Инструменты пользователя

Инструменты сайта


aicar

АЙКАР (AICAR)

Айкар
Молекула Айкара

Описание АЙКАР (AICAR)

AICAR, амид-сопряженный нуклеозид, является аналогом аденозина. Международное непатентованное наименование (МНН) AICAR - акадезин, полное несокращенное имя - 5-амино-1-(5-O-фосфоно-бета-D-рибофуранозил)-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота; его называют также: AICA рибозин, AICA рибонуклеотид, Z-нуклеотид, и ZMP (впрочем, следует отметить, что ZMP конкретно относится к фосфорилированной форме (АICA рибозин монофосфату), преобразующейся в клетках после введения AICAR). Действие AICAR в первую очередь опосредовано селективной активацией 5'АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК, клеточной протеинкиназы, контролирующей энергетический баланс внутри клетки). Вещество применяется для лечения острого лимфобластного лейкоза, также в лечении других заболеваний, таких как сахарный диабет.
АЙКАР является был разработан для потенциального использования для профилактики реперфузии при операциях аортокоронного шунтирования (АКШ). 5-аминомидазол-4-карбоксамид рибосид действует как агонист АМФК-активированной протеинкиназы. Он стимулирует усвоение глюкозы и повышает активность p38 митоген-активированной протеинкиназы альфа и бета в тканях скелетных мышц, а также подавляет апоптоз за счет сокращения производства реактивных соединений кислорода внутри клетки.
В 2008 году исследователи из Института Солка обнаружили, что введение AICAR подопытным мышам значительно повышает их производительность при выполнении упражнений на выносливость, по-видимому, из-за преобразования быстро сокращающихся мышечных волокон в более энергоэффективные, сжигающие жир, медленные типы. Также было изучено сочетание GW 501 516 (GW1516) с AICAR. При отсутствии тренировок, у мышей эта комбинация активировала 40% генов, которые обычно задействуются при введении мышам GW1516 при условии тренировок. То есть, препарат оказывает свой эффект даже при отсутствии тренировок.

АМФК: ключ к пониманию AICAR

Для понимания AICAR для начала следует изучить действие АМФК (5'АМФ-активируемой протеинкиназы). АМФК, механизм, играющий важную роль в клеточном переключении энергии при использовании АТФ (Аденозинтрифосфата), АДФ (Аденозиндифосфата) и АМФ (Аденозинмонофосфата) как основания для передачи энергии; в течение последнего десятилетия был показан в качестве клеточного энергетического «датчика», действующего во всем теле и играющего активную роль во многих системных процессах, регулируя многие болезненные состояния.
В связи с тем, что AICAR способствует действию АМФК, он используется во многих исследованиях для изучения и лучшего понимания самого АМФК. Однако на текущий момент имеется гораздо большее количество опубликованных исследований АМФК, чем AICAR. Это связано с тем, что эффекты AICAR являются аналогичными (или идентичными) эффектам АМФК, и можно лучше понять действия AICAR, внимательно рассмотрев имеющиеся исследования АМФК, а после чего уже сделать вывод об эффектах AICAR.

AICAR для терапевтического применения

Действие AICAR во многом зависит от способа введения, длительности применения и дозы. При применении AICAR перорально или в виде инъекций можно надеяться на успешное лечение множества болезней и болезненных состояний, таких как ишемия, гипертония, сахарный диабет, ожирение, рак и болезнь Альцгеймера. Даже проблемы старения могут некоторой степени быть решены при использовании AICAR в качестве лекарственного средства (например, Салминен и др.).
Такие факторы образа жизни, как переедание или отсутствие физических нагрузок, могут инициировать каскад патологических эффектов, опосредованных изменением в АМФК; действие АМФК связано с физическими упражнениями и периодами отсутствия питания. Также имеются генетические факторы, такие как предрасположенность людей к регуляции АМФК. Возможные последствия нарушения регуляции АМФК - ожирение, диабет и даже болезнь Альцгеймера - можно вылечить или хотя бы частично улучшить состояние больного с помощью AICAR-индуцированной выжимки АМФК, если диета или упражнения не могут оказать существенного влияния на раннюю или необнаруженную часть в патологии.
В настоящее время AICAR (под названием Акадезин) используется в качестве препарата-защитника сердца: при применении он защищает сердце от реперфузии миокарда после ишемии. Также изучается использование препарата для лечения лимфомы.
АМФК действует почти во всех тканях организма, и как сигнал локального клеточного энергетического баланса, и как датчик, контролирующий энергию, сравнивая энергию, поступающую в ответ на изменения в других клеточных факторах с доступной энергией - и в качестве системного контроллера метаболических состояний и других не метаболических процессов. АМФК также выступает в качестве важного моста в регулировании энергии между клеточными и периферическими тканями, а также в системном регулировании энергии. АМФК действует в главном контролирующем органе тела, гипоталамусе, а также почти во всех типах клеток.

Исследования, базирующиеся на использовании AICAR-пептидов

AICAR может быть полезен при изучении путей синтеза пуринов для улучшения интерпретации биомаркеров различных болезненных состояний. Большинство раковых клеток располагаются на вновь созданных путях синтеза пуринов, в то время как нормальные клетки предпочитают безопасные пути; большинство химиотерапевтических препаратов подавляют синтез пуринов. Изучение различий между раковыми и нормальными клетками впоследствии должно привести к появлению более селективных и менее токсичных химиотерапевтических препаратов, а также улучшить возможности для адаптационной терапии посредством более глубокого изучения биомаркеров, связанных с синтезом ингибирования пуринов в различных типах клеток (Бокалетт и др., 2009).

AICAR, АМФК и пути синтеза пуринов

Эндогенные AICAR также присутствуют в клетках, это промежуточное звено в начальном синтезе пуриновых нуклеотидов, в частности в поколении инозин монофосфата, из которого генерируются аденозинмонофосфат (AMФ) и аденозинтрифосфат (ATФ) (Берг и др., 2002). Однако, как экзогенный АМФК-активатор, AICAR не нарушает соотношения AMФ к ATФ внутри клеток. Некоторые эффекты при назначении введения AICAR, такие как индукции апоптоза лимфоцитов в Т-клетки, не связаны с активацией АМФК (Лопес и др., 2003).
АТФ (аденозинтрифосфорная кислота) действует в человеческом теле, как молекула передачи энергии в клетках. Это неустойчивая молекула с высокой энергией фосфатных связей, и когда связи «разрываются» в результате гидролиза, выделившаяся энергия используется внутри клетки. АТФ распадается на АДФ (аденозина дифосфат) и фосфаты. АДФ может быть дополнительно гидролизован в AMФ (аденозин монофосфат), чтобы освободить больше энергии. Сдвиги в соотношениях АДФ и AMФ коррелируются энергетическим балансом; низкое соотношение означает, что в организме мало доступной энергии, и /или высокая потребность в АДФ, которая обусловливается потребностью в тренировках. АМФК подавляет энергоемкие пути, такие как синтез белка и синтез жирных кислот и активирует энергогенерирующие пути, такие как окисление жирных кислот и транспорт глюкозы.
Экспрессия АМФК меняется в зависимости от отношения ATФ к AMФ (и AДФ), которые колеблются в зависимости от наличия энергии. Экспрессия АМФК или её отсутствие оказывает воздействие на доступную энергию: накопления энергии в периоды профицита, потребление энергии в периоды дефицита.

Роли АМФК в различных физиологических системах и состояниях

Исследования AICAR в Калифорнии, в Институте Солка в Сан-Диего в 2008 году, сопровождались кричащими заголовками, как например, статья в LA Times, озаглавленная «Таблетка выполняет тренировки вместо вас». Повествование о препарате, способном имитировать эффекты упражнений, заинтриговали общественность, несмотря на некоторые допущенные авторами статьи фактические ошибки (Бэмфорд и др. пишут » Употребление AICAR не меняет видового состава основы волокна главного комплекса гистосовместимости в быстро или медленно сокращающихся мышцах» (2003). В 2008 году статья просто осветила конкретные экспрессии генов, связанных со структурной адаптацией у выносливых спортсменов (Наркар и др., 2008)).
«Допинг», использование фармакологических препаратов для улучшения спортивных результатов во время соревнований – это спорный вопрос, интригующий общественное мнение.
AICAR на 45% улучшает производительность нетренированных мышей на беговой дорожке (Наркар и др., 2008), что позволяет предположить возможности препарата как повышающего работоспособность в организме человека. Были разработаны тесты для использования AICAR профессиональными спортсменами, но уже с 2008 статьи медицинского сообщества были сосредоточены на широких возможностях AICAR в области здравоохранения и лечения болезней и различных патологий.

Роль АМФК и MTOR в упражнениях на сопротивление и выносливость

В организме человека АМФК увеличивается в ответ на тренировки по выносливости и силе, увеличение же MTOR (мишени рапамиина в клетках, белка, киназной субъединицы внутриклеточных мультимолекулярных сигнальных комплексов, регулирующих клеточный рост и выживание) характерно только для силовых тренировок (Виссинг и др., 2007). Базовые концентрации MTOR и АМФК не были постоянно задействованы в ходе исследования трех групп (тренировки по контролю, выносливости и устойчивости), взятые за десять недель обучения (Виссинг и др., 2007). Хотя Надер (2006) полагает, что одновременные тренировки на выносливость вкупе с силовыми тренировками могут быть контрпродуктивными в связи с потенциалом АМФК (выраженным при тренировках на выносливость), ограничивать влияние MTOR, Медейрос и др. обнаружили, что у крыс занятия плаванием увеличивают активность трансдукции белков, участвующих в инсулин-зависимом синтезе белка и MTOR (2011).
Вероятным объяснением этого факта является то, что наличие или отсутствие таких факторов, как инсулин и аминокислоты, оказывает такое же важное влияние на конечный физиологический результат упражнений, как и характер упражнений; экспрессия АМФК встречается в случаях уменьшения объемов потребляемой пищи, независимо от характера упражнений, а также как ответ на любое упражнение; экспрессия MTOR-белков проявляется прежде всего в состоянии насыщения, и как ответ на упражнения с сопротивлением, но вряд ли может быть выражена значительно, если упражнение выполняется вкупе с недостаточным питанием.
Растущий потенциал для трансдукции MTOR-белков после упражнения на выносливость может быть объяснен перекрещиванием АМФК и MTOR; АМФК действует как MTOR-контроль и регулятор пластичности мышечной ткани (Лантьер и др., 2010). Предполагается, что постоянное использование AICAR не должно существенно влиять на анаболизм, при условии, что инсулин и аминокислоты присутствуют в организме во время и после тренировки.
Уильямсон и Дрейк (2011) обнаружили, что у животных, страдающих ожирением, двухнедельное применение AICAR способствовало резкому росту мышц. Авторы исследования предполагают, что уровень низкой насыщаемости АМФК (инсулинорезистентности, имеющей место при ожирении, старении, или других случаях резистентности мышечной ткани к инсулину), вызывает общее снижение метаболического потенциала тканей и, следовательно, снижение MTOR-эффекта; нормализация уровней АМФК приводит к сокращению MTOR с удивительным результатом.
Последние данные показывают, что краткосрочное (2 недели) ежедневное применение AICAR мышами с ожирением нормализовало их уровень MTOR, определяемый гиперактивностью и диетой. Наряду с ожидаемым сокращением циркулирующей глюкозы и концентрации инсулина в крови, а также доли мышечных липидов и гликогена после лечения AICAR, были значительно увеличены трансляционные возможности и масса (в том числе в области мышечных волокон) в мышечном комплексе у тучных мышей. Мы считаем, что окислительный метаболизм / мощность мышц и регуляторные процессы роста мышц (т.е. MTOR и контроль трансляции) должны быть нормализованы, чтобы вызвать рост мышц в случае инсулинорезистентности (при ожирении, старении).
Как ни парадоксально, сокращения MTOR при определенных физиологических состояниях АМФК / AICAR может привести к повышению синтеза белка и увеличению площади поперечного сечения мышц.

АМФК и энергетический баланс

Без надлежащего контекста, эффекты AICAR оказались бы вредны для адаптации к упражнениям с сопротивлением: Лантьер и др. пишут о «решающей роли АМФК в торможении синтеза белка и роста клеток» (2010). MTOR необходимо в случаях мышечной гипертрофии (Лантьер и др., 2010). АМФК непосредственно ингибирует mTORC1, MTOR комплекс, участвующий в перегрузке, вызванной гипертрофией мышечных клеток (Лантьер и др., 2010).
Лантьер и др. проверили эффект общего торможения АМФК в миотубах и обнаружили, что это ведет к миотубам в 1,5 раза большим, чем АМФК-экспрессирующие миотубы. Тем не менее, АМФК-дефицитные миотубы не отвечали на активацию MTOR: в то время как они начинали с изначально большим размером, они не увеличивались в размерах, даже при стимуляции эффекторов MTOR (Лантьер и др., 2010).
Одним из возможных объяснений является то, что синтез белка не может увеличиваться далее, таким образом, MTOR эффектор не имеет влияния, другое же объяснение - цитируя труды Дрейка и Уильямсона 2011 года - в том, что АМФК увеличивает пределы роста мышц, ограничивая энергогенерирующие возможности, необходимые для роста мышц (Лантьер и др., 2010).
АМФК также ограничивает гипертрофию сердца, и отсутствие АМФК приводит к гипертрофии сердца (Лантьер и др., 2010), что, вероятно, вызвано отчасти гиперэкспрессией MTOR.

Синтез жирных кислот и окисление

АМФК является регулятором метаболизма липидов (Лим и др., 2009): высокий уровень АМФК подавляет синтез холестерина и жирных кислот. АМФК также действует как клеточный сигнал к увеличению окисления жирных кислот, косвенно повышая уровень карнитин-пальмитоилтрансферазы I, который является лимитирующим фактором для митохондриального поглощения свободных жирных кислот (СЖК). Иными словами, AICAR и АМФК увеличивают верхний предел способности организма преобразовывать накопленный жир в энергию.
Инь считает, что АМФК усиливает свою активность в жировых клетках во время бета-адренергического агонисто-индуцированного липолиза через внутриклеточный уровень жира путем увеличения АМФ, и большим фосфорилирование АМФК, что необходимо для оптимального бета-индуцированного липолиза (2005).
Дисрегуляция АМФК – причина ожирения: при торможении липолиза имеет место постоянно низкая степень синтеза жирных кислот. Устойчивый профицит калорий (избыток энергии) подавляет АМФК, что ведет к сокращению выпуска жира, использующегося в качестве топлива, и как результат - постоянно низкая степень накопления жира.
Непосредственное применение AICAR, скорее всего, приведет к улучшению липолиза и окисления жиров, а также к снижению уровня синтеза жирных кислот. Этот - настоящее откровение для ученых, занятых разработкой будущих стратегий в лечении ожирения.

Заключение

AICAR до сих пор не был исследован в качестве основного лечебного препарата, вероятно, потому, что множество системно действующих препаратов с глубокими клеточными и системными эффектами трудно включить в медицинское использование в соответствии с действующими нормами в Соединенных Штатах, Канаде и странах ЕС; широкий диапазон эффектов повышает количество сомнений в безопасности и целесообразности AICAR для лечения болезней, в частности, заболеваний, связанных с образом жизни, например ожирение и инсулиновая резистентность, которые лечатся диетой, физическими упражнениями и принятием лекарственных средств при достижении определенного момента в патологии.
В случае диабета 2 типа безопасность животных и человека и эффективность при исследовании говорит об AICAR как о жизнеспособном кандидате. В настоящее время препарат метформин является жизнеспособным агентом АМФК-таргетинга. AICAR может быть финансово рискованным выбором для инвесторов в сравнении с жизнеспособными (но возможно, менее эффективными), аналогичными препаратами на рынке. В случае болезни Альцгеймера, AICAR также может оказаться препаратом следующего поколения; однако, необходимо лучшее понимание всех аспектов, так как АМФК-видимому, играет роль в развитии поздней стадии болезни Альцгеймера.
Сейчас AICAR будет продолжать исследоваться для улучшения понимания последствий АМФК (для лечения лимфомы и после ишемической болезни сердца); Несомненно, успехи медицины будут зависеть от полезности AICAR в исследовании в качестве терапевтического средства.

Доступность:

  • Поддержите наш проект - обратите внимание на наших спонсоров:

  • Отправить "АЙКАР (AICAR)" в LiveJournal
  • Отправить "АЙКАР (AICAR)" в Facebook
  • Отправить "АЙКАР (AICAR)" в VKontakte
  • Отправить "АЙКАР (AICAR)" в Twitter
  • Отправить "АЙКАР (AICAR)" в Odnoklassniki
  • Отправить "АЙКАР (AICAR)" в MoiMir
  • Отправить "АЙКАР (AICAR)" в Google
  • Отправить "АЙКАР (AICAR)" в myAOL
aicar.txt · Последние изменения: 2015/09/25 17:52 (внешнее изменение)