Инструменты пользователя

Инструменты сайта


серотонин

Серотонин

Систематическое (МСТПХ) название:

5-гидрокситриптамин, 3-(2-аминоэтил)индол-5-ол.

Другие названия:

5-гидротриптамин, 5-HT, энтерамин, тромбоцитин, 3-(бета-аминоэтил)-5-гидроксииндол, тромботонин.

Свойства:

Химическая формула – С10Н12N2O;

Молярная масса – 176,215 г / моль;

Внешний вид – белый порошок;

Температура плавления – 167,7 °C, 121-122 °C (лигроин);

Температура кипения – 416 +/- 30 °C (при 760 мм рт.ст.);

Растворимость в воде: слабо растворяется;

Кислотность: 10,16 в воде при 23,5 °C;

Дипольный момент: 2,98 Д.

Вредные факторы:

LG50 (половина летальной дозы) – 750 мг на кг массы тела (подкожно, крыса), 4500 мг на кг массы тела (внутрибрюшинно, крыса), 60 мг на кг массы тела (перорально, крыса).

Серотонин или 5-гидрокситриптамин (5-ГТ) представляет собой моноаминный нейромедиатор. Биохимически получаемый из триптофана серотонин, прежде всего, обнаруживают в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), тромбоцитах крови, а также в центральной нервной системе (ЦНС) животных, включая людей. Широко распространено мнение о том, что он считается одним из факторов, обеспечивающих чувства благополучия и счастья1). Примерно 90% общего серотонина в человеческом организме расположено в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта, где он используется для регуляции кишечных движений2). Остальная часть синтезируется в серотонинергических нейронах ЦНС, где он обладает различными функциями. Они включают в себя регуляцию настроения, аппетита и сна. Серотонин также обладает некоторыми когнитивными функциями, включая память и способность к обучению. Модуляция серотонина в синапсах, как считается, является основным действием нескольких классов фармакологических антидепрессантов. Серотонин секретируется из энтерохромаффинных клеток, направляясь из тканей в кровь. В крови он активно поглощается тромбоцитами, которые сохраняют его. Когда тромбоциты связываются с тромбами, они высвобождают серотонин, где он выполняет функцию вазоконстриктора, помогая регулировать гемостаз и свёртываемость крови. Серотонин также является фактором роста для некоторых типов клеток, который может играть роль в заживлении ран. Существуют различные серотониновые рецепторы. Серотонин метаболизируется, главным образом, в печени с помощью 5-HIAA. Метаболизм включает первичное окисление за счёт моноаминоксидазы до соответствующего альдегида. Это сопровождается окислением альдегида дегидрогеназы до 5-HIAA, индольного производного уксусной кислоты. Последнее указанное вещество затем выводится почками. Один из видов опухолей, называемый карциноидным, иногда секретирует большое количество серотонина в крови, что вызывает различные формы карциноидного синдрома или гиперемии (сам по себе серотонин не вызывает гиперемию. Потенциальными причинами гиперемии при карциноидном синдроме являются брадикинины, простагландины, тахикинины, вещество Р и / или гистамин), диарея и проблемы с сердцем. Из-за того, что серотонин вызывает эффект роста кардиомиоцитов, выделяющая серотонин карциноидная опухоль может вызвать синдром заболевания трёхстворчатого клапана за счёт пролиферации миоцитов в клапане. Кроме животных, серотонин обнаруживается в грибах и растениях. Наличие серотонина в яде насекомых и колючках растений необходимо, чтобы вызвать боль; именно она является побочным эффектом инъекций серотонина. Серотонин вырабатывается патогенной амёбой, и его воздействие на кишку вызывает диарею. Его широкое присутствие во многих семенах и плодах может быть стимулом для желудочно-кишечного тракта для более быстрой их обработки.

Функции

Серотонин представляет собой нейромедиатор, и обнаруживается у всех двустороннесимметричных животных, где он выступает так называемым посредником движений кишечника и восприятия животным доступности ресурсов. У менее «сложных» животных, такие как некоторых беспозвоночных, под ресурсами понимается наличие пищи. У более «сложных» животных, таких как членистоногих и позвоночных, ресурсы также включают социальное доминирование. В качестве реакции на избыток или дефицит ресурсов, рост животного, репродуктивные способности или настроение могут увеличиться или снизиться. Это может в некоторой степени зависеть от того, сколько серотонина доступно для организма3).

Критерий доступности пищи (аппетит)

Серотонин функционирует в качестве медиатора нервной системы простых и сложных животных. Например, в отношении аскариды Caenorhabditis elegans, которая питается бактериями, серотонин высвобождается в качестве сигнала реакции на положительные события, такие как нахождение нового источника пищи, или у мужских особей такая реакция отмечается при нахождении женской особи, готовой к спариванию4). Когда сытый червь чувствует наличие бактерии на своей кожице, происходит высвобождение дофамина, который замедляет его; при появлении чувства голода, также происходит высвобождение серотонина, который также способствует замедлению животного. Этот механизм увеличивает время, которое животное проводит в состоянии сытости. Высвобожденный серотонин активирует мышцы, необходимые для приёма пищи, в то время как октопамин подавляет их. Серотонин распространяется по чувствительным к серотонину нейронах, которые контролирует восприятие животным питательных веществ. Когда люди нюхают пищу, дофамин высвобождается для увеличения аппетита. Но, в отличие от червей, серотонин не увеличивает упреждающее поведение у людей; вместо этого, высвобожденный серотонин в период потребления пищи, активирует рецепторы 5-HT2C в клетках, вырабатывающих дофамин. Это останавливает высвобождение дофамина, тем самым серотонин в данном случае будет снижать аппетит. Препараты, которые блокируют рецепторы 5-HT2C, способствуют тому, что организм не способен распознавать моменты, когда он более не является голодным или нуждается в каких-либо питательных веществах; это связывают с дальнейшим набором массы тела, в особенности у людей с пониженным количеством рецепторов5). Экспрессия рецепторов 5-HT2C в гиппокампе следует за суточным ритмом, так же, как и процесс высвобождения серотонина в вентромедиальном ядре, который характеризуется пиковыми значениями с утра, когда мотивация принять пищу является наивысшей.

Влияние содержимого пищи

Употребление очищенного триптофана увеличивает содержание серотонина в головном мозге, в то время как приём пищи, содержащей триптофан, не способствует этому. Это происходит из-за того, что транспортная система, которая проводит триптофан через гематоэнцефалический барьер, обладает селективностью в отношении других аминокислот, содержащихся в источниках белка6). Высокие плазменные уровни других нейтральных аминокислот конкурируют в рамках транспортной системы, и они также могут предотвращать процесс увеличения синтеза серотонина на фоне повышенных уровней триптофана в плазме.

В желудочно-кишечном тракте (рвота)

Кишка окружена энтерохромаффинными клетками, которые высвобождают серотонин в ответ на питание. Это способствует смарщиванию кишечника вокруг еды. Тромбоциты в венах, «впадающих» в кишечник, собирают избыточный серотонин. Если раздражители присутствуют в пище, энтерохромаффинные клетки высвобождают больше серотонина для более быстрого движения кишки, что вызывает диарею вследствие освобождения её от ядовитого вещества. Если серотонин высвобождается в кровь быстрее, чем тромбоциты могут всосать его, уровень свободного серотонина в крови увеличивается. Это активирует рецепторы 5HT3 в хеморецепторной триггерной зоне, которая стимулирует рвоту7). Энтерохромаффинные клетки не только реагируют на плохую пищу, но также очень чувствительны к облучению и химиотерапии при раке. Препараты, которые блокируют 5HT3, очень эффективны в отношении борьбы с тошнотой и рвотой, которые проявляются при лечении рака, и они считаются так называемым «золотым стандартном» для применения с этой целью.

Критерий социальной ситуации

Количество потребляемой животным пищи не только зависит от её доступности; также отмечается влияние способности животного конкурировать с другими особями. Это особенно актуально для «социальных» животных, где более сильные особи могут украсть пищу у более слабых (это не означает, что антисоциальные животные не заботятся о нуждах других и не воруют еду у других особей). Таким образом, серотонин вовлечён не только в процесс восприятия доступности пищи, но также участвует в процессе определения социального ранга. Если омару вводили серотонин, то он вёл себя так, будто он альфа, в то время как введение октопамина вызывало поведение подчинённого8). Рак, будучи в состоянии страна, может дёргать хвостом, и влияние серотонина на такое поведение во многом зависит от социального статуса животного. Серотонин ингибирует реакцию убегания у подчинённых животных, однако усиливает эту же реакцию у доминирующих или изолированных особей. Причина такого поведения заключается в том, что социальный опыт изменяет пропорцию между рецепторами серотонина (рецепторы 5-HT), что ведёт на противоположные эффекты в рамках реакции «бей или беги». Эффект рецепторов 5-HT1 преобладает у подчинённых особей животных, в то время как рецепторы 5-HT2 преобладают у доминирующих особей животных9). В отношении макак было выявлено, что у альфа-самцов отмечается повышенный в два раза уровень серотонина в мозге, согласно измерениям уровней 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК) в спинномозговой жидкости; сравнение проводилось с подчинёнными самцами и самками. Доминирование и высокие уровни в спинномозговой жидкости, по-видимому, идут рука об руку. Когда доминирующие самцы удалялись из таких групп, подчинённые самцы начинали бороться за доминирование. После установления новой доминирующей иерархии, уровни серотонина новых доминирующих особей увеличивались в два раза по сравнению с уровнями подчинённых самцов и самок. Причина, по которой уровни серотонина высоки только у доминирующих самцов, но не доминирующих самок, пока не установлена. У людей уровни активации рецептора 5-HT1A в головном мозге негативно коррелируют с агрессией, и мутации в генах, которые кодируют рецептор 5-HT2A, могут удвоить риск самоубийства у лиц с этим генотипом10). Серотонин в головном мозге обычно не распадается после использования, он собирается серотонинергическими нейронами серотониновых транспортеров на поверхности клеток. Исследования показали, что около 10% изменений у тревожных людей зависит от изменений того, где, когда и как много транспортеров серотонина нейроны должны принять11).

Рост и размножение

У нематод C. elegans искусственное истощение серотонина или увеличение октопамина вызывает поведение, схожее с поведением при низком потреблении пищи; C. elegans становится более активной, способность к спариванию и яйцекладке подавление, в то время как противоположное происходит, если повышается уровень серотонина или октопамин понижен у этого животного. Серотонин необходим для нормального поведения мужской особи нематод и его склонности оставить пищу для того, чтобы начать поиски партнёра12). Серотонинергическое воздействие, используемое для адаптации поведения червя к быстрым изменениям в окружающей среде, затрагивает инсулиноподобное воздействие и бета-сигнальный путь TGF, который контролирует долгосрочные адаптации.

Старение и возрастные фенотипы

Серотонин, как известно, регулирует процесс старения, способности к обучению и память. Первое свидетельство этого утверждения приходит из исследования продолжительности жизни C. elegans13). Во время ранней фазы старения, уровень серотонина увеличивается, что изменяет локомоторное поведение и ассоциативную память. Эффект восстанавливается в ходе мутаций и препаратов (включая миансерин и метиотепин), которые ингибируют рецепторы серотонина. Это наблюдение не противоречит утверждению о том, что уровень серотонина снижается у млекопитающих и людей, что обычно отмечается в поздней, но не ранней стадии старения.

Костный метаболизм

У мышей и людей изменения уровней серотонина и его воздействия, как выяснилось, регулируют костную массу14). Мыши, у которых отмечается отсутствие серотонина в мозге, страдают от остеопении, в то время как мыши, у которых отсутствует серотонин в кишечнике, обладают высокой плотностью костной ткани. У людей повышенный уровни серотонина в крови, как выяснилось, является значительным негативным предиктором низкой плотности костной ткани. Серотонин, хоть и в очень малых количествах, может синтезироваться в костных клетках. Он опосредует своё действие на костные клетки с помощью трёх различных рецепторов. При помощи рецепторов 5-HT1B он негативным образом регулирует костную массу, в то время как позитивное регулирование отмечается с рецепторами 5-HT2B и 5-HT2C. Существует довольно хрупкий баланс между физиологической ролью серотонина в кишечнике и его патологией. Повышений внеклеточного уровня серотонина приводит к комплексной передаче сигналов в остеобластах, приводя к зависимым транскрипционным событиям FOXO1 / Creb и ATF4. Эти исследования открыли новую область исследований костного метаболизма, который может потенциально использоваться для лечения расстройств костной массы.

Развитие органов

Так как серотонин напрямую связан с доступностью ресурсов, неудивительно, что он влияет на развитие органов. Многие исследования на базе людей и животных показали, что питание в самом начале жизни может повлиять на различные проявления в зрелом возрасте, включая процент жировой массы, число липидов в крови, кровяное давление, атеросклероз, поведение, способность к обучению и продолжительность жизни15). Эксперименты на грызунах показали, что воздействие на СИОЗС в раннем возрасте оказывает влияние на серотонинергическую передачу в головном мозге, приводя к изменениям в поведении, которые могут быть вылечены при помощи антидепрессантов. При лечении нормальных и нокаутных мышей, у которых отсутствует транспортер серотонина, флуоксетином, учёные выявили, что нормальные эмоциональные реакции в зрелом возрасте, такие как короткий период ожидания для того, чтобы избежать воздействия электроболевого раздражения, а также склонность к исследованию чего-то нового, зависели от активности транспортеров серотонина во время неонатального периода16). У дрозофил инсулин регулирует уровень сахара в крови, а также выступает в качестве фактора роста. Таким образом, у дрозофил серотонинергические нейроны регулируют размер тела взрослой особи за счёт влияния на секрецию инсулина. Серотонин был также определён в качестве триггера поведения роя саранчи. У людей, хотя инсулин регулирует уровень сахара в крови, и ИФР регулирует рост, серотонин контролирует высвобождение обоих гормонов, подавляя высвобождение инсулина из бета-клеток в поджелудочной железе. Воздействие СИОЗС во время беременности уменьшает рост плода. Серотонин в организме человека также может действовать напрямую в качестве фактора роста. Повреждение печени увеличивает клеточную экспрессию рецепторов 5-HT2A и 5-HT2B, опосредуя компенсаторное отрастание печени. Серотонин, находящийся в крови, стимулирует клеточный рост для восстановления повреждения печени. Рецепторы 5HT2B также активируют остеоциты, который накапливаются в костях. Тем не менее, серотонин также ингибирует остеобласты через рецепторы 5-HT1B17).

Сердечно-сосудистый фактор роста

Серотонин, кроме того, вызывает активацию эндотелиальной синтазы оксида азота и стимулирует, за счёт рецептор-опосредованного механизма 5-HT1B, фосфорилирование активации митоген-активируемой протеинкиназы p44 / p42 в культурах эндотелиальных клеток бычьей аорты. В крови серотонин накапливается из плазмы с помощью тромбоцитов, где он и содержится. Таким образом, активные тромбоциты связываются с повреждённой тканью, например, с вазоконстриктором для тог, чтобы остановить кровотечение, или в качестве митотических фиброцитов (фактор роста), чтобы помочь заживлению. Некоторые препараты, являющиеся серотонинергическими агонистами, также могут вызвать фиброз в любой части тела, в частности, синдром забрюшинного фиброза, а также фиброз сердечного клапана. Ранее, три группы серотонинергических препаратов эпидемиологически связывали с этими синдромами. Ими являются серотонинергические сосудосуживающие препараты против мигрени (эрготамин и метисергид), серотонинергические препараты для подавления аппетита (фенфлурамин, хлорфентермин и аминорекс), а также некоторые дофаминергические агонисты против болезни Паркинсона, которые также стимулируют серотонинергические рецепторы 5-HT2B. Они включают в себя перголид и каберголин, но не более дофамин-выраженный лизурид18). Как и в случае с фенфлурамином, некоторые из этих препаратов были изъяты из продажи после того, как группы, употреблявшие препараты, показали статистическое увеличение одного или более побочных эффектов. Примером является перголид. Этот препарат изъяли из продажи после того, как в 2003 году его связали с проявлением сердечного фиброза. В январе 2007 года в журнале New England Journal of Medicine были опубликован два независимых исследований по изучению перголида и каберголин, и если они вызывают клапанную болезнь сердца. В качестве результата, в марте 2007 года FDA изъяла перголид с американского рынка. (Так как каберголин не подтверждён в качестве эффективного в США в отношении болезни Паркинсона, но, всё же, признан эффективным при гиперпролактинемии, он остался в продаже. Лечение гиперпролактинемии требует более низких дозировок, чем при болезни Паркинсона, не вызывая риска развития клапанной болезни сердца).

Дефицит

Генетически изменённые черви C. elegans, у которых отсутствует серотонин, обладают повышенным репродуктивным периодом, могут страдать от ожирения, и иногда у них отмечается задержка в развития в дремлющем состоянии личинки19). Серотонин у млекопитающих образуется двумя различными гидроксилазами триптофана: TPH1 вырабатывает серотонин в шишковидной железе и энтерохромаффинных клетках, в то время как THP2 вырабатывает его в ядрах шва и межмышечном сплетении. У генетических изменённых мышей без THP1 развивается прогрессивная потеря прочности сердца на ранней стадии. Они имеют бледную кожу и затруднения с дыхания, они быстро устают и умирают от сердечной недостаточности. У генетически изменённых мышей без THP2 нет никаких патологий при рождении. Тем не менее, через три дня они, в целом, меньше и слабее, у них отмечается более мягкая кожа, чем у других особей. При чистокровных деформациях 50% мутантов умерли в течение первых четырёх недель, однако при смешанной деформации 90% особей выжило. Как правило, мать отлучает свой помёт через три недели, однако животным-мутантам необходимо пять недель. После этого, они догоняли в развитии другие особи, у них отмечались нормальные показатели смертности. Отмечается наличие незначительные изменений в вегетативной нервной системе, но наиболее выраженным отличием от нормальных мышей является повышенная агрессивность и нарушения в необходимости материнской заботы. Несмотря на гематоэнцефалический барьер, потеря выработки серотонина в головном мозге частично компенсируется серотонином в кишечнике. Поведенческие изменения становятся более выраженными при скрещивании двух особей с отсутствующими TPH1 и TPH2 соответственно; в итоге, рождённая особь страдает от дефицита TPH. У людей, дефективное воздействие серотонина в головном мозге может быть причиной синдрома внезапной смерти младенца (SIDS). Учёные из Европейской лаборатории молекулярной биологии в Монтеротондо, Италия, генетически изменили лабораторных мышей таким образом, чтобы они вырабатывали низкие уровни нейромедиатора серотонина. Результаты показали, что мыши начали страдать от скачков сердечного ритма и других симптомов SIDS, многие умерли в раннем возрасте. Исследователи теперь считают, что низкие уровни серотонина в стволе мозга, который контролирует сердцебиение и дыхание, могут вызвать внезапную смерть. Если нейроны, которые вырабатывают серотонин (серотонинергические нейроны), нарушены в организме младенца (человека), то у него присутствует риск синдрома внезапной смерти младенца (SIDS)20). Недавние исследования, проведённые в Университете Рокфеллера, показали, что у обоих пациентов с депрессией, а также у мышей, у которых это расстройство было смоделировано, отмечались пониженные уровни белка p11. Этот белок связан с передачей серотонина в головном мозге. Истощение серотонина распространено при таких расстройствах как обсессивно-компульсивное расстройство, депрессия и тревожность. Тем не менее, д-р Мараззити и его исследователи из Университета Пизы в Италии обнаружили, что истощение серотонина происходит у людей, которые недавно влюбились. Это приводит к проявлению обсессивного компонента, связанного с ранней стадией любви21). Употребление усреднённого количества спирта (0,8 г на кг массы тела), как выяснилось, снижает триптофан примерно на 25%, что приводит к аналогичному снижению серотонина. Сексуальное и импульсивное поведение в результате интоксикации является, в частности, эффектом снижения серотонина, так как серотонин регулирует такое поведение.

В головном мозге

Макроскопическая анатомия

Нейроны ядер шва являются основным источником высвобождения 5-HT в головном мозге. Существует 7 или 8 ядер шва (некоторые учёные решили объединить все ядра шва в одно ядро), все из которых расположены вдоль средней линии ствола мозга и вокруг ретикулярной формации. Аксоны из нейронов ядер шва образуют систему нейротрансмиттеров, достигая почти каждой части центральной нервной системы. Аксоны нейронов в нижних ядрах шва прекращаются в мозжечке и спинном мозге, тогда как аксоны высших ядер распространены по всему мозгу.

Микроанатомия

Серотонин высвобождается в пространство между нейронами, распространяясь в относительно широком зазоре (более 20 мкм) для того, чтобы активировать рецепторы 5-HT, которые расположены в дендритах, клеточных телах и пресинаптических окончаниях соседних нейронов.

Рецепторы

Рецепторы 5-HT, которые являются рецепторами для серотонина, расположены на клеточной мембране нервных клеток и других типов клеток у животных, опосредуя эффекты серотонина, как эндогенный лиганд и широкий спектр фармацевтических и галлюциногенных препаратов. За исключением рецептора 5-HT3, лигандного ионного канала, все остальные рецепторы 5-HT являются рецепторами, сопряжёнными с G-белком (также называется семитрансмембранным или гептагелическим рецептором), активируя внутриклеточный каскад передачи сигнала.

Прекращение

Серотонинергическое действие прекращается, прежде всего, за счёт захвата 5-HT из синапса. Это достигается за счёт конкретного моноаминного транспортера 5-HT SERT на пресинаптическом нейроне. Различные вещества могут ингибировать 5-HT, включая кокаин, декстрометорфан (противокашлевый препарат), трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Исследование от 2006 года, проведённое под руководством Университета Вашингтона, предположило, что недавно открытый транспортер моноаминоксидазы, известный как PMAT, может составлять «значительный процент клиренса 5-HT»22). В отличие от высокоаффинного транспортера SERT, PMAT был идентифицирован как низкоаффинный транспортер с показателем Km, равным 114 мкмоль / л для серотонина; это примерно в 230 выше, чем с SERT. Тем не менее, PMAT, несмотря на свою относительно низкую серотонинергическую схожесть, обладает значительно более высокими транспортными «способностями», чем SERT, «приводя к примерно сопоставимой эффективности поглощения с SERT в гетерологичных системах экспрессии». В ходе исследования также было сделано предположение, что некоторые СИОЗС, такие как флуоксетиновые и сертралиновые антидепрессанты ингибируют PMAT, но при значениях IC50, которые превосходят терапевтические плазменные концентрации вплоть до четырёх порядков. Таким образом, монотерапия СИОЗС является «неэффективной» в отношении ингибирования PMAT. В настоящее время, нет лекарственных препаратов, которые бы эффективно ингибировали PMAT при нормальных терапевтических дозировках. Предположительно, что PMAT также может транспортировать дофамин и норадреналин, хотя при значениях Km даже выше, чем при 5-HT (330-15000 мкмоль / л).

Серотонилирование

Серотонин может также воздействовать через нерецепторный механизм, называемый серотонилированием, при котором серотонин изменяет белки. Этот процесс лежит в основе эффектов серотонина на тромбоциты, в которых он связывается с сигнальными ферментами GTPases, что вызывает высвобождение содержимого везикул в ходе экзоцитоза. Подобный процесс лежит в основе поджелудочного высвобождения инсулина. Эффект серотонина на сосудистый тонус гладких мышц (это является биологической функцией, благодаря которой серотонин получил своё название) зависит от серотонилирования белков, вовлечённых в сократительный аппарат мышечных клеток23).

Биосинтез

У животных, включая человека, серотонин синтезируется из аминокислоты L-триптофана за счёт короткого метаболического пути, состоящего из двух ферментов: триптофан гидроксилазы (TPH) и декарбоксилазы ароматических аминокислот (DDC). TPH-опосредованная реакция ограничивающим скорость передачи этапом в данном пути. TPH, как выяснилось, существует в двух формах: TPH1, обнаруживаемый в некоторых тканях, и TPH2, который является нейрон-специфической изоформой. Серотонин может синтезироваться из триптофана в лабораторных условиях при помощи Aspergillus niger и Psilocybe coprophila, выступающих в роли катализаторов. На первом этапе необходим 5-гидрокситриптофан для того, чтобы позволить триптофану находиться в этаноле и воде в течение 7 дней, затем необходимо добавить соляную кислоту (или другую кислоту), чтобы снизить pH до 3, затем нужно добавить гидроксид натрий для того, чтобы pH был равен 13 в течение одного часа. Asperigillus niger будет выступать в качестве катализатора на этой первой стадии. Второй этап нужен для самого синтезирования триптофана из 5-гидрокситриптофана; необходимо добавление этанола и вода, после чего нужно подождать 30 дней. Следующие два этапа совпадают с первым: добавление соляной кислоты для того, чтобы добиться pH, равного 3; после этого добавлять гидроксид натрия, чтобы pH стал равняться 13 в течение одного часа. В ходе этого этапа катализатором выступает Psilocybe coprophila24). Серотонин, принимаемый перорально, не проходит серотонинергические пути центральной нервной системы, так как он не проникает через гематоэнцефалический барьер. Тем не менее, триптофан и его метаболит 5-гидрокситриптофан (5-HTP), из которого синтезируется серотонин, проходят гематоэнцефалический барьер. Эти вещества доступны в качестве пищевых добавок и могут быть эффективными серотонинергическими препаратами. Одним из продуктов распада серотонина является 5-гидроксииндолуксусная кислота (5-ГИУК), которая выводит с мочой. Серотонин и 5-ГИУК иногда вырабатываются в избытке некоторыми опухолями и при раковых заболеваниях, и уровни этих веществ могут быть измерены в моче для диагностики этих опухолей.

Препараты, направленную на систему 5-HT

Несколько классов лекарств нацелены на систему 5-HT, включая некоторые антидепрессанты, нейролептики, анксиолитики, противорвотные средства, антимигренозные препараты, а также психоделические препараты и эмпатогены.

Психоделические препараты

Психоделили псилоцин / псилоцибин, ДМТ, мескалин и ЛСД являются агонистами, в первую очередь, рецепторов 5HT2A / 2C. Эмпатоген-энтактоген МДМА высвобождает серотонин из синаптических пузырьков нейронов25).

Антидепрессанты

Препараты, которые изменяют уровни серотонина, используются для лечения депрессии, генерализованного тревожного расстройства и социальной фобии. Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) предотвращают распад моноаминовых нейротрансмиттеров (в том числе серотонина), и, следовательно, увеличивают концентрации нейротрансмиттера в головном мозге. Терапия ИМАО связана со множеством побочных эффектом, причём пациенты находятся в условиях риска гипертонического криза, вызванного питанием с высоким содержанием тирамина и некоторыми препаратами. Некоторые препараты ингибируют обратный захват серотонина, что увеличивает период его пребывания в синаптической щелию Трициклические антидепрессанты (ТЦА) подавляют обратный захват серотонина и норадреналина. Более новые селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) имеют меньше побочных действий и меньше взаимодействий с другими лекарственными препаратами. Побочные эффекты, которые недавно стали очевидными, включают в себя снижение костной массы у пожилых людей и повышенный риск остеопороза. Тем не менее, не ясно, если это происходит из-за действия СИОЗС на периферическую выработку серотонина или его проявлении в кишечнике, или в головном мозге. Существует исследование касательно того, если благотворное влияние СИОЗС на настроение, связанное с чувствительностью рецептора дофамина, косвенно влияет на антидепрессантные механизмы. В одном исследовании, пациенты с депрессией, принимавшие СИОЗС, получали меньшую дозировку антагониста рецептора D2 (сулпирид), и у них отмечался негативный эффект на настроение. Некоторые препараты СИОЗС, как выяснилось, снижают уровни серотонина ниже базового уровня в ходе хронического использования, несмотря на изначальное увеличение. Это связано с наблюдением того, что благотворное влияние СИОЗС может снижать его у некоторых пациентов в ходе долгосрочного лечения. Смена препарата, как правило, разрешает эту проблему (примерно в 70% случаев)26). Антидепрессанты миртазапин и мианзерин (антагонисты рецепторов 5HT2 и 5HT3) обладают эффектом повышения настроения. Это обеспечивает доказательство теории о том, что серотонин, скорее всего, используется для регулирования степени или интенсивности настроения, нежели непосредственно коррелирует с настроением. В самом деле, ген 5-HTTLPR кодирует число транспортеров серотонина в головном мозге, причём большее число транспортеров серотонина вызывают пониженную длительность и магнитуду серотонинергического воздействия. Образование полиморфизма 5-HTTLPR (1 / 1), вызывающее большее число транспортеров серотонина, также оказалось более устойчивым к депрессии и тревожности. Таким образом, увеличение уровней внеклеточного серотонина может быть связано с повышенным влияниям негативного или положительного характера. Хотя фобии и депрессия могут быть ослаблены при помощи изменяющих серотонин препаратов, это не означает, что ситуация в целом была улучшена; улучшается только восприятие индивидом окружающей среды. Иногда более низкий уровень серотонина может быть положительным фактором, например, в ультимативной игре, игроки с нормальным уровнем серотонина более склонны принимать несправедливые предложения, чем лица с искусственно заниженными уровнями серотонина27).

Серотониновый синдром

Крайне высокие уровни серотонина могут вызвать состояние, известное как серотониновый синдром, который проявляется токсическим и потенциально смертельным воздействием. На практике, такие токсичные уровни обычно не могут достигаться при передозировке антидепрессанта, для этого требуется комбинация серотонинергических препаратов, таких как СИОЗС с ИМАО. Интенсивность симптомов серотонинового синдрома зависит от различных фактором, и более мягкие его формы могут отмечаться даже при нетоксичных уровнях.

Противорвотные препараты

Некоторые антагонисты 5-HT3, такие как ондансетрон, гранисетрон и трописетрон являются важными противорвотными препаратами. Они особенно важны при лечении тошноты и рвоты, которые проявляются в ходе противораковой химиотерапии с использованием цитотоксических препаратов. Другим применением является его применение при лечении послеоперационной тошноты и рвоты.

У одноклеточных организмов

Серотонин используется различными одноклеточными организмами для различных целей. СИОЗС, как выяснилось, являются токсичными для водорослей. Желудочно-кишечный паразит дизентерийная амёба секретирует серотонин, в результате чего вырабатывается устойчивая секреторная диарея у некоторых пациентов. Пациенты, заражённые E. histolytica, как выяснилось, обладают крайне высокими уровнями серотонина, которые возвращались к нормальным значениям при излечении инфекции. E. histolytica также реагирует на присутствие серотонина, становясь более опасной. Это означает, что секреция серотонина не только служит для увеличения распространения энтамёб за счёт провоцирования поноса, но также служит для координации их поведения в соответствии с плотностью популяции, явления, известного как чувство кворума. Вне источника инфекции, плотность энтамёб низкая, следовательно, низкой является и концентрация серотонина. Низкое воздействие серотонина на энтамёб, которые находятся вне источника инфекции, приводят к снижению их вирулентности, чтобы сохранить энергию. Когда они входят в новый инфицированный организм, они размножаются в кишечнике, становясь более вирулентными, увеличивая при этом концентрации серотонина.

У растений

В сухих семенах выработка серотонина является способом избавления от накопления ядовитого аммиака. Аммиак собирается и помещается в индольную часть L-триптофана, которая затем карбоксилируется с помощью декарбоксилазы триптофана для отдачи триптамина, который затем с помощью монооксигеназы гидроксилированного цитохрома P450 приводит к получению серотонина28). Тем не менее, поскольку серотонин является одним из основных модуляторов желудочно-кишечного тракта, он может быть вырабатываться растениями в плодах в качестве способа ускорения прохождения семян через пищеварительный тракт таким же образом, как и многие другие известные семена и фрукты, являющиеся слабительными. Серотонин обнаруживается в грибах, фруктах и овощах. Наибольший показатель, равный 25-400 мг на кг обнаруживается в орехах, а именно в грецких орехах и гикори. Концентрации серотонина, равные 3-30 мг на кг обнаруживаются в подорожнике, ананасах, бананах, киви, сливах и помидорах. Умеренные уровни, равные 0,1-3 мг на кг, обнаруживаются в широком спектре овощей. Серотонин является одним из компонентов ядра, содержащегося в крапиве двудомной, где он вызывает бол при контакте таким же образом, как и в случае с ядом насекомых. Он также присутствует в естественных условиях в Paramuricea clavata или коралах Красного моря29). Серотонин и триптофан обнаруживаются в шоколаде с различным содержанием какао. Наибольшее содержание серотонина (2,93 мкг на г) отмечается в шоколаде с 85% какао, наибольшее содержание триптофана (13,27-13,37 мкг на г) обнаруживается в шоколаде с 70-85% какао. Промежуточный продукт в синтезе серотонина из триптофана 5-гидрокситриптофан, обнаружен не был.

Метил-триптамины и галлюциногены

Некоторые растения содержат серотонин с родственным ему триптаминами, которые метилируются амино (NH2) и гидроксильной (OH) группами, являются N-оксидами, не обладая группой ОН. Эти соединения достигают головного мозга, хотя некоторая их часть метаболизируется ферментами моноаминоксидазы (в основном, МАО-А) в печени. Примерами таких растений являются растения рода Anadenanthera, которые используются в качестве галлюциногенов. Эти соединения широко представлены в листья множества растений, и могут служить в качестве сдерживающих факторов, ограждая от их потребления животными. Серотонин присутствует в некоторых грибах рода Panaeolus.

У насекомых

Серотонин эволюционно сохранился, проявившись у животных. Он обнаруживается в различных процессах у насекомых, что схоже с его проявлением у людей в центральной нервной системе, включая память, аппетит, сон и поведение. Рой саранчи опосредуется серотонином за счёт изменения социальных предпочтений от отвращения до стадного состояния, что позволяет образовать когерентные группы. Обучение мух и пчёл зависит от наличия серотонина30). Рецепторы 5-HT у насекомых имеют сходные их чередования при сравнении с позвоночными, однако были выявлены фармакологические различия. Реакция беспозвоночных на вещество была гораздо меньше описана, чем в случае с фармакологией млекопитающих; также были обсуждены различные виды селективных инсектицидов. В состав яда ос и шершней входит серотонин, как и в случае со скорпионами.

История

В 1935 году итальянец Витторио Эрспамер показал вытяжку энтерохромаффинных клеток, образованную в клетках кишечника. Некоторые считают, что она содержала адреналин, однако спустя два года, Эрспамер смог показать, что это был ранее неизвестный амин, который он назвал «энтерамином». В 1948 году Морис М. Раппорт, Арда Грин и Ирвинд Пэйдж из Клиники в Кливленде обнаружили сосудосуживающее вещество в сыворотке крови, и так как он был веществом, влияющим на тонус сосудов, его назвали серотонином. В 1952 году было выяснено, что энтерамин является тем же веществом, что и серотонин, и в широком спектре физиологических функций было выяснено, что аббревиатура 5-HT надлежащего химического названия 5-гидрокситриптамина стала предпочтительной в фармакологии. Другими названиями серотонина являются 5-гидрокситриптамин, тромботин, энтерамин, вещество DS и 3-(бета-аминоэтил)-5-гидроксииндол. В 1953 году Бетти Тварог и Пэйдж обнаружили серотонин в центральной нервной системе.

:Tags

Читать еще: Бендамустин (Рибомустин) , Висмут (висмута субгаллат) , Пируват , Телмисартан , Экдистерон (экдистероиды) ,

Список использованной литературы:


1) Young SN (2007). «How to increase serotonin in the human brain without drugs». Rev. Psychiatr. Neurosci. 32 (6): 394–99. PMC 2077351. PMID 18043762.
2) Berger M, Gray JA, Roth BL; Gray; Roth (2009). «The expanded biology of serotonin». Annu. Rev. Med. 60: 355–66. doi:10.1146/annurev.med.60.042307.110802. PMID 19630576.
3) Coila, Bridgett. «Effects of Serotonin on the Body.» LiveStrong. n.p., 20 June. 2010. Web. 11 Aug. 2013.
4) Jonz, Michael G.Riga, EkateriniMercier, A. JoffrePotter, John W. «Effects Of 5-HT (Serotonin) On Reproductive Behaviour In Heterodera Schachtii (Nematoda).» Canadian Journal Of Zoology 79.9 (2001): 1727. Canadian Reference Centre. Web. 11 August 2013.
5) Buckland PR, Hoogendoorn B, Guy CA, Smith SK, Coleman SL, O'Donovan MC; Hoogendoorn; Guy; Smith; Coleman; O'Donovan (2005). «Low gene expression conferred by association of an allele of the 5-HT2C receptor gene with antipsychotic-induced weight gain». Am J Psychiatry 162 (3): 613–5. doi:10.1176/appi.ajp.162.3.613. PMID 15741483.
6) Young SN (2007). «How to increase serotonin in the human brain without drugs». J Psychiatry Neurosci 32 (6): 394–9. PMC 2077351. PMID 18043762.
7) Rang, H. P. (2003). Pharmacology. Edinburgh: Churchill Livingstone. p. 187. ISBN 0-443-07145-4.
8) Kravitz EA (1988). «Hormonal control of behavior: amines and the biasing of behavioral output in lobsters». Science 241 (4874): 1775–81. Bibcode:1988Sci…241.1775K. doi:10.1126/science.2902685. PMID 2902685.
9) Yeh SR, Fricke RA, Edwards DH; Fricke; Edwards (1996). «The effect of social experience on serotonergic modulation of the escape circuit of crayfish». Science 271 (5247): 366–9. Bibcode:1996Sci…271..366Y. doi:10.1126/science.271.5247.366. PMID 8553075.
10) Basky, Greg (2000). «Suicide linked to serotonin gene». CMAJ 162 (9): 1343.
11) Lesch KP, Bengel D, Heils A, Sabol SZ, Greenberg BD, Petri S, Benjamin J, Müller CR, Hamer DH, Murphy DL; Bengel; Heils; Sabol; Greenberg; Petri; Benjamin; Müller; Hamer; Murphy (1996). «Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region». Science 274 (5292): 1527–31. Bibcode:1996Sci…274.1527L. doi:10.1126/science.274.5292.1527. PMID 8929413.
12) Lipton J, Kleemann G, Ghosh R, Lints R, Emmons SW; Kleemann; Ghosh; Lints; Emmons (2004). «Mate searching in Caenorhabditis elegans: a genetic model for sex drive in a simple invertebrate». J. Neurosci. 24 (34): 7427–34. doi:10.1523/JNEUROSCI.1746-04.2004. PMID 15329389.
13) Murakami H, Murakami S; Murakami (August 2007). «Serotonin receptors antagonistically modulate Caenorhabditis elegans longevity». Aging Cell 6 (4): 483–8. doi:10.1111/j.1474-9726.2007.00303.x. PMID 17559503.
14) Frost M, Andersen T, Gossiel F, Hansen S, Bollerslev J, Van Hul W, Eastell R, Kassem M, Brixen K.; Andersen; Gossiel; Hansen; Bollerslev; Van Hul; Eastell; Kassem; Brixen (2011). «Levels of serotonin, sclerostin, bone turnover markers as well as bone density and microarchitecture in patients with high bone mass phenotype due to a mutation in Lrp5». J Bone Miner Res. 26 (8): 1721–8. doi:10.1002/jbmr.376. PMID 21351148.
15) Hahn, P. (1984). «Effect of litter size on plasma cholesterol and insulin and some liver and adipose tissue enzymes in adult rodents». J Nutr. 114 (7): 1231–4. PMID 6376732
16) Ansorge MS, Zhou M, Lira A, Hen R, Gingrich JA; Zhou; Lira; Hen; Gingrich (October 2004). «Early-life blockade of the 5-HT transporter alters emotional behavior in adult mice». Science 306 (5697): 879–81. Bibcode:2004Sci…306..879A. doi:10.1126/science.1101678. PMID 15514160.
17) Yadav VK, Ryu JH, Suda N, Tanaka KF, Gingrich JA, Schütz G, Glorieux FH, Chiang CY, Zajac JD, Insogna KL, Mann JJ, Hen R, Ducy P, Karsenty G; Ryu; Suda; Tanaka; Gingrich; Schütz; Glorieux; Chiang; Zajac; Insogna; Mann; Hen; Ducy; Karsenty (2008). «Lrp5 controls bone formation by inhibiting serotonin synthesis in the duodenum». Cell 135 (5): 825–37. doi:10.1016/j.cell.2008.09.059. PMC 2614332. PMID 19041748. Lay summary – Science Daily.
18) Jähnichen S, Horowski R, Pertz H. «Pergolide and Cabergoline But not Lisuride Exhibit Agonist Efficacy at Serotonin 5-HT2B Receptors» (PDF). Retrieved 3 February 2010.
19) Sze JY, Victor M, Loer C, Shi Y, Ruvkun G; Victor; Loer; Shi; Ruvkun (2000). «Food and metabolic signaling defects in a Caenorhabditis elegans serotonin-synthesis mutant». Nature 403 (6769): 560–4. Bibcode:2000Natur.403..560S. doi:10.1038/35000609. PMID 10676966.
20) Paterson DS, Trachtenberg FL, Thompson EG, Belliveau RA, Beggs AH, Darnall R, Chadwick AE, Krous HF, Kinney HC; Trachtenberg; Thompson; Belliveau; Beggs; Darnall; Chadwick; Krous; Kinney (2006). «Multiple serotonergic brainstem abnormalities in sudden infant death syndrome». JAMA 296 (17): 2124–32. doi:10.1001/jama.296.17.2124. PMID 17077377.
21) Badawy, Abdulla (2000). «Serotonin: the stuff of romance». The Biochemist: 15–17.
22) The raphe nuclei group of neurons are located along the brain stem from the labels 'Mid Brain' to 'Oblongata', centered on the pons. (See relevant image.)
23) Watts SW, Priestley JR, Thompson JM; Priestley; Thompson (2009). Kreindler, James L., ed. «Serotonylation of vascular proteins important to contraction». PLoS ONE 4 (5): e5682. Bibcode:2009PLoSO…4.5682W. doi:10.1371/journal.pone.0005682. PMC 2682564. PMID 19479059.
24) Alarcon, J (2008). «Biotransformation of indole derivatives by mycelial cultures». Zeitschrift für Naturforschung.C, A journal of biosciences 63: 82. doi:10.1515/znc-2008-1-215.
25) Johnson MP, Hoffman AJ, Nichols DE; Hoffman; Nichols (1986). «Effects of the enantiomers of MDA, MDMA and related analogues on [3H]serotonin and [3H]dopamine release from superfused rat brain slices». Eur. J. Pharmacol. 132 (2–3): 269–76. doi:10.1016/0014-2999(86)90615-1. PMID 2880735.
26) Benmansour S, Cecchi M, Morilak DA, Gerhardt GA, Javors MA, Gould GG, Frazer A; Cecchi; Morilak; Gerhardt; Javors; Gould; Frazer (1999). «Effects of chronic antidepressant treatments on serotonin transporter function, density, and mRNA level». J. Neurosci. 19 (23): 10494–501. PMID 10575045.
27) Crockett MJ, Clark L, Tabibnia G, Lieberman MD, Robbins TW; Clark; Tabibnia; Lieberman; Robbins (2008). «Serotonin modulates behavioral reactions to unfairness». Science 320 (5884): 1739. Bibcode:2008Sci…320.1739C. doi:10.1126/science.1155577. PMC 2504725. PMID 18535210. Lay summary.
28) Schröder P, Abele C, Gohr P, Stuhlfauth-Roisch U, Grosse W.; Abele; Gohr; Stuhlfauth-Roisch; Grosse (1999). «Latest on enzymology of serotonin biosynthesis in walnut seeds». Adv Exp Med Biol. Advances in Experimental Medicine and Biology 467: 637–644. doi:10.1007/978-1-4615-4709-9_81. ISBN 978-0-306-46204-7. PMID 10721112.
29) Pénez N, Culioli G, Pérez T, Briand JF, Thomas OP, Blache Y; Culioli; Pérez; Briand; Thomas; Blache (October 2011). «Antifouling properties of simple indole and purine alkaloids from the Mediterranean gorgonian Paramuricea clavata». Journal of Natural Products 74 (10): 2304–8. doi:10.1021/np200537v. PMID 21939218.
30) «Chemical codes for the control of behaviour in arthropods.». Nature 337:33-39. 1989.
  • Поддержите наш проект - обратите внимание на наших спонсоров:

  • Отправить "Серотонин" в LiveJournal
  • Отправить "Серотонин" в Facebook
  • Отправить "Серотонин" в VKontakte
  • Отправить "Серотонин" в Twitter
  • Отправить "Серотонин" в Odnoklassniki
  • Отправить "Серотонин" в MoiMir
  • Отправить "Серотонин" в Google
  • Отправить "Серотонин" в myAOL
серотонин.txt · Последние изменения: 2015/09/25 17:53 (внешнее изменение)