Инструменты пользователя

Инструменты сайта


симбалта-дулоксетин

Симбалта (Дулоксетин)

Систематические (ИЮПАК) наименование (+)-(S)-N-Methyl-3-(naphthalen-1-yloxy)-3-(thiophen-2-yl)propan-1-amine

Торговые наименования Симбалта

Категория препарата при беременности

  • Австралия: B3
  • США: C (риск не определен)

Легальность

  • Австралия: отпускается только по рецепту
  • Канада: ℞-only
  • Великобритания: отпускается только по рецепту (POM)
  • США: ℞-only

Применение Перорально

Биодоступность ~ 50% (32-80%)

Связывание с белками ~ 95%

Метаболизм Печёночный, два изофермента P450, CYP2D6 и CYP1A2

Биологический период полувыведения 12,1 часов

Выведение из организма 70% с мочой, 20% с калом

ФормулаC18H19NOS

Молекулярная масса 297,41456 г/моль

Дулоксетин (Симбалта и генерики) – это ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН), разработанный компанией Eli Lilly. Он отпускается по рецепту для лечения большого депрессивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства, фибромиалгии и невропатической боли.1) Дулоксетин не получил одобрения для лечения стрессового недержания мочи в США из-за опасений печёночной токсичности и случаев суицида; однако, он был одобрен для применения по такому показанию в Великобритании в качестве дополнительного средства вместо хирургии.

Медицинское применение

Дулоксетин в основном используется для лечения большого депрессивного расстройства, генерализованного расстройства личности, недержания мочи, невропатических болей и фибромиалгии.2) Дулоксетин рекомендуется к применению Американским Обществом Клинической Онкологии в качестве первой линии лечения невропатии, вызванной химиотерапией, Немецкой Междисциплинарной Ассоциацией – в качестве средства первой линии для лечения фибромиалгии при наличии расстройств настроения, и Американской Ассоциацией Неврологии – в качестве рекомендации класса B для лечения диабетической невропатии, а также Европейской Федерацией Неврологических Наук – в качестве рекомендации уровня A при определенных невропатических состояниях.3) Кохрановский обзор 2014 года показал, что дулоксетин может быть полезен для лечения диабетической невропатии и фибромиалгии, однако необходимо проведение большего количества сравнительных исследований с другими веществами. Во французском медицинском журнале Prescrire заявлялось, что дулоксетин не является более эффективным по сравнению с другими доступными средствами и имеет больше побочных эффектов. Таким образом, авторы не рекомендовали использовать вещество по такому медицинскому показанию.4)

Большое депрессивное расстройство

Дулоксетин был одобрен в качестве средства для лечения большого депрессивного расстройства (клинической депрессии) в 2004 году. Несмотря на улучшения депрессивной симптоматики по сравнению с плацебо, сравнение с другими антидепрессантами оказалось менее успешным. Кохрановский обзор 2012 года показал, что дулоксетин не является более эффективным, чем СИОЗС и антидепрессанты нового поколения. Кроме того, обзор показал, что препарат имеет более серьёзные побочные эффекты и сниженную переносимость по сравнению с другими антидепрессантами. Дулоксетин не рекомендуется в качестве первой линии лечения клинической депрессии, учитывая его высокую стоимость по сравнению с непатентованными антидепрессантами и недостаточную эффективность. В 2013 году стал доступен генерик дулоксетина.5)

Генерализованное тревожное расстройство

Дулоксетин является более эффективным, чем плацебо, для лечения генерализованного тревожного расстройства (ГТР). Основные руководства, такие как Руководство по психотропным препаратам госпиталя Модсли6) и Руководство Канадской Психиатрической Ассоциации не включают дулоксетин в рекомендованные средства для лечения ГТР. Однако, в обзоре журнала «Анналы внутренних болезней» («Annals of Internal Medicine») дулоксетин перечисляется в ряде средств первой линии лечения, наряду с циталопрамом, эсциталопрамом, сертралином, пароксетином и венлафаксином.

Диабетическая периферическая нейропатия

Дулоксетин был одобрен к применению при болях, связанных с диабетической периферической нейропатией (ДПН), на основании положительных результатов двух клинических испытаний. Средняя степень боли в течение дня измерялась при помощи 11-уровневой шкалы. Дулоксетин снижал уровень боли на 1–1,7 пунктов больше, в сравнении с плацебо.7) По меньшей мере, 50% облегчение боли наблюдалось у 40–45% пациентов, применявших дулоксетин, по сравнению с 20–22% пациентов, применявших плацебо. Более чем 90% облегчение боли наблюдалось у 9–14% пациентов, применявших дулоксетин, по сравнению с 2–4% пациентов, использовавших плацебо. Наивысшая эффективность наблюдалась в течение первых двух недель лечения. Дулоксетин вызывает небольшое увеличение уровней глюкозы натощак; однако этот эффект был признан клинически незначительным. Не была установлена сравнительная эффективность дулоксетина и одобренных обезболивающих средств при ДПН. Систематический обзор показал, что трициклические антидепрессанты (имипрамин и амитриптилин), традиционные антиконвульсанты и опиоиды являются более эффективными по сравнению с дулоксетином. Дулоксетин, трициклические антидепрессанты и антиконвульсанты имеют примерно одинаковую переносимость, в то время как опиоиды связаны с более серьёзными побочными эффектами.8) Другой обзор в научном журнале “Prescrire International» показал, что обезболивающий эффект дулоксетина является клинически незначительным и что результаты клинических испытаний довольно неубедительны. В обзоре утверждается, что нет причин, по которым дулоксетин стоило бы применять в медицинской практике. Сравнительные данные, собранные «BMC Neurology», показывают, что амитриптилин, другие трициклические антидепрессанты, а также венлафаксин, могут быть более эффективными средствами по сравнению с дулоксетином. Авторы, однако, заявили, что данные в поддержку дулоксетина являются более убедительными. Кохрановский обзор показал, что данные в поддержку применения дулоксетина при лечении боли при диабетической нейропатии являются адекватными и что фокус дальнейших исследований желательно сместить в сторону сравнения дулоксетина с другими лекарственными препаратами.

Фибромиалгия и хронические боли

Обзор дулоксетина показал, что препарат облегчает боль и усталость и улучшает физическое и эмоциональное самочувствие пациентов, по сравнению с плацебо. Администрация США по продовольствию и медицинским средствам одобрила дулоксетин для лечения фибромиалгии в июне 2008 года.9) Препарат может применяться для лечения хронической боли при остеоартрите. 4 ноября 2010 года Администрация США по продовольствию и медицинским средствам одобрила дулоксетин для лечения скелетно-мышечных болей, включая дискомфорт при остеоартрите и хронические боли в нижней части спины.

Стрессовое недержание мочи

В 1998 году впервые стало известно, что дулоксетин может улучшить клинический исход при стрессовом недержании мочи (СНМ). Безопасность и применимость дулоксетина в лечении недержания мочи были подтверждены в ряде мета-анализов и практических руководств.

  • Мета-анализ 2013 года показал, что дулоксетин уменьшает количество эпизодов недержания мочи больше, чем плацебо. Вероятность 50% уменьшения эпизодов недержания у пациентов, использующих дулоксетин, составила 56% по сравнению с плацебо. Побочные эффекты наблюдались у 83% пациентов при приеме дулоксетина и у 45% при приеме плацебо.10)
  • Обзор 2012 года и практическое руководство, опубликованное Европейской Ассоциацией Урологии, показали, что данные клинических испытаний являются достаточно надёжными и говорят о том, что дулоксетин улучшает, но не полностью снимает, недержание мочи, однако имеет высокий риск желудочно-кишечных побочных эффектов (в основном тошнота и рвота), из-за которых многие пациенты прекращают лечение.11)
  • Национальный Институт Клинического и Медицинского Совершенства Великобритании рекомендует (в сентябре 2013 года) не использовать дулоксетин в качестве средства первой линии лечения, а применять его лишь в качестве второстепенной терапии у женщин, которые хотят избежать лечения. В руководстве указывается, что женщинам следует знать о побочных эффектах препарата.

Противопоказания

Производитель перечисляет следующие противопоказания по препарату:12)

  • Гиперчувствительность – Дулоксетин не рекомендуется к использованию у пациентов, имеющих гиперчувствительность к препарату или у любому из его неактивных ингредиентов.
  • Одновременное использование ингибиторов МАО.
  • Неконтролируемая закрытоугольная глаукома – в клинических испытаниях, использование препарата Симбалта было связано с повышенным риском мидриаза (расширения зрачка); таким образом, препарат не следует использовать пациентам с неконтролируемой закрытоугольной глаукомой, потому что мидриаз может вызвать ухудшение их состояния.
  • Препараты, воздействующие на ЦНС. Учитывая воздействие дулоксетина на центральную нервную систему (ЦНС), следует соблюдать осторожность при приёме дулоксетина совместно с другими центрально действующими препаратами или при замене им других препаратов, включая препараты с подобным механизмом действия.
  • Не следует совместно применять дулоксетин и тиоридазин.

Кроме того, FDA сообщает о том, что совместное применение дулоксетина и триптанов и других средств, воздействующих на серотониновые пути, может быть опасным для жизни и связано с повышенным риском серотонинового синдрома.13)

Побочные эффекты

Основными побочными эффектами дулоксетина являются тошнота, сонливость, бессонница и головокружение и наблюдаются у 10-20% пациентов. В исследовании пациентов с большим депрессивным расстройством, наиболее распространенными побочным эффектами, наблюдаемыми в ходе лечения, были тошнота (34.7%), сухость во рту (22.7%), головная боль (20.0%) и головокружение (18.7%), и, за исключением головной боли, данные побочные эффекты значительно чаще встречались в группе дулоксетина, нежели в плацебо-группе. В долговременном исследовании пациентов с фибромиалгией, принимающих дулоксетин, частота и тип побочных эффектов были схожи с наблюдаемыми при БДР (см.выше). Тяжесть побочных эффектов была небольшой или средней, и их интенсивность снижалась с течением времени.14) Частым побочным эффектом препаратов, ингибирующих обратный захват серотонина, является сексуальная дисфункция. А именно, наиболее распространённые побочные эффекты включают трудности, связанные с возбуждением, отсутствие сексуального интереса и аноргазмию (затруднения при достижении оргазма). Также возможна потеря или снижение ответа на сексуальные стимулы и эякуляторная ангедония. Частота наблюдаемой в ходе лечения сексуальной дисфункции в клинических испытаниях при длительном применении была сопоставима у дулоксетина и СИОЗС, при этом имеются данные, что дулоксетин связан с менее выраженной сексуальной дисфункцией, чем эсциталопрам, при измерении на 4 и 8 неделях лечения.15)

Постмаркетинговые данные

Сообщаемые пользователями побочные эффекты включают сыпь (редко), а также (очень редко): увеличение аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, анафилактическая реакция, отёк Квинке, увеличение аспартатаминотрансферазы, увеличение билирубина, глаукома, гепатит, гипонатремия, разлитие желчи, ортостатическая гипотензия (особенно в начале лечения), синдром Стивена-Джонсона, обморок (особенно в начале лечения) и крапивница.16)

Синдром отмены

Во время маркетинга других СИОЗС и СИОЗН, поступали спонтанные сообщения о побочных эффектах при отмене этих препаратов, особенно при резком прекращении приёма, включая: дисфорическое настроение, беспокойство, тревожность, головокружение, сенсорные расстройства (например, парестезии, такие как ощущения электрического тока), волнение, спутанность сознания, головная боль, летаргия, эмоциональная лабильность, бессонница, гипомания, звон в ушах и конвульсии. Синдром отмены после прекращения приёма дулоксетина напоминает синдром отмены после прекращения приёма СИОЗС. При прекращении использования дулоксетина, производитель рекомендует по возможности постепенное снижение дозы. Если при снижении дозы или при прекращении лечения наблюдаются непереносимые симптомы, может рекомендоваться возобновление лечения при приёме ранее применяемых доз. Впоследствии врач может назначить более постепенное снижение дозы. Использование жидкой формы препарата может облегчить постепенное уменьшение дозировки.17) В плацебо-контролируемых клинических испытаниях продолжительностью до девяти недель у пациентов с БДР, систематический анализ симптомов отмены у пациентов, принимавших дулоксетин, показал, что дулоксетин был значительно более связан с синдромом отмены, нежели плацебо, и что следующие симптомы наблюдались с частотой, выше или равной 2%: головокружение, тошнота, головная боль, парестезия, рвота, беспокойство и ночные кошмары.

Суицидальное поведение

FDA требует, чтобы на упаковках всех антидепрессантов, включая дулоксетин, стояла предупреждающая надпись в чёрном квадрате, в которой указывалось бы, что антидепрессанты могут повысить риск суицида у лиц моложе 25 лет. Это предупреждение основывается на данных статистических анализов, проведенных двумя независимыми группами экспертов FDA, которые демонстрируют двукратное увеличение риска суицидальных идей и поведения у детей и подростков и 1,5-кратное увеличение риска суицида у людей в возрасте 18–24 лет.18) Для получения статистически значимых данных, FDA потребовалось скомбинировать результаты 295 испытаний 11 антидепрессантов, применяемых по психиатрическим показаниям. Суицидальные идеи и поведение редко встречаются в клинических испытаниях, и результаты по каждому отдельному препарату обычно не достигают статистической значимости. В 2005 году, FDA США выпустило информационный бюллетень, в котором сообщалось об 11 случаях попыток самоубийства и 3 самоубийствах среди женщин среднего возраста, участвующих в открытых исследованиях дулоксетина в качестве средства для лечения стрессового недержания мочи. FDA назвало потенциальную роль социальных стрессоров «неясной». Количество попыток суицида в исследовании людей с СНМ (9400 пациентов) составило 400 на 100000 человек в год. Этот показатель выше, чем количество попыток суицида среди женщин среднего возраста в США, о которых сообщается в опубликованных исследованиях, т.е. 150-160 на 100000 человеко-лет. Кроме того, в клиническом фармакологическом исследовании препарата Симбалта на здоровых женщинах-добровольцах без СНМ, сообщалось об одной смерти в результате суицида. В контролируемых исследованиях Симбалта для лечения депрессии или боли при диабетической нейропатии, не сообщалось об увеличении суицидального поведения.19)

Фармакология

Механизм действия

Дулоксетин ингибирует обратный захват серотонина и норэпинефрина в центральной нервной системе. Дулоксетин увеличивает уровень дофамина, особенно в префронтальной коре головного мозга, где находится несколько насосов обратного захвата дофамина через ингибирование насосов обратного захвата норэпинефрина, способствуя, таким образом, большей диффузии дофамина в этой области мозга. Однако, дулоксетин не имеет значительной афинности по отношению к дофаминергическим, холинергическим, гистаминергическим, опиоидным, глутаматным и ГАМК транспортерам обратного захвата и может, таким образом, считаться селективным ингибитором обратного захвата на транспортерах 5-HT и NE. Дулоксетин проходит экстенсивный метаболизм, однако основные циркулирующие метаболиты не оказывают значительного влияния на его фармакологическую активность.20) Считается, что большое депрессивное расстройство частично связано с увеличением провоспалительных цитокинов в ЦНС. Антидепрессанты, в том числе, с подобным дулоксетину механизмом действия, то есть, ингибирующие метаболизм серотонина, провоцируют снижение активности провоспалительных цитокинов и увеличение антивоспалительных цитокинов; этот механизм может объяснить действие дулоксетина при депрессии, однако мало данных касательно конкретного воздействия дулоксетина на цитокины. Считается, что анальгетическое действие дулоксетина в лечении диабетической нейропатии и центральных болевых синдромов, таких как фибромиалгия, связано с блокадой натриевых ионных каналов.21)

Фармакокинетика

Абсорбция: Дулоксетин является кислото-неустойчивым соединением, и выпускается в энтеросолюбильной оболочке для предотвращения его распада в желудке. Дулоксетин имеет высокую пероральную биодоступность, составляющую в среднем 50% после одной дозы 60 мг. Насблюдается двухчасовой промежуток до момента начала абсорбции. Максимальная концентрация препарата в плазме наблюдается через приблизительно 6 часов после приёма дозы. Приём пищи не влияет на Cmax дулоксетина, однако, задерживает время достижения пиковой концентрации на 6-10 часов. Распределение: Дулоксетин хорошо связывается (>90%) с белками в плазме крови человека, в первую очередь, с альбумином и α1-кислотным гликопротеином. Площадь его распределения составляет 1640 л.22) Метаболизм: Дулоксетин проходит преимущественно печёночный метаболизм при помощи двух изоферментов цитохрома P450, CYP2D6 и CYP1A2. Циркулирующие метаболиты являются фармакологически неактивными. Выведение из организма: период полувыведения Дулоксетина составляет около 12 часов (от 8 до 17 часов) и его фармакокинетика пропорциональна дозе в терапевтическом диапазоне. Гомеостаз достигается по истечении 3 дней. Лишь следовые количества (<1%) неизмененного дулоксетина присутствуют в моче и большая часть дозы (прибл. 70%) присутствует в моче в виде метаболитов дулоксетина, при этом около 20% выводится с калом.

История

Дулоксетин был разработан командой исследователей из компании Lilly. В качестве инвесторов патентной заявки указываются Дэвид Робертсон, Дэвид Вонг (сооткрывательно флуоксетина) и Джозеф Крушински. Заявка на препарат была подана в 1986 году и одобрена в 1990 году. Первая публикация об открытии рацемической формы дулоксетина, известной как LY227942, была осуществлена в 1988 году. (+)-энантиомер LY227942, названный LY248686, был избран для дальнейших исследований, поскольку он ингибировал обратный захват серотонина в синаптосомах крыс в два раза эффективнее, чем (–)-энантиомер. Эта молекула была впоследствии названа дулоксетином. В 2001 году Lilly подала патентную заявку в Администрацию по продуктам и лекарственным средствам США (FDA) на регистрацию нового лекарственного препарата для дулоксетина. Однако, However, в 2003 году FDA «посчитало эту заявку не заслуживающей одобрения с производственной и контрольной точек зрения», из-за «значительных нарушений практики производства» в компании Eli Lilly в Индианаполисе. Кроме того, препарат связан с «потенциальной печеночной токсичностью» и удлинением интервала QT. Эксперты FDA заявили, что «дулоксетин может провоцировать гепатотоксичность, увеличивая трансаминазу. Это может быть связано с еще более усугублением повреждения печени, однако нет данных, подтверждающих это. Использование дулоксетина в присутствии этанола может усиливать разрушительное воздействие этанола на печень». FDA также рекомендует осуществлять «регулярный мониторинг кровяного давления» при приеме наивысшей рекомендованной дозы 120 мг, «при которой у 24% пациентов показания кровяного давления 140/90 против 9% в группе плацебо».23) Дулоксетин был одобрен FDA для лечения депрессии и диабетической нейропатии в 00 году, после устранения производственных нарушений, включения предупреждения на упаковке по поводу печеночной токсичности и последующего исследования, показавшего, что дулоксетин не вызывает продления интервала QT. В 2007 году Министерство Здравоохранения Канады одобрило дулоксетин для лечения депрессии и болей при диабетической периферической нейропатии.24) Дулоксетин был одобрен для использования при стрессовом недержании мочи в Евросоюзе в 2004 году. В 2005 году Lilly убрала из списка показаний стрессовое недержание в США, заявив, что FDA «не было готово выдать разрешение на такое использование в то время, основываясь на имеющихся данных». Год спустя Lilly перестала требовать подтверждения на использование препарата по этому показанию на рынке США. FDA одобрило дулоксетин для лечения генерализованного тревожного расстройства в феврале 2007 года.25) В 2012 году продажи Симбалта составили около 5 миллиардов долларов, 4 миллиарда которых поступили из США. Патентная защита истекла 1 января 2014 года. Компания Lilly получила шестимесячное продление патента в июне 2013 года, после тестирования препарата в качестве средства для лечения депрессии у подростков, что может обеспечить дополнительную прибыль в 1,5 миллиарда долларов. Первый генерик дулоксетина выпустила компания Dr. Reddy.26)

Торговые наименования

Список использованной литературы:


1) «Duloxetine». Monograph. The American Society of Health-System Pharmacists. Retrieved 2015-02-26.
2) Bril V, England J, Franklin GM et al. (2011). «Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy». Neurology. Online (20): 1758–65. doi:10.1212/WNL.0b013e3182166ebe. PMC 3100130. PMID 21482920.
3) Attal N, Cruccu G, Baron R et al. (September 2010). «EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision». Eur. J. Neurol. 17 (9): 1113–e88. doi:10.1111/j.1468-1331.2010.02999.x. PMID 20402746.
4) «Towards better patient care: drugs to avoid in 2014». Prescrire International 23 (150): 161–165. June 2014. PMID 25121155.
5) Swiatek, Jeff (2013-10-13). «Loss of Cymbalta patent a major blow for Eli Lilly». Indianapolis Star. Retrieved 2015-02-27.
6) Kerwin, Robert; Taylor, David H.; Carol Paton (2007). Maudsley Prescribing Guidelines. Informa Healthcare. p. 254. ISBN 0-415-42416-X.
7) Raskin J, Pritchett YL, Wang F et al. (2005). «A double-blind, randomized multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the management of diabetic peripheral neuropathic pain». Pain Med 6 (5): 346–56. doi:10.1111/j.1526-4637.2005.00061.x. PMID 16266355.
8) Wong MC, Chung JW, Wong TK; Chung; Wong (July 2007). «Effects of treatments for symptoms of painful diabetic neuropathy: systematic review». BMJ 335 (7610): 87. doi:10.1136/bmj.39213.565972.AE. PMC 1914460. PMID 17562735.
9) «FDA Approves Cymbalta for the Management of Fibromyalgia». Eli Lilly Co. 2008-06-16. Retrieved 2008-06-17.
10) Li J, Yang L, Pu C, Tang Y, Yun H, Han P; Yang; Pu; Tang; Yun; Han (June 2013). «The role of duloxetine in stress urinary incontinence: a systematic review and meta-analysis». Int Urol Nephrol 45 (3): 679–86. doi:10.1007/s11255-013-0410-6. PMID 23504618.
11) «Urinary incontinence Introduction CG171».
13) Report a Serious Problem (2013-08-14). «Information for Healthcare Professionals: Duloxetine (marketed as Cymbalta) - Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) or Selective Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors (SNRIs) and 5-Hydroxytryptamine Receptor Agonists (Triptans)». Fda.gov. Retrieved 2013-09-18.
14) Chappell; Littlejohn, Kajdasz, Scheinberg, D'Souza, Moldofsky (Jun 2009). «A 1-year safety and efficacy study of duloxetine in patients with fibromyalgia». Clinical Journal of Pain 25 (5): 365–375. doi:10.1097/ajp.0b013e31819be587. PMID 19454869.
15) Clayton, A; Kornstein, Prakash, Mallinckrodt, Wohlreich (July 2007). «Changes in sexual functioning associated with duloxetine, escitalopram, and placebo in the treatment of patients with major depressive disorder». Journal of Sexual Medicine 4 (4 Pt 1): 917–929. doi:10.1111/j.1743-6109.2007.00520.x. PMID 17627739.
16) [1] Duloxetine Side Effects, and Drug Interactions - RxList Monographs
17) duloxetine patient information sheet. Indianapolis, IN: Eli Lilly Pharmaceuticals; July 2006
18) Levenson M, Holland C (2006-11-17). «Statistical Evaluation of Suicidality in Adults Treated with Antidepressants» (PDF). Overview for December 13 Meeting of Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee (PDAC). FDA. pp. 75–140. Retrieved 2007-09-22.
19) «Historical Information on Duloxetine hydrochloride (marketed as Cymbalta)».
20) Bymaster, FP; Lee, Knadler (2005). «The dual transporter inhibitor duloxetine: a review of its preclinical pharmacology, pharmacokinetic profile, and clinical results in depression». Curr Pharm Des 11 (12): 1475–93. doi:10.2174/1381612053764805. PMID 15892657.
21) Wang SY, Calderon J, Kuo Wang G; Calderon; Kuo Wang (September 2010). «Block of neuronal Na+ channels by antidepressant duloxetine in a state-dependent manner». Anesthesiology 113 (3): 655–65. doi:10.1097/ALN.0b013e3181e89a93. PMID 20693878.
22) «Cymbalta product insert» (PDF).
23) «Approval package for: application number NDA 721-427. Administrative/Correspondence #2» (PDF). The FDA Center for Drug Evaluation and Research. 2003. Retrieved 2008-05-18.[dead link]
24) «Summary Basis of Decision (SBD): Cymbalta». Health Canada. 2008-05-05.
25) «FDA approves antidepressant Cymbalta (duloxetine HCl) for treatment of generalized anxiety disorder». News-Medical.Net. Retrieved 25 December 2013.
26) Anson, Pat (December 12, 2013). «Generic Cheaper Versions of Cymbalta Approved». National Pain Report. Retrieved January 2, 2014.
  • Поддержите наш проект - обратите внимание на наших спонсоров:

  • Отправить "Симбалта (Дулоксетин)" в LiveJournal
  • Отправить "Симбалта (Дулоксетин)" в Facebook
  • Отправить "Симбалта (Дулоксетин)" в VKontakte
  • Отправить "Симбалта (Дулоксетин)" в Twitter
  • Отправить "Симбалта (Дулоксетин)" в Odnoklassniki
  • Отправить "Симбалта (Дулоксетин)" в MoiMir
  • Отправить "Симбалта (Дулоксетин)" в Google
  • Отправить "Симбалта (Дулоксетин)" в myAOL
симбалта-дулоксетин.txt · Последние изменения: 2015/09/25 17:53 (внешнее изменение)