Инструменты пользователя

Инструменты сайта


топотекан

Топотекан

Топотекан Топотекан (торговое название Hycamtin) представляет собой химиотерапевтическое средство, являющееся ингибитором топоизомеразы. Это синтетический, водорастворимый аналог природного химического соединения камптотецина. Он используется в форме его гидрохлоридной соли для лечения рака яичников, рака легких и других типов рака. После того, как 15 октября 2007 г. GlaxoSmithKline получил окончательное одобрение FDA на капсулы Hycamtin, топотекан стал первым ингибитором топоизомеразы I для перорального применения.

Использование

  • Рак яичников (FDA, май 1996 г.). 1)
  • Рак шейки матки (FDA, июнь 2006 г.). 2)
  • Мелкоклеточный рак легких (SCLC) (FDA, октябрь 2007 г.). 3)

Экспериментальное использование

По состоянию на 2016 г. проводились эксперименты по влиянию препарата на нейробластому, глиому ствола мозга, саркому Юинга и синдром Ангельмана. Кроме того, топотекан экспериментально лечит немелкоклеточный рак легких, колоректальный рак, рак молочной железы, неходжкинскую лимфому, рак эндометрия и олигодендроглиому. 4)

Синдром Ангелмана

Синдром Ангельмана – это нейрогенетическое расстройство, характеризующееся серьезными задержками развития, судорогами, нарушениями речи и физическими нарушениями. Это эпигенетическая болезнь, и другие методы лечения фокусируются на симптомах. Болезнь вызвана делецией или мутацией материнского аллеля убиквитиновой протеазы лигазы E3A. UBE3A экспрессируется в большинстве тканей организма. Однако, в нейронах экспрессируется только материнская копия гена. UBE3A расположен на хромосоме 15, и отцовская копия гена генетически импринтирована и подавляется антисмысловым РНК-транскриптом. Материнский центр управления копией гена метилирован и подавляет транскрипцию в антисмысловом направлении, в то время как родительский центр управления копией неметилирован. Лечение включает в себя аннулирование «глушения» отцовского аллеля, что позволяет транскрибировать нормальный отцовский аллель UBE3A. UBE3A при нормальном функционировании добавляет убиквитиновые цепи к белкам для нацеливания на ненужные или поврежденные белки для деградации протеасомой. 16 ингибиторов топоизомеразы аннулируют «глушение» отцовской UBE3A. Топоизомеразы – это ферменты, которые регулируют раскручивание ДНК. Было обнаружено, что из этих 16 ингибиторов, топотекан вызывает наиболее сильную активацию UBE3A. 5) Ферменты связываются с ДНК и пересекают фосфатный остов, что позволяет разматывать ДНК. Топотекан ослабляет отцовский аллель UBE2A, уменьшая транскрипцию антисмыслового транскрипта. Топотекан ингибирует топоизомеразу I, восстанавливая уровни UBE3A до дикого типа в культивируемых нейронах. Трансгенных мышей с флуоресцентно-меченным UBE3A использовали для проверки эффективности отмены родительской копии. При тестировании на мышах in vivo топотекан воздействовал на гиппокамп, стриатум и кору головного мозга, но не на мозжечок, если не вводили более высокую дозу (21,6 мкг / час в течение пяти дней). Исследование показало, что ингибиторы топоизомеразы способны продуцировать нормально функционирующий белок UBE3A. Большинство симптомов, вызванных синдромом Ангельмана, традиционно лечат с помощью логопедии, физиотерапии и трудотерапии. Противосудорожные препараты часто назначают, так как судороги являются распространенным симптомом синдрома Ангельмана. 6) Эти методы лечения направлены только на симптомы. Этот препарат вводили больным раком. Он хорошо переносился детьми и взрослыми пациентами.

Механизм действия

Топотекан является полусинтетическим производным камптотецина. Камптотецин является натуральным продуктом, извлеченным из коры дерева Camptotheca acuminata. Топоизомераза-I - это ядерный фермент, который снимает деформацию кручения в ДНК, открывая разрывы одной цепи. Как только топоизомераза-I создает разрыв одной цепи, ДНК может вращаться перед продвигающейся репликационной вилкой. В физиологической среде топотекан находится в равновесии с его неактивной карбоксилатной формой. Активная форма лактона топотекана интеркалирует между основаниями ДНК в комплексе расщепления топоизомеразы-I 7). Связывание топотекана в комплексе расщепления не позволяет топоизомеразе-I связываться с поврежденной цепью ДНК после снятия штамма. [18] Следовательно, эта интеркаляция удерживает топоизомеразу-I в комплексе расщепления, связанном с ДНК. Когда вилка репликации сталкивается с захваченной топоизомеразой-I, происходит повреждение ДНК. Неразрывные цепи ДНК и клетки млекопитающих не могут эффективно восстанавливать эти двухцепочечные разрывы. Накопление захваченных комплексов топоизомеразы-I является известным ответом на апоптотические стимулы. 8) Это нарушение предотвращает репликацию ДНК и, в конечном итоге, приводит к гибели клеток. Этот процесс приводит к разрывам в цепи ДНК, что приводит к апоптозу. Топотекан подавляет топоизомеразу-I; поэтому его испольуют, чтобы максимизировать эффективность и свести к минимуму связанную с ним токсичность. Топотекан часто назначают в сочетании с паклитакселом в качестве первой линии лечения мелкоклеточного рака легкого обширной стадии.

Побочные эффекты

  • Миелосупрессия, в частности нейтропения, лейкопения, анемия и тромбоцитопения
  • Диарея, тошнота, рвота, стоматит и запор
  • Повышенная восприимчивость к инфекциям
  • Астения

Дженерики

Список использованной литературы:


1) Leger, F.; Loos, W.; Bugat, R.; Mathijssen, R.; Goffinet, M.; Verweij, J.; Sparreboom, A.; Chatelut, E. (2004). «Mechanism-based models for topotecan-induced neutropenia». Clinical Pharmacology & Therapeutics. 76 (6): 567–578. doi:10.1016/j.clpt.2004.08.008. PMID 15592328
2) «Archived copy». Archived from the original on November 7, 2008. Retrieved February 7, 2009.
3) «GSK Receives Approval for Hycamtin (topotecan) Capsules for theTreatment of Relapsed Small Cell Lung Cancer»
4) Haglof, K (2006). «Recent developments in the clinical activity of topoisomerase-1 inhibitors». Update on Cancer Therapeutics. 1 (2): 117–145. doi:10.1016/j.uct.2006.05.010
5) (Malpass)
6) Pommier, Y.; Leo, E.; Zhang, H.; Marchand, C. (2010). «DNA topoisomerases and their poisoning by anticancer and antibacterial drugs». Chem. Biol. 17 (5): 421–433. doi:10.1016/j.chembiol.2010.04.012. PMID 20534341
7) Pommier, Yves (2006). «Topoisomerase I inhibitors: camptothecins and beyond». Nature Reviews Cancer. 6 (10): 789–802. doi:10.1038/nrc1977. PMID 16990856
8) Bertrand, Richard; Solary, Eric; O'Connor, Patrick; Kohn, Kurt W.; Pommier, Yves (1994-04-01). «Induction of a Common Pathway of Apoptosis by Staurosporine». Experimental Cell Research. 211 (2): 314–321. doi:10.1006/excr.1994.1093. PMID 8143779
9) DNA Topoisomerases and Cancer, Yves Pommier Editor, Humana Press 2012
    ФОРУМ LIFEBIO.WIKI
  • Отправить "Топотекан" в LiveJournal
  • Отправить "Топотекан" в Facebook
  • Отправить "Топотекан" в VKontakte
  • Отправить "Топотекан" в Twitter
  • Отправить "Топотекан" в Odnoklassniki
  • Отправить "Топотекан" в MoiMir
  • Отправить "Топотекан" в Google
  • Отправить "Топотекан" в myAOL
топотекан.txt · Последние изменения: 2019/07/31 13:27 — nataly

x

Будь первым!

Хочешь быть в курсе новых препаратов и научных исследований? Подпишись!

x

Будь в курсе!

Постой паровоз, подпишись на БЕСПЛАТНУЮ РАССЫЛКУ! Введи свой email и ты будешь всегда в курсе последних разработок и исследований: