Инструменты пользователя

Инструменты сайта


химиотерапия

Содержание

Препараты, применяемые при химиотерапии

Химиотерапия – это метод лечения рака, при котором используются химические вещества, одно или несколько лекарств против рака (химиотерапевтические средства), которые предоставляются в рамках стандартизированного режима химиотерапии. Химиотерапия может использоваться в лечебных целях (и почти всегда включает в себя комбинации препаратов), или же она может использоваться для продления жизни или уменьшения симптомов (паллиативная химиотерапия). Химиотерапия является одной из основных категорий медицинской онкологии (медицинская дисциплина, посвященная фармакотерапии рака). При обычном употреблении, термин «химиотерапия» означает использование весьма неспецифических внутриклеточных ядов, особенно в отношении ингибирования процесса клеточного деления, известного как митоз, и исключает агенты, которые более селективно блокируют внеклеточные сигналы роста (т.е. блокаторы сигнальной трансдукции). По чисто историческим причинам, блокада сигналов, стимулирующих рост, поступающих от классических эндокринных гормонов (главным образом, эстрогенов при раке молочной железы и андрогенов при раке предстательной железы), известна как гормональная терапия, в то время как блокада других влияний стимуляторов роста (особенно связанных с рецепторными тирозинкиназами) известна как таргетная терапия (неудачный термин, который может означать, что гормональная терапия и химиотерапия не имеют определенных молекулярных мишеней, хотя это не так).

Важно отметить, что применение препаратов (будь то химиотерапия, гормональная терапия или таргетная терапия) составляет «системную терапию» рака, поскольку эти препараты вводятся в кровоток и, следовательно, в принципе, способны лечить рак в любой анатомической локализации в организме. Системная терапия часто используется в сочетании с другими методами, которые представляют собой «местную терапию» (т.е. лечение, эффективность которого ограничена анатомической областью, где оно применяется) рака, например, лучевая терапия, хирургия, и / или гипертермия. Традиционные химиотерапевтические агенты являются цитотоксическими, поскольку они вмешиваются в процесс клеточного деления (митоз), но раковые клетки отличаются друг от друга в их восприимчивости к этим агентам. В значительной степени, химиотерапия может рассматриваться как способ повреждения клеток, который затем может привести к гибели клеток, если инициируется апоптоз. Многие из побочных эффектов химиотерапии могут быть прослежены до повреждения нормальных клеток, которые быстро делятся и, таким образом, чувствительны к анти-митотическим препаратам: клетки в костном мозге, желудочно-кишечном тракте, а также волосяных фолликулах. Это приводит к наиболее распространенным побочным эффектам химиотерапии: миелосупрессии (снижение производства клеток крови, а, следовательно, иммунодефициту), мукозиту (воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта) и алопеции (выпадение волос). Из-за воздействия на клетки иммунной системы (особенно лимфоциты), химиотерапевтические препараты часто находят применение для лечения целого ряда заболеваний, которые возникают в результате гиперактивности иммунной системы против самой себя (так называемый аутоиммуннитет). К ним относятся ревматоидный артрит, системная красная волчанка, рассеянный склероз, васкулит и многие другие.

Стратегии лечения

Есть целый ряд стратегий применения химиотерапевтических препаратов, используемых сегодня. Химиотерапия может применяться в лечебных целях, или же для продления жизни или смягчения симптомов. Химиотерапия с комбинированной модальностью включает в себя применение препаратов в сочетании с другими способами лечения рака, такими как лучевая терапия, хирургическое вмешательство и / или гипертермическая терапия. Индукционная химиотерапия является первой линией терапии рака с использованием химиотерапевтического препарата. Этот тип химиотерапии используется в лечебных целях. 1) Консолидационная химиотерапия используется после ремиссии, чтобы продлить общее время без признаков заболевания и улучшить общую выживаемость. Применяется такой препарат, который применялся до ремиссии. Интенсификационная химиотерапии идентична консолидационной химиотерапий, однако при ней используется другое лекарство. Комбинированная химиотерапия включает лечение пациента целым рядом различных препаратов одновременно. Препараты различаются по механизму и побочным эффектам. Наиболее важным преимуществом является сведение к минимуму шансов развития резистентности к любому из препаратов. Кроме того, препараты часто могут быть использованы в более низких дозах, что снижает токсичность. Неоадъювантная химиотерапия дается до местного лечения, такого как хирургия, и предназначена для уменьшения первичной опухоли. Она также применяется при видах рака с высоким риском микрометастатического заболевания. 2) Адъювантная химиотерапия применяется после местного лечения (лучевая терапия или хирургическое вмешательство). Она может быть использована, когда имеется мало свидетельств о раке, но есть риск рецидива. Она также полезна для уничтожения любых раковых клеток, которые распространились на другие части тела. Эти микрометастазы можно лечить с помощью адъювантной химиотерапии, что может уменьшить частоту рецидивов, вызванных этими вкрапленными клетками. Поддерживающая химиотерапия – это повторное лечение низкими дозами для продления ремиссии. Резервная химиотерапия или паллиативная химиотерапия применяется без лечебной цели, и предназначена для того, чтобы просто снизить опухолевую нагрузку и увеличить продолжительность жизни. Для этих режимов лечения, в общем, ожидается лучший профиль токсичности. Все режимы химиотерапии требуют, чтобы пациент был способен проходить лечение. Общее состояние больного часто используется в качестве меры для определения того, может ли пациент проходить химиотерапию, и требуется ли снижение дозы. Поскольку только часть клеток в опухоли умирают при каждой процедуре (фракциональное уничтожение), для продолжения уменьшения размера опухоли должны быть введены повторные дозы. В современных режимах химиотерапии используется циклическое медикаментозное лечение, при этом частота и продолжительность лечения ограничиваются токсичностью лечения для пациента. 3)

Эффективность

Эффективность химиотерапии зависит от типа и стадии рака. Общая эффективность может варьироваться от полного излечения, как при некоторых видах рака, например, некоторых лейкозов, неэффективного лечения, например, в случае некоторых опухолей головного мозга, до полной бесполезности в других видах рака, таких как большинство видов немеланомного рака кожи. 4)

Дозировка

Подбор правильной дозировки для химиотерапии может быть трудным: если доза будет слишком низкой, то лечение будет неэффективным против опухоли, в то время как чрезмерно высокая доза вызовет токсичность (побочные эффекты), неприемлемую для пациента. Стандартный метод определения дозировки для химиотерапии основан на вычисленной площади поверхности тела (ППТ). ППТ обычно рассчитывается с использованием математической формулы или номограммы, в которую включены такие параметры, как вес и рост пациента. Эта формула была первоначально получена в 1916 году в исследовании, когда ученые попытались перевести лекарственные дозы, установленные на лабораторных животных, в эквивалентные дозы для человека. 5) В исследовании участвовало только 9 человек. После введения в медицинскую практику химиотерапии (в 1950-х годах), формула ППТ была принята в качестве официального стандарта для дозирования химиотерапии из-за отсутствия лучшего варианта. В последнее время, действенность этого метода при расчете единых доз была поставлена под сомнение. Причина этого заключается в том, что формула учитывает только рост и вес индивидуума. Абсорбция лекарственного средства и его выведение из организма зависят от множества факторов, включая возраст, пол, обмен веществ, болезненное состояние, функции органа, взаимодействия с другими веществами, генетику и степень ожирения, что оказывает значительное влияние на реальную концентрацию препарата в кровотоке пациента. 6) В результате, существует высокая степень изменчивости в системной концентрации лекарственного средства химиотерапии у пациентов, которым вводили дозу в соответствии с ППТ. Была продемонстрирована более чем 10-кратная изменчивость для многих лекарственных средств. Другими словами, если два пациента получают одинаковую дозу данного препарата на ППТ, концентрация этого препарата в крови одного пациента может быть в 10 раз выше, или ниже, по сравнению с другим пациентом. Эта изменчивость характерна для многих химиотерапевтических препаратов, дозируемых по ППТ, и была продемонстрирована в исследовании 14 распространенных препаратов химиотерапии. Результат этой фармакокинетической вариабельности среди пациентов состоит в том, что многие пациенты не получают правильную дозу для достижения оптимальной эффективности лечения с минимальными токсическими побочными эффектами. У некоторых пациентов случается передозировка, в то время как у других используется заниженная доза. 7) Например, в рандомизированном клиническом исследовании, исследователи обнаружили, что 85% пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших 5-фторурацил (5-ФУ), не получали оптимальную терапевтическую дозу при дозировании по ППТ, 68% получали заниженную дозу и у 17% была обнаружена передозировка. Недавно в научной среде разразился спор по поводу использования ППТ для расчета дозы химиотерапии для пациентов, страдающих ожирением. Из-за более высокой ППТ, врачи часто произвольно уменьшают дозу, которая устанавливается по формуле ППТ, из-за страха передозировки. Во многих случаях, это может привести к неоптимальному лечению. Несколько клинических исследований показали, что при установлении индивидуального режима дозирования химиотерапии для достижения оптимального системного воздействия лекарственного средства, результаты лечения улучшаются и токсические побочные эффекты уменьшаются. В клиническом исследовании 5-FU, приведенном выше, пациенты, доза которых была скорректирована для достижения предопределенного целевого воздействия, продемонстрировали 84% улучшение в скорости реакции на лечение и шестимесячное улучшение в показателях общей выживаемости (ОВ) по сравнению с пациентами, дозируемыми по ППТ. В том же исследовании, исследователи сравнили частоту обычной токсичности, связанной с 5-FU, между пациентами, принимавшими скорректированную дозу и пациентами, дозированными по ППТ. Распространенность изнурительной диареи была снижена с 18% в группе ППТ до 4% в группе пациентов, принимавших скорректированную дозу. Были устранены серьезные гематологические побочные эффекты. Из-за пониженной токсичности, пациенты со скорректированными дозами смогли продолжать лечение в течение более длительных периодов времени. Пациенты, получавшие дозу препарата в соответствии с их ППТ, лечились в общей сложности 680 месяцев, в то время как пациенты со скорректированной дозой лечились в общей сложности 791 месяц. Завершение курса лечения является важным фактором в достижении лучших результатов лечения. Аналогичные результаты были получены в исследовании с участием пациентов с колоректальным раком, получавших популярную схему лечения FOLFOX. 8) Частота серьезной диареи была снижена с 12% в группе, дозированной по ППТ, до 1,7% в группе со скорректированной дозой, и частота тяжелого мукозита была снижена с 15% до 0,8%. Исследование FOLFOX также продемонстрировало улучшение результатов лечения. Частота положительного ответа увеличилась с 46% в группе, дозированной по ППТ, до 70% в группе скорректированой дозы. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) улучшились через шесть месяцев в группе со скорректированной дозой. Одним из подходов, который может помочь врачам индивидуализировать режим дозирования при химиотерапии, является измерение уровней препарата в плазме крови с течением времени и коррекция дозы в соответствии с формулой или алгоритмом для достижения оптимального воздействия. С помощью установленного целевого воздействия для оптимизации эффективности лечения с минимальной токсичностью, дозирование может быть персонифицировано для достижения целевого воздействия и оптимальных результатов для каждого пациента. Такой алгоритм был использован в клинических испытаниях, указанных выше, и привел к значительному улучшению результатов лечения. Онкологи уже могут индивидуально подбирать дозирование некоторых лекарств от рака, на основании их воздействия. Дозирование карбоплатина и бусульфана 9) основывается на результатах анализов крови, для вычисления оптимальной дозы для каждого пациента. Простые анализы крови также доступны для оптимизации дозы метотрексата, 5-FU, паклитаксела и доцетаксела. 10)

Типы

Алкилирующие агенты

Алкилирующие агенты являются старейшей группой химиопрепаратов, используемых на сегодняшний день. Первоначально их получали из горчичного газа, используемого во время Первой мировой войны. В настоящее время существует много типов алкилирующих агентов. Они называются так благодаря их способности алкилировать много молекул, включая белки, РНК и ДНК. Эта способность ковалентно связываться с ДНК с помощью их алкильной группы является основной причиной их противоракового действия. ДНК состоит из двух нитей, и молекулы могут либо связываться дважды в одну нить ДНК (внутрицепочная поперечная сшивка), или могут связываться один раз с обеими нитями (межнитевая поперечная сшивка). Если клетка пытается реплицировать сшитой ДНК во время деления клетки, или пытается восстановить ее, нити ДНК могут разрушиться. Это приведет к форме программируемой гибели клеток, которая называется апоптозом. 11) Алкилирующие агенты будут действовать в любой точке клеточного цикла, и, таким образом, являются лекарственными препаратами, независимыми от клеточного цикла. По этой причине, эффект, который эти препараты оказывают на клетки, зависит от дозы; фракция клеток, которые умирают, прямо пропорциональна дозе препарата. Подтипы алкилирующих агентов: азотистый иприт, нитрозомочевины, тетразины, азиридины, цисплатины и их производные, а также неклассические алкилирующие агенты. Азотистые иприты включают мехлорэтамин, циклофосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, ифосфамид и бусульфан. Нитрозомочевины включают N-нитрозо-N-метилмочевину (MNU), кармустин (BCNU), ломустин (CCNU) и семустин (MeCCNU), фотемустин и стрептозотоцин. Тетразины включают дакарбазин, митозоломид и темозоламид. Азиридины включают препараты Thiotepa, mytomycin и diaziquone (AZQ). Цисплатин и его производные включают цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин. 12) Эти препараты ухудшают функцию клеток путем образования ковалентных связей с амино-, карбоксильными, сульфгидрильными и фосфатными группами в биологически важных молекулах. Неклассические алкилирующие агенты включают прокарбазин и гексаметилмеламин.

Антиметаболиты

Антиметаболиты представляют собой группу молекул, которые препятствуют синтезу ДНК и РНК. Многие из них имеют подобную строительным блокам ДНК и РНК структуру. Строительные блоки представляют собой нуклеотиды; молекулу, содержащую нуклеотидное основание, сахар и фосфатную группу. Нуклеоснования подразделяются на пурины (гуанин и аденин) и пиримидины (цитозин, тимин и урацил). Антиметаболиты напоминают либо нуклеотидные основания, либо нуклеозиды (нуклеотид без фосфатной группы), но имеют измененные химические группы. Эти препараты оказывают свое действие либо путем блокирования ферментов, необходимых для синтеза ДНК, или же оказываются включенными в ДНК или РНК. Ингибируя ферменты, участвующие в синтезе ДНК, они предотвращают митоз, потому что ДНК не может дублировать сама себя. Кроме того, после ошибки включения молекул в ДНК может произойти повреждение ДНК и индуцируется программируемая гибель клеток (апоптоз). В отличие от алкилирующих агентов, антиметаболиты зависят от клеточного цикла. Это означает, что они работают только в определенной части клеточного цикла, в этом случае, в S-фазе (фаза синтеза ДНК). По этой причине, при определенной дозе, при увеличении дозы будет наблюдаться эффект плато и отсутствие пропорционального увеличения смерти клеток. Подтипы антиметаболитов: анти-фолаты, фторпиримидины, аналоги дезоксинуклеозида и тиопурины. Анти-фолаты включают метотрексат и пеметрексед. Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу (DHFR), фермент, который регенерирует тетрафолат из дигидрофолата. Когда фермент ингибируется метотрексатом, уменьшаются клеточные уровни коферментов фолата. Они необходимы для производства тимидилата и пурина, оба из которых необходимы для синтеза ДНК и деления клеток. Пеметрексед является еще одним анти-метаболитом, который влияет на производство пурина и пиримидина, и, следовательно, также ингибирует синтез ДНК. В первую очередь, он ингибирует фермент тимидилатсинтазы, но также оказывает влияние на дигидрофолатредуктазу, аминоимидазол-карбоксамид-рибонуклеотид формилтрансферазу и глицинамид-рибонуклеотид формилтрансферазу. Фторпиримидины включают фторурацил и капецитабин. Фторурацил является аналогом нуклеооснования, который метаболизируется в клетках с образованием, по меньшей мере, двух активных продуктов; 5-флуоурудин монофосфата (FUMP) и 5-фтор-2'-дезоксиуридин 5'-фосфата (fdUMP). FUMP включается в РНК и fdUMP ингибирует фермент тимидилатсинтазы; оба события приводят к гибели клеток. Капецитабин является пролекарством 5-фторурацила, которое расщепляется в клетках для получения активного лекарственного средства. Аналоги дезоксинуклеозида включают цитарабин, гемцитабин, децитабин, Vidaza, Флударабин, неларабин, кладрибин, Clofarabine и Pentostatin. Тиопурины включают тиогуанин и меркаптопурин.

Антимикротубулиновые агенты

Антимикротрубочковые агенты – это химические вещества растительного происхождения, которые блокируют деление клеток, предотвращая функцию микротрубочек. Микротрубочки являются важной клеточной структурой, состоящей из двух белков; альфа-тубулина и бета-тубулина. Они представляют собой полые стержнеобразные структуры, которые необходимы для деления клеток, среди других клеточных функций. Микротрубочки – это динамические структуры, а это значит, что они постоянно находятся в состоянии сборки и разборки. Алкалоиды барвинка и таксаны – это две основные группы антимикротрубочковых агентов, и, хотя обе группы препаратов вызывают дисфункцию микротрубочек, механизмы их действия полностью противоположны. Алкалоиды барвинка предотвращают образование микротрубочек, в то время как таксаны предотвращают разборку микротрубочек. Таким образом, они предотвращают завершение митоза раковых клеток. После этого происходит клеточный цикл, который индуцирует запрограммированную гибель клетки (апоптоз). 13) Кроме того, эти препараты могут влиять на рост кровеносных сосудов, важный процесс, который используют опухоли для того, чтобы расти и метастазировать. Алкалоиды барвинка получают из Мадагаскарского барвинка, Катарантуса Розового (ранее известного как барвинок розовый). Они связываются со специфическими участками на тубулине, ингибируя сборку тубулина в микротрубочки. Оригинальные алкалоиды барвинка являются полностью естественными химическими веществами, которые включают винкристин и винбластин. После успеха этих препаратов, были произведены полусинтетические алкалоиды барвинка: винорелбин, виндезин и винфлунин. Эти препараты являются специфичными в отношении клеточного цикла. Они связываются с молекулами тубулина в S-фазе и предотвращают образование микротрубочек, необходимое для М-фазы. Таксаны являются природными и полусинтетическими препаратами. Первый лекарственный препарат из этого класса, паклитаксел, первоначально был извлечен из дерева тихоокеанский тис, Taxus brevifolia. В настоящее время этот препарат, а также другой препарат из этого класса, доцетаксел, получают полусинтетически из химического вещества, содержащегося в коре другого дерева – тиса ягодного. Эти препараты способствуют стабильности микротрубочек, предотвращая их разборку. Паклитаксел предотвращает клеточный цикл на границе G2-M, в то время как доцетаксел оказывает свое действие во время S-фазы. Таксаны трудны в разработке в качестве лекарственных средств, так как они плохо растворимы в воде 14). Подофиллотоксин – это противоопухолевый лигнан, получаемый в основном из растения подофилл (Podophyllum peltatum) и гималайский подофилл (Podophyllum hexandrum или Podophyllum emodi). Он обладает противомикротрубочковой активностью, и его механизм действия аналогичен алкалоидам барвинка в том, что он связывается с тубулином, подавляя образование микротрубочек. Подофиллотоксин используется для производства двух других препаратов с различными механизмами действия: этопозид и тенипозид.

Ингибиторы топоизомеразы

Ингибиторы топоизомеразы – это препараты, которые влияют на активность двух ферментов: топоизомераза I и топоизомераза II. Когда разматывается двухцепочечная спираль ДНК, во время репликации ДНК или транскрипции, например, прилегающая закрытая ДНК становится более жесткой (образуя супервитки), что по виду напоминает внутренности середины скрученной веревки. Стресс, вызванный этим эффектом, отчасти вызывается ферментами топоизомеразы. Они производят одно- и двунитевые разрывы в ДНК, снижая напряжение в цепи ДНК. Это способствует нормальному раскручиванию ДНК во время репликации или транскрипции. Ингибирование топоизомеразы I или II препятствует обоим этим процессам. 15) Два ингибитора топоизомеразы I, иринотекан и топотекан, полусинтетически получают из камптотецина, который получают из китайского декоративного дерева Камптотека. Препараты, которые нацелены на топоизомеразу II, можно разделить на две группы. Ингибиторы топоизомеразы II вызывают повышение уровней ферментов, связанных с ДНК. Это предотвращает репликацию и транскрипцию ДНК, вызывает разрывы ДНК и приводит к запрограммированной клеточной гибели (апоптозу). Эти средства включают этопозид, доксорубицин, митоксантрон и тенипозил. Вторая группа, каталитические ингибиторы – лекарственные средства, которые блокируют активность топоизомеразы II, и, следовательно, предотвращают синтез и трансляцию ДНК, так как ДНК не может должным образом раскрутиться. Эта группа включает в себя новобиоцин, merbarone и акларубицин, которые также имеют другие важные механизмы действия.

Цитотоксические антибиотики

Цитотоксические антибиотики – это группа препаратов, которые имеют различные механизмы действия. Общим в них является то, что они прерывают деление клеток. Наиболее важной подгруппой этих препаратов являются антрациклины и блеомицины; другие известные примеры включают митомицин С, митоксантрон и актиномицин. Среди антрациклинов, первыми были разработаны доксорубицин и даунорубицин, которые были получены из бактерии Streptomyces peucetius. Производные этих соединений включают эпирубицин и идарубицин. Другие препараты из группы антрациклинов, используемые в клинической практике, - это пирарубицин, акларубицин и митоксантрон. Механизм действия антрациклинов включает интеркаляцию ДНК (вставку молекулы между двумя нитями ДНК), создание свободных радикалов, обладающих высокой реакционной способностью, которые повреждают межклеточные молекулы; и ингибирование топоизомеразы. Актиномицин представляет собой сложную молекулу, которая интеркалирует ДНК и предотвращает синтез РНК. 16) Блеомицин, гликопептид, изолированный из Streptomyces verticillus, также встраивается в ДНК, но производит свободные радикалы, которые повреждают ДНК. Это происходит, когда блеомицин связывается с ионом металла, проходит химическое восстановление и вступает в реакцию с кислородом. 17) Митомицин – цитотоксический антибиотик со способностью алкилировать ДНК.

Введение в организм

Большинство препаратов химиотерапии применяются внутривенно, хотя ряд веществ могут быть введены перорально (например, мелфалан, бусульфан, капецитабин). Существует множество внутривенных способов введения лекарственных средств, известных как сосудистые устройства доступа. К ним относятся инфузионное устройство с иглой-бабочкой, периферическая канюля, срединный катетер, периферийно вставленный центральный катетер, центральный венозный катетер и имплантируемый порт. Устройства имеют различные применения в отношении продолжительности лечения химиотерапией, способов доставки и видов химиотерапевтических веществ. В зависимости от пациента, вида рака, стадии рака, типа химиотерапии и дозировки, внутривенную химиотерапию можно использовать стационарно или амбулаторно. Для непрерывного, частого или длительного внутривенного введения химиотерапии, в сосудистую систему могут быть хирургическим путем вставлены различные системы, чтобы сохранить доступ лекарства в организм. 18) Обычно используемые системы - Hickman line, the Port-a-Cath, and thePICC line. Они имеют более низкий риск инфекции, гораздо меньший риск флебита или кровоподтеков, и не связаны с необходимостью в повторного введения периферических канюль. Изолированная перфузия конечности (часто используется при меланоме), или изолированное вливание препарата химиотерапии в печень или легкое, были использованы для лечения некоторых опухолей. Основная цель этих подходов заключается в предоставлении очень высокой дозы химиотерапии в опухолевых участках, не вызывая сильного системного повреждения. Эти подходы могут помочь контролировать одиночные или ограниченные метастазы, но они по определению не носят системный характер, и, следовательно, не лечат распределенные метастазы или микрометастазы. Местные химиотерапевтические препараты, такие как 5-фторурацил, используются для лечения некоторых случаев немеланомного рака кожи. Если рак влияет на центральную нервную систему, или связан с менингеальной болезнью, может применяться интратекальная химиотерапия.

Побочные эффекты

Химиотерапевтические методы имеют ряд побочных эффектов, которые зависят от типа используемых препаратов. Наиболее часто используемые препараты влияют, в основном, на быстро делящиеся клетки организма, такие как клетки крови и клетки, выстилающие полости рта, желудка и кишечника. Токсичность химиотерапии может возникнуть сразу после введения, в течение нескольких часов или дней, или проявляться хронически, от нескольких недель до нескольких лет. 19)

Иммунодепрессанты и миелосупрессия

Практически все химиотерапевтические препараты могут вызывать угнетение иммунной системы, часто парализующее костный мозг и приводящее к уменьшению уровней лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Анемия и тромбоцитопения могут улучшиться при переливании крови. Нейтропения (уменьшение числа нейтрофильных гранулоцитов ниже 0,5 х 109 / л) может быть улучшена при введении синтетических G-CSF (гранулоцит-колониестимулирующих факторов, например, филграстим, ленограстим). В случае очень тяжелой миелосупрессии, которая происходит при некоторых режимах лечения, разрушаются практически все стволовые клетки костного мозга (клетки, которые производят белые и красные кровяные клетки), а это означает необходимость трансплантации аллогенных или аутологичных клеток костного мозга. (При аутогенной трансплантации клеток костного мозга, клетки удаляются из организма пациента до лечения, их количество увеличивается и затем они повторно вводятся в организм. При аллогенной трансплантации клеток костного мозга, источником является донор). Тем не менее, у некоторых пациентов по-прежнему развивается заболевание из-за этого вмешательства в костный мозг. Хотя пациентам рекомендуется мыть руки, избегать контактов с больными людьми, а также предпринимать другие шаги для сокращения инфекции, около 85% инфекций происходят из-за естественных микроорганизмов, находящихся в желудочно-кишечном тракте пациента (в том числе в полости рта) и коже. Это может проявляться в виде системных инфекций, таких как сепсис, или в виде локализованных вспышек, таких как простой герпес, опоясывающий лишай или другие виды инфекций Herpesviridea. 20) Иногда химиотерапия откладывается, потому что иммунная система подавлена до критически низкого уровня. В Японии, правительство одобрило использование некоторых лекарственных грибов, таких как траметес разноцветный, для противодействия подавлению иммунной системы у пациентов, подвергающихся химиотерапии.

Тифлит

В связи с подавлением иммунной системы, тифлит является «опасным для жизни желудочно-кишечным осложнением при химиотерапии». 21) Тифлит – это кишечная инфекция, которая может проявляться через следующие симптомы: тошнота, рвота, понос, вздутие живота, лихорадка, озноб или боль и чувствительность брюшной полости. Тифлит – состояние, требующее неотложной медицинской помощи. Оно имеет очень плохой прогноз и часто оканчивается смертельным исходом без своевременной диагностики и лечения. Успешное лечение зависит от ранней диагностики с высоким индексом подозрительности и с использованием КТ-сканирования, консервативного лечения для неосложненных случаев заболевания, а иногда с использованием гемиколэктомии с согласия пациента для предотвращения рецидива.

Желудочно-кишечные расстройства

Тошнота, рвота, анорексия, диарея, спазмы в животе, запоры являются распространенными побочными эффектами химиотерапевтических препаратов, которые убивают быстро делящиеся клетки. 22) Недоедание и обезвоживание могут наблюдаться в том случае, когда пациент не потребляет достаточного количества пищи и питья, или когда пациента часто рвет в результате желудочно-кишечного повреждения. Это может привести к быстрой потере веса, а иногда и к увеличению веса, если пациент ест слишком много в попытке снизить тошноту или изжогу. Увеличение веса также может быть вызвано некоторыми стероидными препаратами. Эти побочные эффекты могут часто быть уменьшены или устранены при приеме противорвотных препаратов. Часто рекомендуются меры по самообслуживанию, такие как частый прием пищи небольшими порциями и питье прозрачных жидкостей или имбирного чая. В общем, это временный эффект, который часто проходит в течение недели после окончания лечения. Тем не менее, высокий индекс подозрения уместен, так как понос и вздутие живота также являются симптомами тифлита, очень серьезного и потенциально опасного для жизни состояния, которое требует немедленного лечения.

Анемия

Анемия у онкологических больных может быть комбинированным исходом болезни, вызванным миелосупрессивной химиотерапией, а также возможными причинами, связанными с раком, такими как кровотечение, разрушение клеток крови (гемолиз), наследственное заболевание, нарушение функции почек, недостаточность питания и / или анемия хронических заболеваний. Способы смягчения анемии включают введение гормонов, чтобы увеличить производство крови (эритропоэтин), железа и переливания крови. 23) Миелосупрессивная терапия может вызывать склонность к кровотечению, что приводит к анемии. Лекарственные препараты, которые быстро убивают делящиеся клетки или клетки крови, могут уменьшить количество тромбоцитов в крови, что может привести к ушибам и кровотечениям. Крайне низкое количество тромбоцитов может быть временно увеличено путем переливания тромбоцитов. Разрабатываются новые препараты для увеличения количества тромбоцитов во время химиотерапии. Иногда химиотерапия откладывается, чтобы восстановить количество тромбоцитов.

Усталость

Усталость может быть следствием рака или его лечения. Усталость может длиться в течение от нескольких месяцев до нескольких лет после лечения. Одной из физиологических причин усталости является анемия, которая может быть вызвана химиотерапией, хирургией, лучевой терапией, первичными и метастатическими заболеваниями и / или истощением. Анаэробные упражнения полезны в снижении усталости у людей с солидными опухолями. 24)

Тошнота и рвота

Тошнота и рвота являются одними из самых неприятных побочных эффектов лекарственных средств для лечения рака. В 1983 году Коутс и др. обнаружили, что пациенты, получающие химиотерапию, определяют тошноту и рвоту в качестве первого и второго из наиболее серьезных побочных эффектов. До 20% пациентов, получающих высокую дозу рвотных препаратов, откладывали, или даже отказывались, от потенциально лечебных процедур. 25) Тошнота и рвота, индуцированные химиотерапией, часто встречаются при приеме большого количества средств от рака и при некоторых формах рака. С 1990-х годов, было разработано и коммерциализовано несколько новых классов противорвотных средств, ставших почти универсальным стандартом в химиотерапии, и помогающих успешно справляться с этими симптомами у значительной части пациентов. Эффективное устранение этих неприятных симптомов приводит к повышению качества жизни для пациентов и повышению эффективности циклов лечения, из-за снижения случаев прекращения лечения из-за лучшей переносимости пациентом, а также из-за улучшения общего состояния здоровья пациента.

Потеря волос

Выпадение волос (алопеция) может быть вызвана химиотерапией, которая убивает быстро делящиеся клетки; другие лекарства могут вызвать истончение волос. Эти эффекты чаще всего являются временными: волосы обычно начинают отрастать через несколько недель после окончания лечения, а иногда может измениться их цвет, текстура, толщина и стиль. Иногда волосы имеют тенденцию к скручиванию после возобновления роста, в результате чего наблюдается явление «локоны химиотерапии». Крупная потеря волос происходит чаще всего с приемом таких лекарственных средств, как доксорубицин, даунорубицин, паклитаксел, доцетаксел, циклофосфамид, ифосфамид и этопозид. Постоянное истончение или выпадение волос может быть следствием некоторых стандартных схем химиотерапии. Выпадение волос, индуцированное химиотерапией, происходит через не-андрогенные механизмы, и может проявляться как генерализованная алопеция, телогеновая алопеция, или реже – очаговая алопеция. Это обычно связано с системным лечением из-за высокой скорости митоза волосяных фолликулов, и более обратимо, чем андрогенная потеря волос, хотя могут иметь место постоянные случаи. Химиотерапия вызывает потерю волос у женщин чаще, чем у мужчин. 26) Охлаждение кожи головы – это средство для предотвращения постоянного и временного выпадения волос; однако имеются опасения по поводу этого метода.

Вторичные новообразования

После успешной химиотерапии и / или лучевой терапии может произойти развитие вторичной неоплазии. Наиболее распространенной вторичной неоплазией является вторичная острая миелоидная лейкемия, которая развивается главным образом после обработки алкилирующими агентами или ингибиторами топоизомеразы. Пережившие рак в детстве имеют более чем в 13 раз больше шансов на развитие вторичных новообразований в течение 30 лет после лечения. 27) Однако, это увеличение риска может быть не полностью связано с химиотерапией.

Бесплодие

Некоторые виды химиотерапии являются гонадотоксическими и могут привести к бесплодию. Виды химиотерапии с высоким риском включают прием прокарбазина и других алкилирующих препаратов, таких как циклофосфамид, ифосфамид, бусульфан, мелфалан, хлорамбуцил и хлорметин. 28) Препараты со средним уровнем риска включают доксорубицин и аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин. С другой стороны, методы лечения с низким риском гонадотоксичности включают вещества, являющиеся производными растений, такие как винкристин и винбластин, антибиотики, такие как блеомицин и дактиномицин, и антиметаболиты, такие как метотрексат, меркаптопурин и 5-фторурацил. Женское бесплодие после химиотерапии, как представляется, является вторичным по отношению к преждевременной недостаточности яичников при потере примордиальных фолликулов. Эта потеря не обязательно является прямым следствием воздействия химиотерапевтических средств, но может быть связана с увеличением скорости инициирования роста, чтобы заменить поврежденные развивающиеся фолликулы. Пациенты могут выбирать между несколькими методами сохранения фертильности до химиотерапии, в том числе криоконсервацией спермы, ткани яичников, ооцитов или эмбрионов. 29) Поскольку более половины больных раком - люди пожилого возраста, этот побочный эффект имеет значение только для меньшинства пациентов. Исследование, проведенное во Франции в период между 1999 и 2011 годами, показало, что замораживание эмбриона до введения гонадотоксических агентов у женщин вызвало задержку лечения в 34% случаев, а также живорождение у 27% выживших пациентов, которые хотели забеременеть. 30) Потенциальные защитные или смягчающие препараты включают аналоги ГнРГ. Несколько исследований показали наличие защитного эффекта в естественных условиях в организме человека, но некоторые исследования не показывают такого эффекта. Сфингозин-1-фосфат (S1P) показал аналогичный эффект, но его механизм ингибирования сфингомиелинового пути апоптоза может также влиять на апоптозное действие химиотерапевтических препаратов. В химиотерапии при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, исследование пациентов, которым давали циклофосфамид в одиночку при тяжелой апластической анемии показало, что восстановление функции яичников происходило у всех женщин в возрасте до 26 лет во время трансплантации, но только у пяти из 16 женщин старше 26 лет 31).

Тератогенность

Химиотерапия является тератогенной во время беременности, особенно в первом триместре, до такой степени, что если беременность в этот период обнаруживается во время химиотерапии, как правило, рекомендуется аборт. Лечение во время второго и третьего триместра обычно не увеличивает риск тератогенности и побочные эффекты на когнитивное развитие, но может увеличить риск возникновения различных осложнений беременности и миелосупрессии плода. У мужчин, ранняя химиотерапия или лучевая терапии, как представляется, не вызовет никакого увеличения генетических дефектов или врожденных пороков развития у их детей, зачатых после терапии. Применение вспомогательных репродуктивных технологий и методов микроманипуляции может увеличить этот риск. У женщин, ранее проходивших химиотерапию, не наблюдается увеличение риска выкидыша и врожденных пороков развития у младенцев. Однако, когда практикуется искусственное оплодотворение и криосохранение эмбриона во время или вскоре после лечения, существуют возможные генетические риски для растущих ооцитов, и, следовательно, рекомендуется осуществлять скрининг младенцев.

Периферийная невропатия

30-40 процентов пациентов, проходящих химиотерапию, испытывают периферическую невропатию, вызванную химиотерапией, прогрессивное, непреходящее, и часто необратимое состояние, вызывающее боль, покалывание, онемение и чувствительность к холоду, начиная с ладоней и ступней, а иногда прогрессирующее до конечностей целиком. 32) Препараты химиотерапии, вызывающие периферическую невропатию, включают талидомид, эпотилон, алкалоиды барвинка, таксаны, ингибиторы протеасомы, а также препараты на основе платины. 33) Возникновение ПН и ее степень определяется выбором препарата, продолжительностью использования, общим количеством потребленного препарата и тем, страдает ли пациент уже периферической невропатией. Хотя симптомы в основном являются сенсорными, в некоторых случаях поражаются двигательные нервы и вегетативная нервная система. ПН часто начинает развиваться после первой дозы химиотерапии и ее тяжесть увеличивается по мере продолжения лечения, однако этот прогресс, как правило, выравнивается по завершении лечения. Препараты на основе платины являются исключением; при приеме этих препаратов, ощущение может продолжать ухудшаться в течение нескольких месяцев после окончания лечения. Некоторые виды ПН представляются необратимыми. Боль часто можно контролировать при помощи лекарств или других способов лечения, но онемение, как правило, устойчиво к лечению. 34)

Когнитивные нарушения

Некоторые пациенты сообщают об усталости или неспецифических нейрокогнитивных проблемах, таких как неспособность сосредоточиться; это иногда называется «когнитивные нарушения после химиотерапии», или «воздействие химиотерапии на мозг». 35)

Синдром лизиса опухолей

В случае особо крупных опухолей и раковых образований с высоким количеством белых клеток, таких как лимфома, тератома, а также некоторые лейкозы, у некоторых пациентов развивается синдром лизиса опухоли. Быстрое разрушение раковых клеток приводит к высвобождению химических веществ из внутренностей клетки. Вслед за этим, в крови образуются высокие уровни мочевой кислоты, калия и фосфата. Высокие уровни фосфата вызывают вторичный гипопаратиреоз, что приводит к снижению уровня кальция в крови. Это вызывает повреждение почек. Высокие уровни калия могут привести к сердечной аритмии. Хотя у пациентов с большими опухолями профилактика лизиса опухоли доступна и часто начинается, этот опасный побочный эффект может привести к смерти при отсутствии лечения. 36)

Повреждение органов

Кардиотоксичность (повреждение сердца) особенно заметна при использовании антрациклинов (доксорубицин, эпирубицин, идарубицин и липосомальный доксорубицин). Причина этого, скорее всего, связана с образованием свободных радикалов в клетке и последующим повреждением ДНК. Другие химиотерапевтические агенты, которые вызывают кардиотоксичность, однако, реже делают это, включают циклофосфамид, доцетаксел и клофарабин 37). Гепатотоксичность (повреждение печени) может быть вызвана многими цитостатическими препаратами. Восприимчивость человека к повреждению печени может быть изменена другими факторами, такими, как сам рак, вирусный гепатит, иммуносупрессия и дефицит питательных веществ. Повреждение печени может быть связано с повреждением клеток печени, печеночным синусоидальным синдромом (обструкция вены в печени), холестазом (когда желчь не перетекает из печени в кишечник) и фиброзом печени. Нефротоксичность (повреждение почек) может быть вызвана синдромом лизиса опухоли, а также прямым воздействием клиренса препарата почками. Различные препараты влияют на различные части почек и токсичность может быть бессимптомной (наблюдаться только в анализах крови или мочи) или может привести к острой почечной недостаточности. Ототоксичность (повреждение внутреннего уха) является распространенным побочным эффектом препаратов на основе платины, которые могут вызывать такие симптомы, как головокружение. 38)

Другие побочные эффекты

Менее распространенные побочные эффекты препаратов химиотерапии включают покраснение кожи (эритема), сухость кожи, повреждение ногтей, сухость во рту (ксеростомия), задержку воды и импотенцию. Некоторые лекарства могут вызвать аллергические или псевдоаллергические реакции. Специфические химиотерапевтические средства связаны с органоспецифической токсичностью, включая сердечно-сосудистые заболевания (например, доксорубицин), интерстициальное заболевание легких (например, блеомицин) и иногда вторичные новообразования (например, МОРР для лечения болезни Ходжкина).

Ограничения

Химиотерапия не всегда работает, и даже тогда, когда она является эффективной, она не может полностью уничтожить рак. Пациенты часто не в состоянии понять её ограничения. В одном исследовании пациентов, которые были недавно продиагностированы неизлечимым раком 4-й стадии, более чем две трети пациентов с раком легких и более четырех пятых пациентов с колоректальным раком считали, что химиотерапия, вероятно, может вылечить их рак. 39) Гематоэнцефалический барьер представляет собой сложное препятствие для доставки препаратов химиотерапии в мозг. Это происходит потому, что мозг имеет обширную систему защиты от вредных химических веществ. Лекарственные переносчики могут откачивать препараты из головного мозга и клеток кровеносных сосудов головного мозга в спинномозговую жидкость и систему кровообращения. Эти переносчики откачивают большинство химиотерапевтических препаратов, что снижает их эффективность для лечения опухолей головного мозга. Только небольшие липофильные алкилирующие агенты, такие как ломустин или темозоломид, способны пересечь этот гематоэнцефалический барьер. 40) Кровеносные сосуды в опухолях сильно отличаются от наблюдаемых в нормальных тканях. По мере роста опухоли, опухолевые клетки, находящиеся далеко от кровеносных сосудов, начинают испытывать низкое содержание кислорода (гипоксия). Чтобы противодействовать этому, они посылают сигнал для роста новых кровеносных сосудов. Вновь сформированная васкулатура опухоли является слабо сформированной и не обеспечивает адекватного кровоснабжения ко всем областям опухоли. Это приводит к проблемам с доставкой лекарственного средства, так как многие препараты доставляются в опухоль через кровеносную систему.

Резистентность

Резистентность является основной причиной неэффективности химиотерапевтических препаратов. Существует несколько возможных причин резистентности при раке, одной из которых является наличие небольших насосов на поверхности раковых клеток, которые активно перемещают химиотерапию из внутренностей клетки наружу. Раковые клетки производят большое количество этих насосов, известных как Р-гликопротеин, для того, чтобы защитить клетку от химиотерапевтических средств. Исследование р-гликопротеина и других подобных химиотерапевтических эффлюксных насосов в настоящее время продолжается. Лекарственные препараты для ингибирования функции р-гликопротеина проходят исследования, но, в связи с токсичностью и взаимодействием с противораковыми лекарственными средствами, их развитие было затруднено. Другим механизмом резистентности является амплификация гена, процесс, при которой раковые клетки продуцируют несколько копий гена. Это позволяет преодолеть эффект препаратов, которые снижают экспрессию генов, участвующих в репликации. С большим количеством копий гена, препарат не может предотвратить всю экспрессию гена и, следовательно, клетка может восстановить свою пролиферативную способность. Раковые клетки могут также вызвать дефекты в клеточных путях апоптоза (запрограммированной гибели клеток). Поскольку большинство химиотерапевтических препаратов убивает раковые клетки таким образом, дефектный апоптоз позволяет этим клеткам выживать, что делает их резистентными. Многие химиотерапевтические препараты также вызывают повреждение ДНК, которая может быть восстановлена с помощью ферментов в клетке, которые осуществляют восстановление ДНК. Положительная регуляция этих генов может преодолеть повреждение ДНК и предотвратить индукцию апоптоза. Могут возникнуть мутации в генах, которые производят белки-мишени препаратов, такие как тубулин, которые предотвращают связывание лекарства с белком, что приводит к устойчивости к этим видам препаратов. 41) Препараты, используемые в химиотерапии, могут индуцировать клеточный стресс, который может убить раковые клетки; однако, при определенных условиях, клеточный стресс может вызвать изменения в экспрессии генов, что позволяет развить устойчивость к нескольким видам препаратов.

Цитотоксины и татргетная терапия

Таргетная терапия – это относительно новый класс лекарств от рака, которые могут преодолеть многие из проблем, наблюдаемых при использовании цитотоксических средств. Они делятся на две группы: малые молекулы и антитела. Сильная токсичность, наблюдаемая при использовании цитотоксических препаратов, связана с отсутствием клеточной специфичности препаратов. Они будут убивать любые быстро делящиеся клетки, как опухолевые, так и нормальные. Таргетная терапия предназначена для воздействия на клеточные белки или процессы, которые используются раковыми клетками. Это позволяет обеспечить высокую дозу препарата в раковые ткани и относительно низкую дозу в другие ткани. Так как различные белки используются при различных типах рака, препараты таргетной терапии выбираются на основе вида рака или даже особенностей пациента. Несмотря на то, что побочные эффекты часто являются менее серьезными, чем при использовании цитотоксических химиотерапевтических средств, могут наблюдаться угрожающие жизни эффекты. Изначально, таргетная терапия должна была быть исключительно селективной для одного белка. Теперь ясно, что часто существует ряд белковых мишеней, которые могут связать лекарственное средство. Примером мишени для таргетной терапии является белок, вырабатываемый филадельфийской хромосомой, генетическое повреждение, наблюдаемое обычно при хронической миеломоноцитцарной лейкемии. Этот слитый белок имеет активность фермента, которая может быть подавлена иматинибом, препаратом с небольшой молекулой. 42)

Механизм действия

Рак представляет собой неконтролируемый рост клеток в сочетании со злокачественными признаками – вторжением и метастазами (помимо всего прочего). 43) Рак вызывается сочетанием генетической предрасположенности и факторов окружающей среды. Эти факторы приводят к скоплениям генетических мутаций в онкогенах (генах, которые контролируют скорость роста клеток) и генах-супрессорах (генах, которые помогают предотвратить рак), что дает раковым клеткам их злокачественные характеристики, такие как неконтролируемый рост. В широком смысле, большинство химиотерапевтических препаратов работают, ослабляя митоз (деление клеток), эффективно нацеливаясь на быстро делящиеся клетки. Поскольку эти препараты вызывают повреждение клеток, они называются цитотоксическими. Они предотвращают митоз путем различных механизмов, включая повреждения ДНК и ингибирование клеточного механизма, участвующего в клеточном делении. Согласно одной из теорий, причина того, почему эти препараты убивают раковые клетки, состоит в том, что они вызывают запрограммированную форму гибели клеток, известную как апоптоз. Поскольку химиотерапия влияет на деление клеток, опухоли с высокими темпами роста (такие как острый миелолейкоз и агрессивные лимфомы, включая болезнь Ходжкина) являются более чувствительными к химиотерапии, так как большая часть клеток-мишеней проходят деление клеток в определенный промежуток времени. Злокачественные опухоли с более медленными темпами роста, такие как индолентная лимфома, как правило, реагируют на химиотерапию гораздо меньше. Гетерогенные опухоли могут также отображать различную чувствительность к химиотерапевтическим агентам, в зависимости от субклональных популяций внутри опухоли.

Другие виды использования

Некоторые химиотерапевтические препараты используются для лечения других, не раковых, заболеваний, таких, как аутоиммунные расстройства и нераковая плазмоклеточная дискразия. В некоторых случаях, они часто используются в более низких дозах, что сводит к минимуму побочные эффекты, в то время как в других случаях используются дозы, аналогичные дозам, применяемым для лечения рака. Метотрексат используется для лечения ревматоидного артрита (РА), псориаза, анкилозирующего спондилита и рассеянного склероза. 44) Противовоспалительные реакции, наблюдаемые при РА, как полагают, связаны с увеличением аденозина, что приводит к иммуносупрессии; воздействием на пути фермента иммуно-регуляторной циклооксигеназы-2; снижению числа провоспалительных цитокинов; и к активации антипролиферативных свойств. Хотя метотрексат используется для лечения рассеянного склероза и анкилозирующего спондилита, его эффективность для лечения этих заболеваний все еще остается неопределенной. Циклофосфамид иногда используется для лечения волчаночного нефрита, распространенного симптома системной красной волчанки. Дексаметазон вместе с бортезомибом или мелфаланом обычно используется в качестве средства для лечения первичного амилоидоза. В последнее время, бортезомид в сочетании с циклофосфамидом и дексаметазоном также показал себя в качестве многообещающего средства средства для лечения первичного амилоидоза. Другие препараты, используемые для лечения миеломы, такие как леналидомид, показали свою эффективность в лечении первичного амилоидоза. 45) Химиотерапевтические препараты также используются в схемах трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Они используются для подавления иммунной системы реципиента, с тем чтобы привить трансплантат. Циклофосфамид является распространенным цитотоксическим препаратом, используемым в этом случае, и часто используется в сочетании с облучением всего тела. Химиотерапевтические лекарственные средства могут быть использованы в больших дозах, чтобы полностью удалить клетки костного мозга реципиента (миелоаблативное кондиционирование) или при более низких дозах, которые будут предотвращать необратимые потери костного мозга (немиелоаблативное кондиционирование и кондиционирование уменьшенной интенсивности). При использовании в неонкологических условиях, лечение все равно называют химиотерапией, и зачастую проводится в том же медицинском центре, как и у онкологических больных.

Профессиональные предосторожности

Медицинские работники, подвергающиеся воздействию противоопухолевых препаратов, должны соблюдать меры предосторожности, чтобы свести воздействие этих препаратов к минимуму. Существуют ограничения по отпуску цитотоксических средств в Австралии и Соединенных Штатах до 20 растворов на фармацевта / медицинскую сестру, так как фармацевты, которые готовят эти препараты или медсестры, которые могут готовить их или давать их пациентам, представляют собой две профессиональные группы с наибольшим потенциалом воздействия противоопухолевых веществ. Кроме того, врачи и персонал операционных залов также могут подвергаться воздействию через лечение пациентов. Персонал больницы, например, принимающий персонал, работники лазарета, работники прачечной и обработчики отходов, сталкиваются с потенциальным воздействием этих препаратов во время своей работы. Более широкое использование противоопухолевых препаратов в ветеринарной онкологии также связано с повышенным риском воздействия этих препаратов на работников. 46) Маршруты проникновения препаратов в тело работника – поглощение кожей, вдыхание и проникновение через руки в рот. Долговременные эффекты воздействия включают хромосомные аномалии и бесплодие.

История

Впервые препараты для лечения рака стали применяться в начале 20-го века, хотя они не были изначально предназначены для этой цели. Горчичный газ был использован в качестве химического оружия во время Первой мировой войны. Было показано, что это вещество является мощным подавителем кроветворения (производства крови). 47) Аналогичное семейство соединений, известных как азотистый иприт, было дополнительно изучено во время Второй мировой войны в Йельской школе медицины. Ученые рассудили, что вещество, способное разрушать быстро растущие белые клетки крови, может оказывать подобный эффект на рак. Таким образом, в декабре 1942 года несколько пациентов с поздними стадиями лимфомы (рак лимфатической системы и лимфоузлов) стали получать препарат внутривенно, вместо того, чтобы вдыхать раздражающий газ. 48) Улучшение их состояния, хотя и временное, было удивительным. Одновременно с этим, во время военной операции в ходе Второй мировой войны, после немецкого воздушного налета на итальянский порт Бари, несколько сотен человек случайно подверглись воздействию азотистого иприта, который был перевезен туда объединенными вооруженными силами НАТО, чтобы подготовиться к возможной мести в случае применения химического оружия немцами. Выжившие в ходе этой атаки, как было позже найдены, имели очень низкое количество белых кровяных клеток в крови. После окончания Второй мировой войны и рассекречивания отчетов, исследователи принялись за поиск других веществ, которые могут иметь аналогичные эффекты против рака. Первым препаратом химиотерапии из этой линии был Мустин. С тех пор было разработано множество других препаратов для лечения рака, и разработка таких лекарств превратилась в многомиллиардную индустрию, хотя принципы и ограничения химиотерапии, обнаруженные во время ранних исследований, применяются до сих пор.

Терминология

Слово «химиотерапия», используемое без модификатора, как правило, относится к лечению рака, однако его исторический смысл был шире. Этот термин был придуман в начале 1900-х годов Полом Эрлихом для обозначения любого использования химических веществ для лечения каких-либо заболеваний. 49) Эрлих не был уверен, что найдутся эффективные химиотерапевтические препараты для лечения рака. Первым современным химиотерапевтическим средством был сальварсан, соединение, содержащее мышьяк и открытое в 1907 году, используемое для лечения сифилиса. Позже были открыты сульфаниламиды (сульфаниламидные препараты) и пенициллин. В современном языке, к понятию «любое лечение болезни с использованием фармацевтических препаратов» больше подходит слово «фармакотерапия».

Продажи

Наиболее часто используемые химиотерапевтические препараты, такие как цисплатин / карбоплатин, доцетаксел, гемцитабин, паклитаксел, винорелбин и пеметрексед больше не имеют патента, поэтому они не стоят миллиарды долларов. Топ-10 бестселлеров (с точки зрения доходов) лекарств от рака в 2013 году: 50)Rituximab, Bevacizumab, Trastuzumab, Imatinib, Lenalidomide, Pemetrexed, Bortezomib, Cetuximab, Leuprorelin, Abiraterone.

Исследования

Таргетная терапия

Специально предназначенные средства доставки лекарств направлены на повышение эффективных уровней химиотерапии для опухолевых клеток при одновременном снижении эффективных уровней для других клеток. Это должно привести к увеличению поражения опухолевых клеток и / или понижению токсичности. 51)

Конъюгаты антител с лекарственными препаратами

Конъюгат антитела с лекарственным препаратом содержит антитело, лекарственное средство и связующее их вещество. Воздействие антител будет направлено на преимущественно экспрессируемый белок в опухолевых клетках (известный как опухолевый антиген), или на клетки, которые может использовать опухоль, например, на эндотелиальные клетки кровеносных сосудов. Они связываются с опухолевым антигеном и усваиваются организмом в том месте, где связующее вещество (линкер) высвобождает лекарственное средство в клетку. Эти специально предназначенные средства доставки различаются по своей стабильности, селективности и выбору цели, но, в сущности, все они стремятся увеличить максимальную эффективную дозу, которая может быть доставлена к опухолевым клеткам. 52) Снижение системной токсичности означает, что они могут также быть использованы у более больных пациентов, и что они могут переносить новые химиотерапевтические агенты, которые были бы слишком токсичны для доставки с помощью традиционных системных подходов. Первым одобренным препаратом такого типа был гемтузумаб озогамицин (Милотарг), выпущенный компанией Wyeth (ныне Pfizer). Препарат был одобрен для лечения острой миелоидной лейкемии, но в настоящее время он снят с рынка, потому что он не достиг по эффективности целей в дальнейших клинических испытаниях. 53) Два других препарата, трастузумаб эмтансин и брентуксимаб ведотин, во время более поздних клинических испытаний, были одобрены для лечения рефрактерной лимфомы Ходжкина и системной анапластической большой клеточной лимфомы.

Наночастицы

Наночастицы – это частицы с размером 1-1000 нанометр (нм), которые могут способствовать селективности опухоли и помощи в доставке лекарств с низким уровнем растворимости. Наночастицы могут действовать на опухоль пассивно или активно. Пассивное воздействие использует разницу между опухолевыми кровеносными сосудами и нормальными кровеносными сосудами. Кровеносные сосуды в опухолях дают «утечку», потому что они имеют разрывы от 200-2000 нм, которые позволяют наночастицам проникать в опухоль. Активное воздействие использует биологические молекулы (антитела, белки, ДНК и рецепторные лиганды), чтобы предпочтительно доставлять наночастицы к опухолевым клеткам. Существует много типов систем доставки наночастиц, таких как диоксид кремния, полимеры, липосомы и магнитные частицы. Наночастицы, изготовленные из магнитного материала, также могут быть использованы для концентрирования агентов на опухолевых участках с использованием приложенного извне магнитного поля. Они были разработаны в качестве доставки плохо растворимых веществ, таких как паклитаксел. 54)

Электрохимиотерапия

Электрохимиотерапия – это метод комбинированного лечения, при котором после инъекции химиотерапевтического препарата применяют высоковольтные электрические импульсы локально в опухоль. Лечение включает химиотерапевтическое препараты, которые в противном случае плохо проникают через мембрану клеток или вообще не проникают (например, блеомицин и цисплатин). Следовательно, достигается большая эффективность противоопухолевого лечения. Клиническая электрохимиотерапия успешно применялась для лечения кожных и подкожных опухолей независимо от их гистологического происхождения. 55) Этот метод считается безопасным, простым и очень эффективным во всех отчетах о клиническом применении электрохимиотерапии. Согласно проекту ESOPE (Европейский стандарт оперативных процедур электрохимиотерапии), были подготовлены стандартные операционные процедуры (СОП) для электрохимиотерапии, на основе опыта ведущих европейских онкологических центров по электрохимиотерапии. В последнее время были разработаны новые механизмы электрохимиотерапии для лечения внутренних опухолей с использованием хирургических процедур, эндоскопических маршрутов или чрескожных подходов, чтобы получить доступ к области обработки. 56)

Гипертермия терапия

Гипертермии терапия – это воздействие температуры для лечения рака, что может быть мощным инструментом при использовании в сочетании с химиотерапией (термохимиотерапия) или излучением для контроля различных видов рака. Тепло может быть применено локально к месту локализации опухоли, что будет способствовать расширению кровеносных сосудов в опухоли, что позволяет большему количеству химиотерапевтического препарата проникать в опухоль. Кроме того, би-липидный слой мембраны опухолевых клеток становится более пористым, позволяя еще большему количеству химиотерапевтического препарата проникать в опухолевую клетку. Гипертермия также помогает предотвратить или обратить «химио-резистентность». Резистентность к препаратам химиотерапии иногда развивается с течением времени, по мере адаптации опухоли к воздействию лекарства, и может преодолеть токсичность лекарства химиотерапии. «Преодоление химиорезистентности было тщательно изучено в прошлом, особенно с использованием клеток, устойчивых к CDDP. В связи с потенциальной пользой, связанной с тем, что клетки, резистентные к лекарственным средствам, могут способствовать эффективности терапии путем сочетания химиотерапии с гипертермией, важно было показать, что химическая резистентность против нескольких противоопухолевых препаратов (например, митомицина С, антрациклинов, BCNU, мелфалана), включая CDDP, может быть отменена, по крайней мере, частично, за счет добавления тепла. 57)

Другие животные

Химиотерапия используется в ветеринарной медицине аналогично использованию химиотерапия для лечения человека. 58)

Препараты химиотерапии

2014/04/29 16:06 Наталья
2013/12/01 13:28 Наталья
2015/01/08 19:46 Наталья
2016/08/12 16:08  
2015/02/20 17:32 Наталья
2014/03/30 16:46 Наталья
2013/11/26 22:24 Pavel
2015/12/18 21:49 Наталья
2014/05/07 00:30 Наталья
2014/04/07 22:27 Наталья
2015/04/16 23:30 Egor
2014/04/14 12:20 Наталья
2014/04/30 22:40 Наталья
2014/04/14 13:00 Наталья
2014/09/18 16:38 Наталья
2014/09/22 14:40 Наталья
2013/12/16 20:17 Наталья
2014/03/16 20:00 Наталья
2014/03/18 01:00 Наталья
2014/01/05 12:50 Наталья
2014/10/20 13:02 Николай
2015/06/08 00:40 Daniil Craciun
2014/03/17 00:02 Наталья

Читать еще: «Арбузный» желудок , Пимозид , Рецепторы , Цинк , Эсзопиклон ,

Список использованной литературы:


1) Airley, pp. 55-59
2) Perry, p. 42
3) Chabner B, Longo DL (2005). Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice (4th ed.). Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins. ISBN 0-7817-5628-6.
4) Madan V, Lear JT, Szeimies RM (Feb 2010). «Non-melanoma skin cancer». Lancet 375 (9715): 673–85. doi:10.1016/S0140-6736(09)61196-X. PMID 20171403.
5) Du Bois D; Du Bois EF. «A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known. 1916.». Archives Internal Medicine 5 (5): 303–11.
6) Beumer JH, Chu E, Salamone SJ (Nov 2012). «Body-surface area-based chemotherapy dosing: appropriate in the 21st century?». Journal of Clinical Oncology 30 (31): 3896–7. doi:10.1200/JCO.2012.44.2863. PMID 22965963.
7) Kaldate RR; Haregewoin A; Grier CE; Hamilton SA; McLeod HL. «Modeling the 5-fluorouracil area under the curve versus dose relationship to develop a pharmacokinetic dosing algorithm for colorectal cancer patients receiving FOLFOX6». Oncologist 17 (3): 296–302. doi:10.1634/theoncologist.2011-0357.
8) Hunter RJ, Navo MA, Thaker PH, Bodurka DC, Wolf JK, Smith JA (Feb 2009). «Dosing chemotherapy in obese patients: actual versus assigned body surface area (BSA)». Cancer Treat Rev 35 (1): 69–78. doi:10.1016/j.ctrv.2008.07.005. PMID 18922643.
9) Bartelink IH; Bredius RG; Belitser SV; Suttorp MM; Bierings M; Knibbe CA; Egeler M; Lankester AC; Egberts AC; Zwaveling J; Boelens JJ. «Association Between Busulfan Exposure and Outcome in Children Receiving Intravenous Busulfan Before Hematopoietic Stem Cell Transplantation». Ther Drug Monit 36 (1): 93–99.
10) «A Brief History of BSA Dosing». My Care Diagnostics.
11) Damia G, D'Incalci M (Sep 1998). «Mechanisms of resistance to alkylating agents». Cytotechnology 27 (1-3): 165–73. doi:10.1023/A:1008060720608. PMC 3449574. PMID 19002790.
12) Malhotra V, Perry MC (2003). «Classical chemotherapy: mechanisms, toxicities and the therapeutic window». Cancer Biology & Therapy 2 (4 Suppl 1): S2–4. doi:10.4161/cbt.199. PMID 14508075.
13) Yue QX, Liu X, Guo DA (Aug 2010). «Microtubule-binding natural products for cancer therapy». Planta Medica 76 (11): 1037–43. doi:10.1055/s-0030-1250073. PMID 20577942.
14) Damayanthi Y, Lown JW (Jun 1998). «Podophyllotoxins: current status and recent developments». Current Medicinal Chemistry 5 (3): 205–52. PMID 9562603.
15) Goodsell DS (2002). «The molecular perspective: DNA topoisomerases». Stem Cells 20 (5): 470–1. doi:10.1634/stemcells.20-5-470. PMID 12351817.
16) Sobell HM (Aug 1985). «Actinomycin and DNA transcription». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 82 (16): 5328–31. Bibcode:1985PNAS…82.5328S. doi:10.1073/pnas.82.16.5328. PMC 390561. PMID 2410919.
17) Verweij J, Pinedo HM (Oct 1990). «Mitomycin C: mechanism of action, usefulness and limitations». Anti-Cancer Drugs 1 (1): 5–13. doi:10.1097/00001813-199010000-00002. PMID 2131038.
18) Wood, pp. 113-118
19) Airley, p. 265
20) Elad S, Zadik Y, Hewson I, Hovan A, Correa ME, Logan R, Elting LS, Spijkervet FK, Brennan MT (Aug 2010). «A systematic review of viral infections associated with oral involvement in cancer patients: a spotlight on Herpesviridea». Supportive Care in Cancer 18 (8): 993–1006. doi:10.1007/s00520-010-0900-3. PMID 20544224.
21) Davila ML (Jan 2006). «Neutropenic enterocolitis». Current Opinion in Gastroenterology 22 (1): 44–7. PMID 16319675
22) Gibson RJ, Keefe DM (Sep 2006). «Cancer chemotherapy-induced diarrhoea and constipation: mechanisms of damage and prevention strategies». Supportive Care in Cancer 14 (9): 890–900. doi:10.1007/s00520-006-0040-y. PMID 16604351
23) Rodgers GM, Becker PS, Bennett CL, Cella D, Chanan-Khan A, Chesney C, Cleeland C, Coccia PF, Djulbegovic B, Garst JL, Gilreath JA, Kraut EH, Lin WC, Matulonis U, Millenson M, Reinke D, Rosenthal J, Sabbatini P, Schwartz RN, Stein RS, Vij R (Jul 2008). «Cancer- and chemotherapy-induced anemia». Journal of the National Comprehensive Cancer Network 6 (6): 536–64. PMID 18597709
24) Cramp F, Byron-Daniel J (2012). Cramp, Fiona, ed. «Exercise for the management of cancer-related fatigue in adults». The Cochrane Database of Systematic Reviews 11: CD006145. doi:10.1002/14651858.CD006145.pub3. PMID 23152233
25) Gill, Paula; Grothey, Axel; Loprinzi, Charles (2006). «Nausea and Vomiting in the Cancer Patient». Oncology: 1482–1496. doi:10.1007/0-387-31056-8_83. ISBN 978-0-387-24291-0. Retrieved 2 September 2011. Nausea and vomiting are two of the most feared cancer treatment-related side effects for cancer patients and their families.
26) Can G, Demir M, Erol O, Aydiner A (Jun 2013). «A comparison of men and women's experiences of chemotherapy-induced alopecia». European Journal of Oncology Nursing 17 (3): 255–60. doi:10.1016/j.ejon.2012.06.003. PMID 22901547
27) Hijiya N, Hudson MM, Lensing S, Zacher M, Onciu M, Behm FG, Razzouk BI, Ribeiro RC, Rubnitz JE, Sandlund JT, Rivera GK, Evans WE, Relling MV, Pui CH (Mar 2007). «Cumulative incidence of secondary neoplasms as a first event after childhood acute lymphoblastic leukemia». JAMA 297 (11): 1207–1215. doi:10.1001/jama.297.11.1207. PMID 17374815
28) Brydøy M, Fosså SD, Dahl O, Bjøro T (2007). «Gonadal dysfunction and fertility problems in cancer survivors». Acta Oncologica 46 (4): 480–9. doi:10.1080/02841860601166958. PMID 17497315
29) Gurgan T, Salman C, Demirol A (Oct 2008). «Pregnancy and assisted reproduction techniques in men and women after cancer treatment». Placenta. 29 Suppl B: 152–9. doi:10.1016/j.placenta.2008.07.007. PMID 18790328
30) Courbiere B, Decanter C, Bringer-Deutsch S, Rives N, Mirallié S, Pech JC, De Ziegler D, Carré-Pigeon F, May-Panloup P, Sifer C, Amice V, Schweitzer T, Porcu-Buisson G, Poirot C (Sep 2013). «Emergency IVF for embryo freezing to preserve female fertility: a French multicentre cohort study». Human Reproduction 28 (9): 2381–8. doi:10.1093/humrep/det268. PMID 23832792
31) Tichelli A, Rovó A (Aug 2013). «Fertility issues following hematopoietic stem cell transplantation». Expert Review of Hematology 6 (4): 375–388. doi:10.1586/17474086.2013.816507. PMID 23991924
32) del Pino BM. Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy. NCI Cancer Bulletin. Feb 23, 2010;7(4):6.
33) Beijers AJM, Jongen, JLM & Vreugdenhil1 G. [2]. The Netherlands journal of medicine. January 2012;70(1). PMID 22271810.
34) Savage L. Chemotherapy-induced pain puzzles scientists. Journal of the National Cancer Institute. 2007;99(14):1070–1071. doi:10.1093/jnci/djm072
35) Tannock IF, Ahles TA, Ganz PA, Van Dam FS (Jun 2004). «Cognitive impairment associated with chemotherapy for cancer: report of a workshop». Journal of Clinical Oncology 22 (11): 2233–9. doi:10.1200/JCO.2004.08.094. PMID 15169812
36) Wood, p. 202
37) Shaikh AY, Shih JA (Jun 2012). «Chemotherapy-induced cardiotoxicity». Current Heart Failure Reports 9 (2): 117–27. doi:10.1007/s11897-012-0083-y. PMID 22382639
38) Rybak LP, Mukherjea D, Jajoo S, Ramkumar V (Nov 2009). «Cisplatin ototoxicity and protection: clinical and experimental studies». The Tohoku Journal of Experimental Medicine 219 (3): 177–86. doi:10.1620/tjem.219.177. PMC 2927105. PMID 19851045
39) Weeks JC, Catalano PJ, Cronin A, Finkelman MD, Mack JW, Keating NL, Schrag D (Oct 2012). «Patients' expectations about effects of chemotherapy for advanced cancer». The New England Journal of Medicine 367 (17): 1616–25. doi:10.1056/NEJMoa1204410. PMC 3613151. PMID 23094723
40) Gerstner ER, Fine RL (Jun 2007). «Increased permeability of the blood-brain barrier to chemotherapy in metastatic brain tumors: establishing a treatment paradigm». Journal of Clinical Oncology 25 (16): 2306–12. doi:10.1200/JCO.2006.10.0677. PMID 17538177
41) Luqmani YA (2005). «Mechanisms of drug resistance in cancer chemotherapy». Medical Principles and Practice. 14 Suppl 1: 35–48. doi:10.1159/000086183. PMID 16103712
42) Zhang J, Yang PL, Gray NS (Jan 2009). «Targeting cancer with small molecule kinase inhibitors». Nature Reviews. Cancer 9 (1): 28–39. doi:10.1038/nrc2559. PMID 19104514
43) Hanahan D, Weinberg RA (Jan 2000). «The hallmarks of cancer». Cell 100 (1): 57–70. doi:10.1016/S0092-8674(00)81683-9. PMID 10647931
44) Gray OM, McDonnell GV, Forbes RB (Aug 2006). «A systematic review of oral methotrexate for multiple sclerosis». Multiple Sclerosis 12 (4): 507–10. doi:10.1191/1352458506ms1299oa. PMID 16900766
45) «NCCN Guidelines: Systemic Light Chain Amyloidosis» (PDF). National Comprehensive Cancer Network.
46) Connor, Thomas H. (March 7, 2011). «Hazardous Drugs in Healthcare». NIOSH: Workplace Safety and Health. Medscape & NIOSH.
47) Krumbhaar EB (1919). «Role of the blood and the bone marrow in certain forms of gas poisoning». JAMA 72: 39–41. doi:10.1001/jama.1919.26110010018009f
48) Fenn JE, Udelsman R (Mar 2011). «First use of intravenous chemotherapy cancer treatment: rectifying the record». Journal of the American College of Surgeons 212 (3): 413–417. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2010.10.018. PMID 21247779.
49) DeVita VT, Chu E (Nov 2008). «A history of cancer chemotherapy». Cancer Research 68 (21): 8643–53. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-6611. PMID 18974103
50) Top 10 best-selling cancer drugs of 2013; May 29, 2014
51) Chidambaram M, Manavalan R, Kathiresan K (2011). «Nanotherapeutics to overcome conventional cancer chemotherapy limitations». Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences 14 (1): 67–77. PMID 21501554
52) Teicher BA, Chari RV (Oct 2011). «Antibody conjugate therapeutics: challenges and potential». Clinical Cancer Research 17 (20): 6389–97. doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-1417. PMID 22003066
53) FDA. «Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin): Market Withdrawal». Retrieved 18 August 2013.
54) Vines T, Faunce T (May 2009). «Assessing the safety and cost-effectiveness of early nanodrugs». Journal of Law and Medicine 16 (5): 822–45. PMID 19554862
55) Hampton T (Feb 2011). «Electric pulses help with chemotherapy, may open new paths for other agents». JAMA 305 (6): 549–551. doi:10.1001/jama.2011.92. PMID 21304073
56) Miklavcic D, Snoj M, Zupanic A, Kos B, Cemazar M, Kropivnik M, Bracko M, Pecnik T, Gadzijev E, Sersa G (2010). «Towards treatment planning and treatment of deep-seated solid tumors by electrochemotherapy». Biomedical Engineering Online 9 (1): 10. doi:10.1186/1475-925X-9-10. PMC 2843684. PMID 20178589
57) Issels, R. (1999). «Hyperthermia Combined with Chemotherapy – Biological Rationale, Clinical Application, and Treatment Results». Onkologie 22 (5): 374–381. doi:10.1159/000026986
58) McKnight JA (May 2003). «Principles of chemotherapy». Clinical Techniques in Small Animal Practice 18 (2): 67–72. doi:10.1053/svms.2003.36617. PMID 12831063
  • Поддержите наш проект - обратите внимание на наших спонсоров:

  • Отправить "Препараты, применяемые при химиотерапии" в LiveJournal
  • Отправить "Препараты, применяемые при химиотерапии" в Facebook
  • Отправить "Препараты, применяемые при химиотерапии" в VKontakte
  • Отправить "Препараты, применяемые при химиотерапии" в Twitter
  • Отправить "Препараты, применяемые при химиотерапии" в Odnoklassniki
  • Отправить "Препараты, применяемые при химиотерапии" в MoiMir
  • Отправить "Препараты, применяемые при химиотерапии" в Google
  • Отправить "Препараты, применяемые при химиотерапии" в myAOL
химиотерапия.txt · Последние изменения: 2016/04/26 10:32 — nataly