Инструменты пользователя

Инструменты сайта


статины

Статины

Статины (или ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) представляют собой класс препаратов, применяемых для снижения уровня холестерина путем ингибирования фермента ГМГ-КоА-редуктазы, играющего центральную роль в производстве холестерина в печени. Повышенные уровни холестерина связаны с развитием сердечно-сосудистых заболеваний, а прием статинов предотвращает развитие сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с высоким риском. Исследование показало, что статины являются наиболее эффективными для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в качестве стратегии вторичной профилактики, при этом не до конца установлена их польза для пациентов с повышенным уровнем холестерина, но без истории ССЗ в прошлом. Статины имеют некоторые побочные эффекты, включая небольшое увеличение риска развития диабета и нарушений в тестах печеночного фермента. Кроме того, статины могут проявлять редкие, но серьезные побочные эффекты, в частности, повреждение мышц, и некоторые врачи считают, что выписывать статины небезопасно. С 2010 года на рынке появляются, в числе прочих, следующие статины: симвастатин, аторвастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин и розувастатин. Существует ряд довольно значительных в плане побочных эффектов различий между симвастатином и правастатином. Бестселлером среди статинов является аторвастатин, который в 2003 году стал самым продаваемым фармацевтическим препаратом в истории, в 2008 году Pfizer выручил от его продаж 12,4 млрд. долл. США. В некоторых препаратах используется сочетание статинов и других препаратов, таких как эзетимиб/симвастатин, однако не было обнаружено, что они имеют какое-либо преимущество перед симвастатином.

Медицинское использование статинов

Перед использованием статинов врачи, как правило, рекомендуют людям попробовать «изменить образ жизни», в том числе диету, которая должна быть направлена на снижение уровня холестерина и физические упражнения; статины или другие фармакологические препараты можно рекомендовать для пациентов, которым не удается снизить уровень холестерина благодаря диете или изменению образа жизни.

Первичная профилактика

До сих пор идет дискуссия по поводу эффективности статинов у пациентов с высоким уровнем холестерина, не имеющих в прошлом истории сердечных заболеваний. Лучший мета-анализ (включающий индивидуальные данные о больных) не продемонстрировал, что статины вызывают снижение риска смертности у лиц с высоким риском, без наличия сердечно-сосудистых заболеваний. Другие отзывы говорят о том, что при приеме статинов наблюдается определенное снижение риска смертности и заболеваемости, однако существуют опасения относительно качества данных. Что касается улучшения качества жизни, в случае использования статинов для первичной профилактики, данные довольно ограничены. По состоянию на 2010 год не было проведено исследований, показывающих улучшенные клинические исходы у детей с высоким уровнем холестерина, хотя статины определенно вызывают некоторое снижения уровня холестерина.

Вторичная профилактика

Статины являются эффективными в снижении смертности у людей с уже существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Они также в настоящее время используются у пациентов с высоким риском развития сердечных заболеваний. В среднем статины могут снижать уровень холестерина ЛПНП на 1,8 ммоль/л (70 мг/дл), что приводит 60%-ному снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркт, внезапная сердечная смерть) и 17%-ному снижению риска инсульта после длительного лечения. Статины оказывают меньшее воздействие на снижение уровня триглицеридов и повышение холестерина ЛПВП («хорошего холестерина»), по сравнению с фибратами или ниацином.

Сравнительная эффективность статинов

Хотя не было проведено никакого сравнительного анализа, все статины являются довольно эффективными, независимо от потенции или степени снижения уровня холестерина. Между ними, однако, имеются некоторые различия, при этом симвастатин и правастатин имеют больше побочных эффектов. Сравнение аторвастатина, правастатина и симвастатина, основанное на их эффективности против плацебо, на уровне часто назначаемых доз не показывает никаких статистически значимых различий между препаратами в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Статины: за и против

Некоторые ученые считают, что статины имеют неоправданно широкое применение, особенно в тех областях, где они менее эффективны. Чем ниже риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, тем ниже соотношение пользы к затратам. Когда Национальная образовательная программа по холестерину пересмотрела свои руководящие принципы, и начала рекомендовать статины в качестве первичной профилактики, рынок статинов США увеличился почти в три раза. Для того, чтобы обосновать пользу статинов в первичной профилактике окклюзионных сердечно-сосудистых заболеваний, группа ученых привела данные рандомизированных исследований. В докладе в Ланцет отмечается, что «ни одно из исследований не предоставляет необходимых доказательств для обоснования или отрицания пользы статинов». Журналисты ставят под сомнение интересы врачей, давших такие рекомендации, поскольку было обнаружено, что восьми врачам из девяти в группе были предоставлены денежные средства от производителей статинов. Меньшая группа ученых, Международная Сеть Холестериновых Скептиков, поставила под вопрос липидную гипотезу, утверждая, что не было должным образом доказано, что именно повышенный уровень холестерина является причиной болезней сердца. Представители организации утверждают, что статины не так полезны или безопасны, как предлагалось ранее. Благотворное влияние статинов, как предполагается, связано с их действием в качестве аналогов витамина D.

Побочные эффекты статинов

У пациентов, перенесших трансплантацию почки, принимающих Циклоспорин и статины Правастатин или Флувастатин, возможно взаимодействие препаратов, однако исследования не показали, что статины могут усиливать действие Циклоспорина. У ВИЧ-положительных пациентов, принимающих ингибиторы протеазы Аторвастатин, Правастатин или Флувастатин, с большей вероятностью может наблюдаться существенное негативное взаимодействие Лица, принимающие препарат Гемфиброзил, не статин, для снижения уровня холестерина, совместно с Аторвастатином, могут наблюдать увеличение риска развития рабдомиолиза и впоследствии – почечной недостаточности. Для лиц, принимающих антикоагулянт Варфарин с любым статином, может потребоваться изменения дозы Варфарина, так как некоторые статины усиливают действие Варфарина. Наиболее распространенные побочные эффекты статинов включают повышение уровня ферментов печени и увеличение мышечных заболеваний. В рандомизированных клинических испытаниях побочные эффекты встречаются редко, но «в исследованиях реального использования» они проявляются чаще и являются более разнообразными. В рандомизированных исследованиях было показано, что статины оказывают на 39% большее неблагоприятное воздействие по сравнению с плацебо (соотношение шансов 1,4), причем две трети этих эффектов составляют миалгия или увеличение уровня печеночных ферментов, с серьезными побочными эффектами, близкими к плацебо. Однако, результаты клинических испытаний могут не соответствовать указаниям реальных побочных эффектов – например, статин церивастатин был отозван с рынка в 2001 году в связи со случаями рабдомиолиза (разрушений мышц), хотя в мета-анализе клинических испытаний церивастатина острый некроз скелетных мышц не наблюдался. Другие возможные побочные эффекты статинов включают потерю когнитивных функций, невропатию, дисфункции поджелудочной железы и печени и сексуальную дисфункцию. Некоторые пациенты, проходящие лечение статинами, сообщают о миалгии, мышечных судорогах, или реже – желудочно-кишечных или других симптомах. Расстройства печеночных ферментов, обычно составляющее приблизительно 0,5% побочных эффектов, также наблюдаются в одинаковом соотношении с использованием плацебо и повторяемым тестированием фермента, и обычно возвращаются в норму либо с течением времени без прекращения приема препарата, либо после кратковременной отмены препарата. Также в редких случаях наблюдаются некоторые другие побочные эффекты, как правило, аналогично показателям плацебо в ходе больших испытаний по безопасности/эффективности статинов. В ходе двух рандомизированных клинических испытаний было выявлено, что при приеме статинов могут наблюдаться когнитивные проблемы, в то время как два другие не подтвердили этих данных. Рецидив при реинтродукции говорит о причинной связи этих эффектов с применением статинов у некоторых людей. В датском исследовании случай-контроль, опубликованном в 2002 году, было высказано предположение о зависимости между долгосрочным использованием статинов и повышением риска повреждения нерва или полинейропатией. Другие исследователи указывают на данные об испытаниях эффективности статинов с участием 50 тысяч человек, не показавших, что существенным побочным эффектом может быть повреждение нерва.

Миозит и миопатия

Редкие побочные эффекты статинов включают в себя миозит и миопатию, с потенциалом развития рабдомиолиза (патологического распада скелетных мышц), ведущие к острой почечной недостаточности. При применении статинов снижались уровни коэнзима Q10 (убихинона); добавки CoQ10 иногда используются для лечения миопатии, связанной с использованием статинов, хотя, несмотря на их способность увеличивать циркулирующие уровни коэнзима Q10 в плазме крови, по состоянию на 2007 год не было достаточных доказательств их эффективности. Ген SLCO1B1 закодирован для органического аниона – транспортного полипептида, который участвует в регуляции поглощения статинов. В 2008 году было показано, что общая вариация этого гена значительно увеличивает риск миопатии. Грэм и др. (2004 г) пересмотрели данные более 250 000 пациентов, проходящих в 1998-2001 годах лечение такими статинами, как аторвастатин, церивастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин и симвастатин. Частота рабдомиолиза была равна 0,44 на 10 000 пациентов, получавших статины, за исключением церивастатина. Однако при использовании церивастатина риск увеличивался в 10 раз. Такой же результат наблюдался при применении стандартных статинов (аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин или симвастатин) вместе с фибратами (гемфиброзил или фенофибрат). В 2001 году Церивастатин был снят с рынка производителем. Все часто используемые статины демонстрируют в основном аналогичные результаты, однако новые статины, характеризующиеся более длительным фармакологическим полураспадом и большей клеточной специфичностью, имеют улучшенное соотношение эффективности для снижения уровня нежелательных эффектов. Некоторые исследователи говорят о том, что гидрофильные статины, такие, как флувастатин, розувастатин и правастатин, менее токсичны, чем липофильные статины, такие как аторвастатин, ловастатин и симвастатин, однако другие исследования не обнаружили такой связи; при применении правастатина и флувастатина наблюдалось снижение риска миопатии, вероятно потому, что эти вещества являются более гидрофильными соединениями, и, как результат, меньше проникают в мышцы. Ловастатин индуцирует экспрессию гена atrogin-1, который считается ответственным за развитие повреждения мышечных волокон.

Диабет

Статины могут немного увеличивать риск диабета, при этом более высокие дозы оказывают больший эффект.

Рак

Хотя были опасения, что статины могут увеличивать риск развития рака, несколько мета-анализов, в крупнейший из которых в 2006 году вошли почти 87 000 участников, не выявили никакой связи между статинами и развитием рака. Тем не менее, В 2007 году мета-анализ 23 военных, проходящих лечение статинами, при 309506 человеко-лет наблюдения, показал, что риск развития рака в значительной степени связан с более низкими уровнями ХС-ЛПНП; авторы указывают, что для установления точной связи необходимо проведение дальнейших исследований. Несколько контролируемых исследований показали, что статины снижают заболеваемость раком, в том числе одно исследование, показавшее, что у пациентов, принимающих статины в течение пяти лет, наблюдается 50% снижение риска развития колоректального рака, причем этот эффект не наблюдался при приеме фибратов, хотя исследователи предупредили, что количество нуждающихся в лечении будет приближаться к 5000, что делает статины неподходящим инструментом для первичной профилактики.

Лекарственные взаимодействия

Сочетание любых статинов с фибратами или ниацином, другой категорией гиполипидемических препаратов, повышает риск развития рабдомиолиза почти до 6,0 на 10 000 человеко-лет. Большинство врачей в настоящее время отказались от регулярного мониторинга печеночных ферментов и КФК (креатинфосфокиназы), хотя до сих пор при приеме высоких доз статинов или при комбинации статина с фибратами эта мера считается разумной, и обязательной в случае мышечных спазмов или ухудшения функционирования почек. Потребление грейпфрута или грейпфрутового сока подавляет метаболизм некоторых статинов. Такой же эффект могут оказывать горькие апельсины. Фуранокумарины, содержащиеся в грейпфрутовом соке (т.е. бергамоттин и дигидробергамоттин), обладают способностью ингибировать цитохром Р450 фермента CYP3A4, который участвует в метаболизме большинства статинов (однако, он является основным ингибитором только для ловастатина, симвастатина и, в меньшей степени, аторвастатина) и некоторых других препаратов (за что считались ответственными флавоноиды (т.е. нарингин). Это увеличивает уровни статинов, повышая риск побочных эффектов, связанных с увеличением дозы (в том числе развития миопатии/рабдомиолиза). В настоящее время идут споры об абсолютном запрещении потребления сока грейпфрута пользователями некоторых статинов. FDA уведомила работников здравоохранения об изменениях в информации по назначению препарата, касающихся взаимодействия между ингибиторами протеазы и некоторыми статинами. Совместное потребление ингибиторов протеазы и статинов может вызывать повышение содержания в крови статинов и увеличивать риск повреждения мышц (миопатии). Наиболее серьезная форма миопатии, рабдомиолиз, может привести к повреждению почек и почечной недостаточности, которая может быть фатальной.

Механизм действия статинов

Статины действуют путем конкурентного ингибирования ГМГ-КоА редуктазы, первого коммитированного фермента ГМГ-КоА-редуктазы. Поскольку на молекулярном уровне статины аналогичны ГМГ-КоА, они занимают место ГМК-КоА в ферменте и снижают уровень производства мевалоната, следующей молекулы в каскаде, приводящем к образованию холестерина, а также ряда других соединений. В конечном итоге уровень холестерина снижается с помощью нескольких механизмов.

Ингибирование синтеза холестерина

При ингибировании ГМК-КoA редуктазы статины блокируют синтез холестерина в печени. Это важно, поскольку большая часть циркулирующего холестерина производится в организме, а не поступает из пищи. Если печень не способна производить холестерин, уровни холестерина в крови снижаются. Синтез холестерина происходит в основном ночью, поэтому статины с коротким периодом полураспада обычно принимают на ночь, для максимизирования их эффекта. Исследования показали, что при приеме симвастатина короткого действия на ночь, а не утром, наблюдается сокращение ЛПНП и общего холестерина, но никакой разницы относительно длительно действующего аторвастатина замечено не было.

Увеличение поглощения ЛНП

У кроликов гепатоциты (клетки печени) чувствуют снижение уровня холестерина в печени и стремятся компенсировать это путем синтезирования рецепторов ЛПНП к выведению холестерина из обращения. Это достигается при помощи ферментов протеазы, расщепляющих белок, называемый «мембраносвязанный стерольный регуляторный элемент связывающий белок», мигрирующий в ядро и вызывающий увеличение производства различных других белков и ферментов, включая рецептор ЛПНП. Затем рецептор ЛПНП перемещается в клеточную мембрану печени и связывается с проходящими частицами ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности («плохим холестерином»). ЛНП и ЛОНП изымаются из обращения в печени, где холестерин перерабатывается в желчные соли. Эти соли выводятся из организма, а затем рециркулируют в основном благодаря внутренней циркуляции желчных солей.

Другие эффекты

Помимо гиполипидемической активности, статины способствуют профилактике атеросклероза. Исследование ASTEROID продемонстрировало прямые ультразвуковые доказательства регрессии атеромы при терапии статинами. Исследователи предполагают, что статины могут предотвращать развитие сердечно-сосудистых заболеваний при помощи четырех предложенных механизмов (все субъекты большого объема медико-биологических исследований):

  Улучшение функционирования эндотелия
  Модулирование воспалительных реакций
  Поддержание стабильности бляшек
  Предотвращение образования тромбов

Статины могут оказывать положительное воздействие даже на лиц с не высоким уровнем холестерина. Исследование JUPITER 2008 года показало, что у пациентов, не страдающих высоким уровнем холестерина и болезнями сердца в прошлом, но имеющим повышенный уровень С-реактивного белка, наблюдалось снижение риска инсультов, инфарктов и операций. Наблюдалось 20%-е снижение риска смерти (в основном благодаря сокращению случаев смерти от рака), хотя не наблюдалось никаких изменений относительно риска смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакогеномика

Исследование 2004 года показало, что пациенты с одним или двумя общими однонуклеотидными полиморфизмами (SNP –небольшими генетическими вариациями) в генах ГМГ-КоА редуктазы были менее чувствительны к статинам. Исследование 2008 года показало, что носители генетической мутации KIF6 более склонны реагировать на терапию статинами. Кроме того, исследование 2008 года показало наличие связи между повышенным риском миопатии при более высоких дозах статинов (40-80 мг) и SNP в SLCO1B1, гене, кодирующем пептид транспортер органических анионов OATP1B1.

История

В 1971 году Акира Эндо, японский биохимик, работающий на фармацевтическую компанию Sankyo, начал поиски препарата, снижающего уровень холестерина. Исследования показывают, что холестерин в организме вырабатывается в основном в печени при помощи фермента ГМГ-КoA-редуктазы. Эндо и его команда предположили, что определенные микроорганизмы могут производить ингибиторы этого фермента, защищая себя от воздействия других организмов, так как мевалонат является предшественником многих веществ, необходимых организмам для поддержания их клеточных стенок (эргостерола) или цитоскелета (изопреноидов). Первым веществом, которое выявили ученые, был мевастатин (ML -236B), молекула, производимая грибом Penicillium citrinum. Группа ученых из Британии изолировала такое же соединение из Penicillium brevicompactum, назвав его компактин. Их доклад был опубликован в 1976 году. Британская группа упоминает противогрибковые свойства вещества, ничего не говоря об ингибировании ГМГ-КoA редуктазы. Мевастатин никогда не появлялся на рынке, из-за его побочных эффектов, включающих в себя образование опухолей, разрушения мышц, а иногда и смерти (в исследованиях на лабораторных собаках). П. Рой Вагелос, главный научный сотрудник, а затем генеральный директор компании Merck&Co, проявил интерес к этому соединению, из-за чего, начиная с 1975 года, предпринял несколько поездок в Японию. К 1978 году Merck удалось изолировать ловастатин (мевинолин, MK803) из гриба Aspergillus Terreus, впервые поступивший на рынок в 1987 году под названием Mevacor. Уже была предложена возможность связи между холестерином и развитием сердечно-сосудистых заболеваний, известная как «липидная гипотеза». Холестерин является основным компонентом атеромы, жировых бляшек в стенках артерий, возникающих при атеросклерозе и при разрушении являющихся причиной большинства сердечных приступов. Лечение заключается в основном в диетических мерах, например, приема пищи с низким содержанием жиров и плохо переносимых лекарственных средств, таких как клофибрат, холестирамин и никотиновая кислота. Исследователь холестерина Daniel Steinberg пишет, что, в то время как испытания первичных средств профилактики коронарных заболеваний 1984 года продемонстрировали, что снижение уровня холестерина может существенно снижать риск сердечных приступов и стенокардии, врачи, в том числе кардиологи, остались в основном при своем мнении. Для эффективной реализации статинов на рынке Merck убедила общественность об опасности высокого уровня холестерина, и врачей в том, что статины являются безопасными веществами и продлевают жизнь. В результате этой кампании, люди начинают проявлять интерес к уровням холестерина, и понимать разницу между «хорошим» и «плохим» холестерином. Соперничающие фармацевтические компании начинают выпускать статины собственного производства, такие как правастатин (Pravachol) от Sankyo и Bristol-Myers Squibb. В апреле 1994 года становятся известны результаты Скандинавского исследования симвастатина, спонсируемого Merck. Исследователи протестировали симвастатин, позже продаваемый компанией Merck под маркой Zocor, на 4444 пациентах с высоким уровнем холестерина и болезней сердца. После проведения пятилетнего исследования был сделан вывод о том, что у пациентов наблюдалось 35%-ное снижение уровня холестерина, а их шансы на смерть от сердечного приступа сокращались на 42%. В 1995 году Zocor и Mevacor принесли Merck 1 млрд. долларов США. В 2006 году Эндо был награжден премией Японии, а в 2008 году – премией клинических медицинских исследований Lasker-DeBakey.

Список статинов

Статины делятся на две группы: полученные в результате ферментации и синтетические. Они включают в себя, наряду с брендами, которые могут варьироваться в зависимости от страны:

  • Аторвастатин: торговое наименование Lipitor, Torvast; производство - синтетическое; метаболизм - CYP3A4
  • Церивастатин: Lipobay, Baycol (отозван с рынка в августе 2001 года в связи с риском развития тяжелого рабдомиолиза); синтетическое; CYP3A
  • Флувастатин: Lescol, Lescol XL; синтетическое; CYP2C9
  • Lovastatin: Mevacor, Altocor, Altoprev; брожение. Природные соединения. Содержатся в вешенках и красном дрожжевом рисе; CYP3A4
  • Мевастатин: Компактин. Естественное соединение. Содержится в красном дрожжевом рисе; CYP3A4
  • Питавастатин: Livalo, Pitava. Синтетическое.
  • Правастатин: Pravachol , Selektine , Lipostat. Брожение (Продукт ферментации бактерии Nocardia autotrophica). Non CYP
  • Розувастатин: Crestor. Синтетическое. CYP2C9 и CYP2C19
  • Симвастатин: Zocor , Lipex. Брожение (Симвастатин представляет собой синтетическое производное продукта ферментации Aspergillus Terreus). CYP3A4
  • Симвастатин + эзетимиб: Vytorin. Комбинированная терапия
  • Lovastatin + ниацин пролонгированного действия: Advicor. Комбинированная терапия
  • Аторвастатин + амлодипин: Besylate Caduet. Комбинированная терапия - холестерин + артериальное давление
  • Симвастатин + ниацин пролонгированного действия: Simcor. Комбинированная терапия.

Потенциал снижения ЛПНП колеблется от препарата к препарату. Церивастатин является наиболее мощным (отозван с рынка в августе 2001 года в связи с риском развития серьезного острого некроза скелетных мышц), после него (в порядке убывания потенции) следуют розувастатин, аторвастатин, симвастатин, ловастатин, правастатин и флувастатин. Относительный потенциал питавастатина еще не был полностью установлен. Ловастатин естественно содержится в вешенках и кулинарном грибе. Некоторые типы статинов являются естественными, и встречаются в таких продуктах, как вешенки и красный дрожжевой рис. В рандомизированных контролируемых исследованиях была доказана их эффективность, однако качество таких исследований было низким. Большая часть популярных фирменных статинов к 2012 году будут выпускаться в форме генериков, включая аторвастатин, фирменный препарат с крупнейшими продажами.

Эквивалентные дозы статинов

% снижения ЛПНП (прибл.)Аторвастатин Флувастатин Ловастатин Правастатин Розувастатин Симвастатин 10-20% - 20 мг 10 мг 10 мг - 5 мг 20-30% - 40 мг 20 мг 20 мг - 10 мг 30-40% 10 мг 80 мг 40 мг 40 мг 5 мг 20 мг 40-45 % 20 мг - 80 мг 80 мг 5-10 мг 40 мг 46-50 % 40 мг - - - 10-20 мг 80 мг 50-55 % 80 мг - - - 20 мг - 56-60 % - - - - 40 мг - * 80 мг препарата больше не рекомендуется в связи с повышенным риском развития рабдомиолиза

Стартовая доза статинов

10-20 мг; если требуется снижение высоких уровней ЛПНП - 40 мг, если > 45%; оптимальное время приема препарата - любое. 20 мг; 40 мг, если > 25%; вечер 10-20 мг; 20 мг, если > 20%; во время приема пищи 40 мг; -; Любое 10 мг, 5 мг в случае гипотиреоза, возраста > 65 лет, а также для азиатов; 20 мг, если ЛПНП > 190 мг/дл (4,87 ммоль/л); любое 20 мг; 40 мг, если > 45%; вечер

Исследования статинов

Продолжаются исследования статинов в других областях, где конкретные статины также могут быть полезными, в том числе при деменции, раке легких, ядерной катаракте, гипертонии и раке простаты. Кроме того, имеются текущие исследования в области противогрибкового действия статинов, особенно в отношении грибков вида Candida.

:Tags

Читать еще: Гамма-оксимасляная кислота (ГОМК) , Дорзоламид , Магний L-треонат , СДВГ (Синдром дефицита внимания с гиперактивностью) , Цинк ,

  • Поддержите наш проект - обратите внимание на наших спонсоров:

  • Отправить "Статины" в LiveJournal
  • Отправить "Статины" в Facebook
  • Отправить "Статины" в VKontakte
  • Отправить "Статины" в Twitter
  • Отправить "Статины" в Odnoklassniki
  • Отправить "Статины" в MoiMir
  • Отправить "Статины" в Google
  • Отправить "Статины" в myAOL
статины.txt · Последние изменения: 2016/04/05 17:50 — nataly