neurotoxic actions of respective metabolites of anti-Parkinson drugs rasagiline and selegiline». Neuroscience Letters. 355 (3): 169–172. doi:10.1016/j.neulet.2003.10.067. ISSN 0304-3940. PMID 14732458
5) Binda C, Hubálek F, Li M, Herzig Y, Sterling J, Edmondson DE, Mattevi A (2005). «Binding of Rasagiline-related Inhibitors to Human Monoamine Oxidases: A Kinetic and Crystallographic Analysis». Journal of Medicinal Chemistry. 48 (26): 8148–54. doi:10.1021/jm0506266. PMC 2519603. PMID 16366596
6) Finberg JP, Lamensdorf I, Commissiong JW, Youdim MB. Pharmacology and neuroprotective properties of rasagiline. Pharmacology and neuroprotective properties of rasagiline. J Neural Transm Suppl. 1996;48:95-101. PMID 8988465
7) Kupsch A Rasagiline. Teva Pharmaceutical. Curr Opin Investig Drugs. 2002 May;3(5):794-7. PMID 12090555
8) Russel Katz, M.D.; et al. «Peripheral and Central Nervous System Advisory Committee Background Package on Azilect» (PDF). FDA. Retrieved December 7, 2011.
    ФОРУМ LIFEBIO.WIKI
  • Отправить "Разагилин (Азилект)" в LiveJournal
  • Отправить "Разагилин (Азилект)" в Facebook
  • Отправить "Разагилин (Азилект)" в VKontakte
  • Отправить "Разагилин (Азилект)" в Twitter
  • Отправить "Разагилин (Азилект)" в Odnoklassniki
  • Отправить "Разагилин (Азилект)" в MoiMir
  • Отправить "Разагилин (Азилект)" в Google
  • Отправить "Разагилин (Азилект)" в myAOL
разагилин-азилект.txt · Последние изменения: 2019/07/29 14:50 — nataly

x

Будь первым!

Хочешь быть в курсе новых препаратов и научных исследований? Подпишись!

x

Будь в курсе!

Постой паровоз, подпишись на БЕСПЛАТНУЮ РАССЫЛКУ! Введи свой email и ты будешь всегда в курсе последних разработок и исследований: