Инструменты пользователя

Инструменты сайта


d-серин

D-серин

D-серин – это аминокислота, которая играет важную роль в развитии когнитивной функции и помогает бороться с симптомами шизофрении.

Основная информация

D-серин – это аминокислота, содержащаяся в клетках головного мозга. Будучи производной глицина, D-серин является нейромодулятором, то есть регулирует деятельность нейронов. Прием D-серина способствует восстановлению сниженной когнитивной функции. Препарат также помогает при лечении заболеваний, связанных с ослаблением сигналов N-метил-D-аспартата (NMDA), таких как кокаиновая зависимость и шизофрения. Принцип действия D-серина на шизофреников достаточно хорошо изучен учеными, но, несмотря на перспективность препарата, его нельзя назвать надежным средством, поскольку D-серин не всегда попадает в кровь после приема. Саркозин в данном случае считается более надежной альтернативой. D-серин является ко-агонистом рецепторов NDMA, то есть усиливает действие других химических соединений (в частности, глутамата и N-метил-D-аспартата), имеющих отношение к этим рецепторам. D-серин часто относят к категории ноотропных средств.

Важная информация

Не путать с: глицином или саркозином (подобный принцип действия), фосфатидилсерином (фосфолипидом, содержащим L-серин) Класс веществ:

  • Ноотропное средство
  • Пищевая аминокислотная добавка

D-серин: инструкция по применению

В исследованиях D-серина, как правило, фигурирует дозировка 30мг/кг массы тела. Поэтому для человека весом 150-200 фунтов стандартной считается доза 2,045 – 2,727мг (минимальная эффективная доза, необходимая для усиления когнитивной функции у людей, страдающих различными заболеваниями). По предварительным данным, удвоение или учетверение стандартной дозировки до 60мг/кг и 120мг/кг, соответственно, усиливает полезные свойства препарата при лечении шизофрении.

Источники и структура

Источники

Как известно, D-серин является нейромодулятором, который синтезируется внутри глиальных клеток, где регулирует передачу импульсов между нейронами, будучи при этом первой биологически активной D-изомерической аминокислотой в человеческом теле (за ней следует D-аспарагиновая кислота). Будучи продуктом глиальных клеток, D-серин имеет другие названия: глио-трансмиттер или глио-модулятор.1) D-серин – это эндогенный лиганд, который встречается на связующих участках глицина и NMDA-рецепторов, и, несмотря на «глициновое» название D-серина, ученые не знают, какой из двух лигандов имеет большую биологическую ценность в живых организмах; в лабораторных условиях, D-серин обладает таким же связывающим потенциалом, как и глицин, но его сигналы сильнее (вероятно, это связано с более продолжительным действием D-серина), а активная концентрация составляет 1мкм.2) Более того, действие D-серина локализуется внутри синоптических NMDA-рецепторов, тогда как глицин является агонистом на вне-синоптическом уровне; ученые не исключают такой возможности, что последний может обладать эксайто-токсическим действием (которое испокон веков приписывают вне-синоптическим рецепторам, в связи с наличием у них N2B-подгруппы, 3) тогда как в синоптических рецепторах преобладает N2A-подгруппа). D-серин – это нейро-модулятор, выделяемый поддерживающими клетками нервной системы (глиальными клетками) для регуляции передачи импульсов между нейронами. Он является эндогенным лигандом на связующем участке глицина и NMDA-рецепторов. Поскольку D-серин не является компонентом стандартной диеты, его, как правило, получают из диетического глицина (аминокислоты).

Биологическая ценность

L-серин (диетическая аминокислота) рацемизируется в D-серин при участии фермента серин рацемазы, содержащегося в нейронах и глиальных клетках, хотя, в целом, в глиальных клетках, или астроцитах, концентрация серин рацемазы наиболее высока, особенно в клетках переднего отдела головного мозга; повышенная экспрессия данного фермента связана с локализацией D-серина.4) Скорость синтеза D-серина (при участии серин рацемазы) зависит от сопутствующих факторов АТФ и магния, при этом кальций ускоряет синтез, а глицин и L-аспарагиновая кислота блокируют его.5) При активации AMPA-рецепторов , обусловленной взаимодействием белка глутаматного рецептора (GRIP) с серин рацемазой, концентрация D-серина в крови в 5 раз увеличивается. В заключении необходимо отметить, что этот фермент не является специфическим для данной реакции, поскольку он также участвует в превращении L-серина в пируват (3:1, в отношении синтеза D-серина) и аммиак.6) В большинстве случаев синтез D-серина происходит внутри астроцитов (иногда нейронов), при участии фермента серин рацемазы, содержащемся в L-серине. Фермент d-аминокислотной оксидазы (DAAO), содержащийся исключительно в астроцитах, способствует расщеплению D-серина.7) Концентрация D-серина обратно пропорциональна экспрессии/деятельности данного фермента, при удалении которого уровень D-серина во всех исследованных областях мозга повышается. D-серин способен превращаться обратно в L-серин (также при участии фермента серин рацемазы), однако афинность (связывания рецептора с лигандом) в данной реакции ниже, чем в противоположной. Основными механизмами расщепления D-серина можно назвать его повторное накопление в астроцитах с последующим расщеплением при участии DAAO-фермента (основной путь) или обратное превращение в L-серин (второстепенный путь).

Прочие глицинергики

Говоря об ослаблении симптомов шизофрении, то прием 30мг/кг D-серина способствует уменьшению симптомов данного заболевания на 17-30%, при этом действие препарата можно сравнить с эффектом от приема 800мг/кг глицина в тех же условиях, однако ученые предполагают, что D-серин более эффективен (из расчета на 1 кг массы тела). Эксперимент, участники которого ежедневно на протяжении 6 недель принимали D-серин и саркозин в одинаковых дозах (2 000мг) , показал, что действие первого не многим отличается от эффекта плацебо, тогда как саркозин был признан более эффективным средством. Такая тенденция наблюдается во всех экспериментах, где действие саркозина сравнивают с действием D-серина в той же дозе; саркозин гораздо эффективнее в борьбе с симптомами шизофрении.8) Несмотря на то, что D-серин по эффективности превосходит глицин (при одинаковом уровне сигналов, в одних и тех же исследованиях), он, по некоторым данным, уступает саркозину (транспортному ингибитору глицина).

Фармакология

Кровяная сыворотка

Как отмечают ученые, после приема 30-120мг/кг D-серина (шизофрениками), его концентрация в сыворотке растет, достигая своего максимума через 1-2 часа (Tmax = 1-2 часа[33] , Cmax = 120,6+/-34,6нмоль/мл при 30мг/кг, Cmax = 272,3+/-62нмоль/мл при 60мг/кг и Cmax = 530,3+/-266,8нмоль/мл при 120мг/кг). D-серин достигает пиковой концентрации в крови спустя 1-2 часа после перорального приемa, находясь при этом в линейной дозо-зависимости ( наивысшая тестируемая пероральная дозировка составляет 120мг/кг). Эксперимент с участием людей, страдающих болезнью Паркинсона, которые на протяжении 6 недель ежедневно принимали D-серин (30мг/кг), показал, что уровень D-серина у них в сыворотке увеличился с менее чем 10мкм до 120,0+/-52,4мкм; такой же эффект наблюдался и у людей с посттравматическим стрессом: при приеме той же пероральной дозы D-серина, его уровень в сыворотке увеличился в 10 раз и составил 146+/-126,26мкм.9) При пероральном приеме препарата шизофрениками на протяжении 4 недель (в той же дозировке 30мг/кг), его концентрация в сыворотке выросла с 102,0+/-30,6нмоль/мл до 226,8+/-72,8нмоль/мл (на 122%), в зависимости от дозировки (30-120мг/кг). Изначальный уровень D-серина в сыворотке повышается после приема препарата, при этом, по словам некоторых ученых, дозировка 30мг/кг вызывает 10-кратное увеличение концентрации D-серина в сыворотке у здоровых людей и чуть меньшее – у шизофреников. Прием D-серина не влияет на сывороточную концентрацию глицина, глутамата, аланина и L-серина.10) Прием D-серина также не оказывает значительного воздействия на сывороточную концентрацию прочих аминокислот, принимающих участие в метаболизме серина.

Нервная система

Концентрация D-серина в головном мозге варьируется в диапазоне 66+/-41нмольl/г сырого веса или 2,18+/-0,12нмоль/мг, что составляет приблизительно 10-15% от общего запаса серина в организме (L-серина больше).11) Уровень D-серина особенно высок в префронтальной и теменной коре головного мозга и чуть ниже – в мозжечке и спинном мозге. Период полувыведения (из мозга ) D-серина составляет 16 часов, при этом такая низкая дозировка как 58мг/кг (у мышей) вызывает увеличение сывороточной концентрации препарата.12) В ходе одного эксперимента, D-серин был обнаружен в спинномозговой жидкости контрольной группы (2,72+/-0,32мкм )[41][42], а также у людей с постгерпетической невралгией (1,85+/-0,21мкм) и дегенеративным остеоартритом (3,97+/-0,44мкм), тогда как сывороточная концентрация D-серина у шизофреников оказалась ниже, чем у контрольной группы (срединное значение составляет 1,26мкм против 1,43мкм; хотя разница несущественная), зато у них оказался выше сывороточный уровень L-серина (22,8+/-8,01мкм против 18,2+/-4,78мкм), а также соотношение между L-серином и D-серином.13) D-серин обнаружен в спинномозговой жидкости (концентрация ниже, чем в сыворотке) и в мозге (период полувыведения дольше, чем у сывороточного D-серина). Хронический прием D-серина способствует повышению уровня L-серина в коре головного мозга мышей.

Неврология

Стандарты и распространение

Считается, что D-серин, наряду с глутаматом, содержится в нейронах и астроцитах, поскольку его высвобождение происходит под действием тех же стимулов, которые способствуют высвобождению глутамата; кроме того, D-серин обнаружен в нейронах, в которых представлен белок-транспортер глутамата.14) Подобного рода колокализацию и высвобождение D-серина можно наблюдать во всех реакциях с участием глутамата и глицина. D-серин, вероятно, высвобождается из нейронов вместе с глутаматом, после чего активирует NDMA-рецепторы, расположенные на отдаленных друг от друга участках ( на одном из которых необходим глицин или серин), что является дополнительным условием данной реакции. После высвобождения D-серина из нейронов, часть его поступает в синапс. D-серин считается глиальным трансмиттером и нейро-модулятором, который впоследствии высвобождается из глиальных клеток. По мнению ученых, выделение D-серина представляет собой процесс везикулярного экзоцитоза (поскольку его везикулы обнаружены в нервной ткани). Синоптические пузырьки ко-экспрессируют глицин, глутамат и ГАМК (но не D-серин)15), тогда как у D-серина есть свое везикулярное «хранилище»; помимо везикулярного, существуют и другие способы высвобождения D-серина из глиальных клеток, поскольку в данной реакции также участвуют транспортеры Asc-1 и TRPA1 (первый из которых обеспечивает прямую транспортировку D-серина, второй – поступление кальция внутрь клетки), а ингибирование везикулярного хранилища не является помехой на пути высвобождения D-серина. Выделение D-серина из астроцитов является необходимым условием для протекания процессов, связанных с деятельностью NDMA (удаление астроцитов из гиппокампальных культур мешает их долгосрочному потенциированию, что компенсируется D-серином).16) Высвобождение D-серина из астроцитов (глиальных клеток) – это доминирующий способ выделения D-серина в области мозга (нейроны выделяют его в меньших количествах), механизмы которого на сегодняшний день изучены недостаточно. Тем не менее, данный процесс необходим для образования глютаминергических сигналов. Как отмечают ученые, окись азота (NO) мешает деятельности серин рацемазы, при этом усиливая активность DAAO[56], что негативно сказывается на концентрации D-серина в крови (D-серин, в свою очередь, тоже мешает деятельности NO, ингибируя фермент ее синтазы (NOS)). Ученые называют это отрицательной обратной связью, поскольку при активации NMDA-рецепторов активируется синтаза окиси азота (NOS) и повышается уровень NO в крови.17) Метаболизм окиси азота, связанный с образованием глютаминергических сигналов, мешает синтезу D-серина и последующему усилению его сигналов. Учеными было отмечено, что периферийные инъекции D-серина (50мг/кг) мышам вызывают повышение уровня D-серина в гиппокампе с 96,9нмоль/г до 159,4нмоль/г (на 64,5%), что способствует улучшению памяти. Эти инъекции никак не влияют на концентрации глутамата и L-серина. Как известно, концентрация D-серина в гиппокампе увеличивается, когда он попадает в большой круг кровообращения, а это свидетельствует о том, что D-серин преодолевает гематоэнцефалический барьер. В то время, как глицин является главным агонистом на связующем участке между ним же и NMDA-рецепторами в спинном мозге и задней части головного мозга, дейсвтие D-серина сконцентрировано в передней части головного мозга с более высокой степенью экспрессии серин рацемазы (которая стимулирует синтез D-серина) и транспортных белков, которые переносят глицин в астроциты. Ученые измерили концентрацию D-серина в разных отделах мозга и пришли к выводу, что она выше всего в передней части головного мозга, 18) что связано с повышенной экспрессией NMDA-рецепторов в этой области. Таким образом, D-серин, по всей видимости, обладает более высокой биологической активностью в передней части головного мозга, чем глицин.

Образование глютаминергических сигналов

Многие механизмы D-серина идентичны механизмам глицина, в том смысле, что D-серин способен прикрепляться к NMDA-рецепторам (подгруппе NR1, поскольку NR2 связывает глутамат и любой NMDA-рецептор по сути является четырехзвенным полимером, содержащим по две каждой из этих подгрупп) на связующем участке глицина, что способствует прохождению сигналов через NMDA-рецепторы (изначально образование глютаминергических сигналов связано с деятельностью глутамата и других агонистов).19) В отличие от глицина, D-серин обладает большей эффективностью и активностью в низких концентрациях 1мкм ( глицин – 10мкм), что, вероятно, и не имеет отношения к их воздействию на сам рецептор (действие обоих в данном случае аналогично), но это может быть связано с тем, что обратный захват глиальными клетками серина происходит менее интенсивно, чем обратный захват глицина.20) Подобно глицину (или любому активатору связующего участка глицина), увеличение концентрации D-серина в синапсе всегда сопровождается усилением NMDAнергических сигналов, что, по мнению ученых, связано с деятельностью D-серина на связующем участке глицина, замедляющей данную реакцию. В некоторых областях мозга, таких как гиппокамп, зрительный бугор, гомогенетическая кора и ствол головного мозга, сетчатка глаза, связующий участок глицина не заполнен и поэтому реагирует на дополнительный приток глицина или D-серина.21) D-серин, подобно глицину, является лигандом NMDA- рецептора на связующем участке глицина и обладает способностью усиливать глютаминергические сигналы, проходящие через эти рецепторы. Оба лиганда эффективны на уровне рецептора, но D-серин обладает большей биологической активностью и, в целом, эффективнее глицина. D-серин (IC50 = 3.7+/-0.1мкм) способен ингибировать AMPA-рецепторы (активированные каиновой кислотой). L-серин не обладает такими свойствами, а ранее указанная концентрация D-серина слишком высока, чтобы делать выводы. Несмотря на способность блокировать AMPA-рецепторы, необходимая для этого концентрация D-серина чересчур высока, чтобы данная реакция представляла интерес с практической точки зрения. Что касается эксайтотоксичности (вызванной действием глутамата), то как D-серин, так и глицин ее усиливают (ЭД50 = 47мкм и 27мкм, соответственно; обе дозы в 50-100 раз превышают дозы, необходимые для активации связующих участков глицина на NMDA-рецепторах.22) Усиление эксайтотоксичности регулируется NMDA-рецепторами, которые, в свою очередь, запускают глицинергические рецепторы. Поскольку ГАМК (с помощью ГАМКA-рецепторов) также усиливает эксайтотоксичность (вызванную действием NMDA), ученые пришли к выводу, что данная реакция обусловлена поступлением хлора в нейроны. Прохождение через глицинергические рецепторы слишком большого количества сигналов способствует усилению токсичности (вызванной деятельностью NMDA), хотя для этого требуются гораздо более высокие концентрации D-серина, чем для активации NMDA-рецепторов. Ученые сомневаются, представляет ли данная реакция интерес с практической точки зрения.

Образование глицинергических сигналов

Прием D-серина способствует образованию глицинергических сигналов. Сравнительные исследования глицинергических сигналов обеих аминокислот свидетельствуют о том, что сигналы глицина мощнее сигналов D-серина, судя по более низкой эффективной концентрации первого EC50 (27мкм против 47мкм[74]). Транспортные белки, отвечающие за повторный приток глицина (транспортеры-1 и 2), а также более распространенный аланин–серин–цистеин-транспортер-1 (AscT1)23), являются медиаторами действия как серина, так и глицина (обоих изомеров). Поэтому и тот, и другой подвергаются воздействию саркозина. D- серин также посылает часть сигналов на глицинергические рецепторы (при помощи тех же транспортеров, что и глицин).

Окисление

В экспериментах D-серин часто используют для стимуляции окислительных процессов, на фоне повышенной активности NMDA-рецепторов, вызывающей активный приток кальция с последующим окислительным повреждением, что связано с гипер -возбуждением рецепторов (D-серином); эта реакция протекает вне живых организмах, так и в живых организмах (50-200мг/кг D-серина у крыс), в более слабой форме – под действием ЦОГ-2. Экспрессия ЦОГ-2, как правило, увеличивается на фоне факторов стресса, вызывающих гипер-возбуждение NMDA (ишемии, травме головного мозга24) и болезни Альцгеймера25)), а поскольку активация этих рецепторов медиирует синтез активных форм кислорода, считается, что ингибиторы ЦОГ-2 защищают нейроны от токсического действия NDMA. Несмотря на то, что, по мнению ученых, эти механизмы запускаются при определенных патологиях, таких как болезнь Альцгеймера, взаимосвязь между приемом D-серина и окислительным повреждением клеток не доказана. Прием повышенных доз или злоупотребление D-серином может вызвать окислительное повреждение клеток (чрезмерное усиление сигналов NMDA приводит к развитию эксайтотоксичности) и считается, что слишком активный метаболизм D-серина также играет определенную роль при некоторых заболеваниях. Эффект от приема D-серина (в форме пищевой добавки) точно не установлен, однако даже не существенное превышение стандартной дозы чревато окислительным повреждением клеток.

Запоминание и способность к обучению

Как известно, глютаминергические сигналы способствуют улучшению памяти, поскольку при активации NMDA-рецепторов происходит активный приток кальция и мобилизируются кальмодулино-зависимая киназа (CaMK) и связующий белок цАМФ (цАМФ- ответный элемент), действие которых направлено на обеспечение долговременной потенциации синоптической передачи (LTP), которая является основой химической реакции запоминания 26), а усиление сигналов NMDA (в частности, через NR2B-подгруппу) улучает память LTP (подобный механизм также характерен для L-треоната магния). Благодаря способности D-серина усиливать сигналы, поступающие на NMDA-рецептор (на 52+/-16% в концентрации 1мкм и усиление действия при концентрации до 30мкм),его жизнеспособности в данной реакции и восприимчивости клеток гиппокампа к стимуляции (D-серином), считается, что прием D-серина способствует улучшению памяти и развивает обучаемость. В природе существует еще одно интересное явление под названием затяжная депрессия или ослабление контакта синапса (LTD; не является антонимом LTP), в ходе которого меняется пластичность синапса и осуществляется косвенное воздействие на LTP; инъекции 600-1000мг/кг D-серина, по данным лабораторных исследований, увеличивают магнитуду LTD в концентрации 5мкм ( с контрольных 19,3% до 58,3%), при этом концентрации 3мкм и 10мкм D-серина менее эффективны. Очевидно, регулирующее действие D-серина в отношении затяжной депрессии связано с его глютаминергическими свойствами, при этом на фоне LTD астроциты веделяют большее количество D-серина.27) D-серин, на фоне усиления глютаминергической нейро-трансмиссии с помощью NMDA-рецепторов (поскольку D-серин способен активировать связующий участок глицина), играет не последнюю роль в процессе запоминания. Процесс старения организма, связанный с областью гиппокампа, характеризуется снижением пластичности нейронов на фоне деятельности кальция, что, по мнению ученых, вызвано прохождением сигналов через слабоактивный глютаминергический рецептор (в частности, NMDA). В связи со снижением в процессе старения уровня D-серина в мозге (что, вероятно, связано с пониженной концентрацией фермента серин рацемазы) и провальностью предыдущей теории ( о том, что пониженная экспрессия NMDA-рецептора в процессе старения не играет никакой роли, поскольку, сама по себе, не вызывает снижение когнитивных способностей28)), ученые считают, что снижение активности D-серина на глицинергическом связующем участке NMDA-рецептора способствует понижению когнитивной функции с возрастом (в связи с поступлением меньшего количества сигналов на NMDA-рецептор и, как следствие, пониженной пластичности синапса). Дальнейшие исследования в данной области показали, что прием D-серина останавливает процесс дальнейшего ухудшения памяти на фоне старения и отвечает за пластичность синапса.29) В процессе старения синтез D-серина замедляется (точная причина не установлена), в результате чего на NMDA-рецептор поступает меньшее количество сигналов, что способствует возрастному снижению конгитивной функции. Если говорить об исследованиях в данной области, то не лишним будет упомянуть эксперимент с мышами (здоровыми) , которым ежедневно давали 50мг/кг D-серина, в результате чего у них улучшилась память (как после приема первой дозы, так и при многократном приеме). Эффективность 50мг/кг D-серина можно сравнить с действием 20мг/кг D-циклосерина, который, как известно, является усилителем когнитивной функции.30) Прием D-серина спустя 30 минут после окончания тренировки способствует развитию долговременной памяти. Но при приеме через 6 часов после тренировки препарат оказался не эффективным в этом отношении. Прием D-серина уменьшает симптомы амнезии, вызванной деятельностью клеток MK-801. Вполне вероятно, прием D-серина способствует улучшению памяти у в остальном здоровых грызунов, однако во всех экспериментах D-серин брали либо в форме инъекций, либо в чересчур высоких дозировках (хотя человеческим эквивалентом 50мг/кг считается довольно умеренная дозировка 3мг/кг). Эксперимент с участием в остальном здоровых взрослых людей, принявших разовую дозу 2,1г D-серина (за 2 часа до когнитивного теста), показал, что у них улучшились внимательность и оперативная память на слова, при выполнении теста по оценке динамических свойств внимания (CPT-IP) ; у испытуемых также улучшились результаты теста на прямую цифровую последовательность, чего нельзя сказать об обратной цифровой последовательности.31) Прием D-серина способствует незначительному усилению когнитивной функции у здоровых взрослых людей.

Депрессия

Генетический сверх-синтез D-серина при длительном приеме (58мг/кг на протяжении 5 недель) обладает антидепрессивными свойствами (у изначально здоровых мышей).32) D- серин обладает слабым антидепрессивным действием, которое нуждается в дальнейшем изучении.

Болезнь Альцгеймера и маразм

В организме больных с синдромом Альцгеймера нарушается нейро-трансмиссия , медиатором которой является NMDA-рецептор, что приводит к провалам в памяти, и перестает образовываться синапс, о чем свидетельствуют отклонения в поведении.33) В отличие от шизофреников, у больных с синдромом Альцгеймера все сигналы значительно усиливаются, поскольку бета-амилоидные пептиды способствуют накоплению глутамата и D-серина в синапсе, оба из которых содействуют высвобождению этих пептидов оттуда, одновременно стимулируя синтез серин рацемазы; все эти факторы приводят к развитию эксайтотоксичности (усиление глютаминергических сигналов вызывает повреждение клеток). Уровень D-серина у больных с синдромом Альцгеймера практически не меняется, по сравнению с контролем. D-серин (на фоне пигментации бета-амилоидов) может усугублять развитие патологии Альцгеймера.

Шизофрения

Считается, что симптомы шизофрении (особенно негативные) связаны с глютаминергической гиперфункцией (когда на рецепторы глутамата поступает меньшее количество сигналов), а современные методы лечения подразумевают восстановление глютаминергического возбуждения, подразумевающее оптимизацию уровня серина/глицина в организме (несмотря на то , что он априори выше у шизофреников, чем у контрольной группы,34) запасы D-серина истощаются на фоне нарушения деятельности серин рацемазы), поскольку нарушение способности глицина прикрепляться к NMDA-рецепторам вызывает опасные симптомы шизофрении, которые, в частности, проявляются у мышей с недостатком серин рацемазы (или любого другого компонента, необходимого для синтеза D-серина )35), при этом нарушение деятельности D-аминокислотной оксидазы (мешающее расщеплению D-серина) легко устраняется. И наконец, клиническая ремиссия шизофрении сопровождается повышением уровня D-серина в организме, независимо от его приема.36) Другие методы лечения шизофрении связаны с применением АМПАкинов, усиливающих сигналы, поступающие на AMPA-рецепторы (включая пирацетам и анирацетам), и косвенным поддержанием необходимого уровня сигналов, проходящих через NMDA-рецепторы, путем ингибирования поступления глицина в клетки и стимуляции синоптического эффекта (саркозин). Усиление сигналов, поступающих на AMPA-рецепторы, по определению провоцирует усилению глютаминергических сигналов, в результате чего из NMDA-рецепторов удаляются излишки and магния (в большом количестве).37) К негативным симптомам шизофрении относятся эмоциональная тупость и десоциализация, тогда как галлюцинации, бредовые идеи и нарушение мышления считаются «позитивными» симптомами, а нарушение когнитивной функции не относится ни к одной из этих категорий. Прием D-серина активизирует связующий участок глицина на NMDA-рецепторах и, таким образом, оптимизирует сигналы, проходящие через эти рецепторы, что, по мнению ученых, способствует ослаблению симптомов шизофрении. Подтверждением тому является научно доказанный факт, что шизофрения возникает при недостатке D-серина в организме (причинно-следственная связь данной зависимости не установлена). Немногие исследования в данной области можно назвать успешными; по данным Шкалы оценки позитивных и негативных синдромов (PNSS), прием 30мг/кг (2,12+/-0,6г ) D-серина способствует ослаблению негативных симптомов шизофрении на 17-30%, при этом его эффективность можно сравнить с действием 800мг/кг глицина в одинаковых условиях. Исследования прогрессирования негативных симптомов шизофрении с течением времени свидетельствуют о том, что прием D-серина на протяжении 2 недель препятствует усугублению этих симптомов, а при более длительном курсе (6 недель ), действие препарата усиливается38), при этом наиболее эффективными считаются дозировки в диапазоне 60-120мг/кг. Что касается позитивных симптомов шизофрении, то прием 30мг/кг (2,12+/-0,6г) D-серина на протяжении 6 недель вызывает значительные улучшения, хотя 2 и 4 недели эксперимента не Дозировки 60-120мг/кг D-серина еще более эффективны в данном случае, чем 30мг/кг, а устранение как негативных, так и позитивных симптомов болезни связано с попаданием D-серина в сыворотку. Эксперимент, в ходе которого шизофреники на протяжении 16 недель ежедневно принимали 2 000мг D–серина, наряду со стандартными анти-психотическими препаратами, не показал каких-либо существенных положительных изменений у этих больных (по сравнению с плацебо), хотя авторы эксперимента предупреждали, что такие результаты скорее всего обусловлены более выраженным эффектом плацебо; тем не менее, действие D-серина во всех случаях не сильно отличалось от действия плацебо, будь то 30мг/кг или 2 000мг.39) В ходе этих исследований было установлено, что людям становится лучше после приема D-серина, но не на столько, чтобы это имело статистическую ценность, кроме того, взаимосвязь между уровнем D-серина в крови и ослаблением симптомов шизофрении позволяет сделать вывод о том, что неудовлетворительные результаты этих экспериментов связаны с колебаниями уровня перорального D-серина в сыворотке. D- серин эффективно ослабляет всевозможные симптомы шизофрении (особенно негативные и когнитивные), но стандартная рекомендуемая дозировка (30мг/кг), вызывает у ученых сомнения. Это может быть связано с поступлением разного количества D-серина в кровь (при приеме одинаковой дозы), и, по некоторым данным, повышенные дозы препарата более эффективны.

Болезнь Паркинсона

Некоторые симптомы болезни Паркинсона (потеря мотивации, стимула и инициализированная/эмоциональная реактивность) напоминают негативные симптомы шизофрении (апатия, уплощенный аффект и избегание общества других людей), поэтому ученые предполагают, что прием D-серина может помочь в борьбе с симптомами болезни Паркинсона.[34] Кроме того, допаминергические нейроны в стриатуме участвуют в образовании NMDA-сигналов, тогда как NMDA-рецепторы у людей с этой болезнью видоизменены.40) Небольшое пилотное исследование с участием 13 человек, страдающих болезнью Паркинсона, которые на протяжении 6 недель ежедневно принимали 30мг/кг D-серина (доза препарата к концу эксперимента варьировалась в диапазоне 1 600-2 600мг в день), показало, что прием D-серина способствует ослаблению симптомов заболевания (по данным Унифицированной рейтинговой шкалы болезни Паркинсона, Шкалы Симпсона-Ангуса и Шкалы оценки позитивных и негативных синдромов). В ходе данного исследования было установлено, что симптомы заболевания уменьшились на 20% у 50-70% тех людей, кто принимал D-серин, и только у 10-20% больных, принимавших плацебо. По предварительным данным, D-серин помогает в борьбе с болезнью Паркинсона.

Стресс и травма

Деятельность NMDA-рецепторов вызывает некоторые симптомы посттравматического стрессового расстройства (PTSD), включая психические расстройства и нарушения в сфере восприятия, а поскольку кетамин (антагонист NMDA) также способствует развитию некоторых симптомов данного заболевания, считается, что эти симптомы обусловлены недостаточным раздражением NMDA-рецепторов, особенно в гиппокампе и миндалинах. D-циклосерин (частичный агонист на связующем участке глицина в NMDA-рецепторах, где D-серин – полный агонист), по данным более ранних исследований, помогает в борьбе с симптомами PTSD (главным образом, с оцепенением, избеганием общества других людей и чувством тревоги); более поздний эксперимент, участники которого на протяжении 6 недель ежедневно принимали 30мг/кг D-серина, показал, что у испытуемых уменьшились такие симптомы, как чувство тревоги (Шкала тревоги Гамильтона; 95% CI = 13,4–46,7%), депрессия (Шкала депрессии Гамильтона; 95% CI = 2,0–43,3%) и снизилась вероятность возникновения заболеваний сердечнососудистой системы (95% CI = 10,9-31%). По предварительным данным, прием D-серина помогает бороться с симптомами PTSD, хотя полезные свойства препарата в данном случае вызывают сомнения.

Боковой амиотрофический склероз

Боковой амиотрофический склероз (БАС) у мышей (натяжение mSOD1) характеризуется 50-100% повышением концентрации D-серина в спинномозговой жидкости, исходя из чего можно прогнозировать степень восприимчивости нейронов (на фоне БАС ) к эксайтотоксическому действию NMDA. И хотя повышение уровня D-серина способствует развитию паталогических форм БАС, блокировка фермента серин рацемазы провоцирует само заболевание (парадокс) и, вместе с тем, мешает ему прогрессировать, поэтому врачи советуют включать D-серин в рацион питания.41) На сегодняшний день, влияние D-серина на патологию и начало БАС до конца не изучено.

Зависимость

Как известно, кокаиновая зависимость вызывает изменение глютаминергической пластичности синапса, что является предпосылкой аддиктивного поведения42), которое, по мнению ученых, связано с деятельностью NMDA-рецепторов (как долговременная потенциация синоптической передачи (LTP), так и затяжная депрессия (LTD) связаны с ней).43) Как отмечают ученые, у крыс после отмены кокаина уровень D-серина в коре прилежащего ядра головного мозга (где он является ко-агонистом синоптических рецепторов ) понижается, что способствует снижению активности NMDA и обострению симптомов отмены кокаина, поскольку инкубация D-серина при помощи нейронов этих рецепторов нормализует изменения в LTP и LTD, вызванные действием кокаина. Подтверждением этому является эксперимент, в ходе которого крысам с кокаиновой зависимостью давали 10-100мг/кг D-серина перорально или 100мг/кг инъекционно, в результате чего у этих крыс уменьшились симптомы аддиктивного поведения.44) В ходе исследование влияния D-серина на сахарную пробу у крыс было установлено, что в данном случае от приема препарата толку мало.45) Кокаиновая зависимость характеризуется изменением пластичности синапса вследствие смещения функции NMDA-рецептора, при этом у крыс после отмены кокаина уровень D-серина в крови начинает понижаться. По предварительным данным, D-серин препятствует развитию кокаиновой зависимости.

Безопасность и токсичность

Основная информация

В ходе экспериментов с участием людей, которые на протяжении разного времени (до 6 недель) ежедневно принимали 30мг/кг D-серина (2 000мг в совокупности), не было выявлено никаких побочных эффектов; 46) то же можно сказать и о еще одном предварительном исследовании, участники которого ежедневно принимали 120мг/кг (8 000 в совокупности) D-серина. Пероральный прием стандартной дозы D-серина не вызывает никаких значительных побочных эффектов.

:Tags

Читать еще: Паксил (Рексетин) , Простанозол (деметилстанозол тетрагидропиранил) , Псоралея (Psoralea Corylifolia) , Спирулина , Хлорогеновая кислота ,

Список использованной литературы:


1) Martineau M, Baux G, Mothet JP. D-serine signalling in the brain: friend and foe. Trends Neurosci. (2006)
2) Berger AJ, Dieudonné S, Ascher P. Glycine uptake governs glycine site occupancy at NMDA receptors of excitatory synapses. J Neurophysiol. (1998)
3) Martel MA, et al. The subtype of GluN2 C-terminal domain determines the response to excitotoxic insults. Neuron. (2012)
4) Xia M, et al. Characterization and localization of a human serine racemase. Brain Res Mol Brain Res. (2004)
5) Dunlop DS, Neidle A. Regulation of serine racemase activity by amino acids. Brain Res Mol Brain Res. (2005)
6) Strísovský K, et al. Mouse brain serine racemase catalyzes specific elimination of L-serine to pyruvate. FEBS Lett. (2003)
7) Horiike K, et al. D-amino-acid oxidase is confined to the lower brain stem and cerebellum in rat brain: regional differentiation of astrocytes. Brain Res. (1994)
8) Lane HY, et al. Sarcosine or D-serine add-on treatment for acute exacerbation of schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arch Gen Psychiatry. (2005)
9) Heresco-Levy U, et al. Pilot controlled trial of D-serine for the treatment of post-traumatic stress disorder. Int J Neuropsychopharmacol. (2009)
10) Nagata Y, et al. Free D-serine concentration in normal and Alzheimer human brain. Brain Res Bull. (1995)
11) Chouinard ML, Gaitan D, Wood PL. Presence of the N-methyl-D-aspartate-associated glycine receptor agonist, D-serine, in human temporal cortex: comparison of normal, Parkinson, and Alzheimer tissues. J Neurochem. (1993)
12) Otte DM, et al. Effects of Chronic D-Serine Elevation on Animal Models of Depression and Anxiety-Related Behavior. PLoS One. (2013)
13) Hashimoto K, et al. Reduced D-serine to total serine ratio in the cerebrospinal fluid of drug naive schizophrenic patients. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. (2005)
14) Mothet JP, et al. Glutamate receptor activation triggers a calcium-dependent and SNARE protein-dependent release of the gliotransmitter D-serine. Proc Natl Acad Sci U S A. (2005)
15) Rosenberg D, et al. Neuronal release of D-serine: a physiological pathway controlling extracellular D-serine concentration. FASEB J. (2010)
16) Long term potentiation depends on release of D-serine from astrocytes
17) Alagarsamy S, Johnson KM. Voltage-dependent calcium channel involvement in NMDA-induced activation of NOS. Neuroreport. (1995)
18) Hashimoto A, et al. The presence of free D-serine in rat brain. FEBS Lett. (1992)
19) Mothet JP, et al. D-serine is an endogenous ligand for the glycine site of the N-methyl-D-aspartate receptor. Proc Natl Acad Sci U S A. (2000)
20) Supplisson S, Bergman C. Control of NMDA receptor activation by a glycine transporter co-expressed in Xenopus oocytes. J Neurosci. (1997)
21) Stevens ER, et al. D-serine and serine racemase are present in the vertebrate retina and contribute to the physiological activation of NMDA receptors. Proc Natl Acad Sci U S A. (2003)
22) McNamara D, Dingledine R. Dual effect of glycine on NMDA-induced neurotoxicity in rat cortical cultures. J Neurosci. (1990)
23) Ribeiro CS, et al. Glial transport of the neuromodulator D-serine. Brain Res. (2002)
24) Dash PK, Mach SA, Moore AN. Regional expression and role of cyclooxygenase-2 following experimental traumatic brain injury. J Neurotrauma. (2000)
25) Pasinetti GM. Cyclooxygenase and inflammation in Alzheimer's disease: experimental approaches and clinical interventions. J Neurosci Res. (1998)
26) Matynia A, Kushner SA, Silva AJ. Genetic approaches to molecular and cellular cognition: a focus on LTP and learning and memory. Annu Rev Genet. (2002)
27) Zhang Z, et al. Bell-shaped D-serine actions on hippocampal long-term depression and spatial memory retrieval. Cereb Cortex. (2008)
28) Alliot J, et al. The LOU/c/jall rat as an animal model of healthy aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. (2002)
29) Long term potentiation depends on release of D-serine from astrocytes
30) Zlomuzica A, et al. NMDA receptor modulation by D-cycloserine promotes episodic-like memory in mice. Psychopharmacology (Berl). (2007)
31) Levin R1, et al. Behavioral and cognitive effects of the N-methyl-d-aspartate receptor co-agonist d-serine in healthy humans: Initial findings. J Psychiatr Res. (2014)
32) Paula-Lima AC, Brito-Moreira J, Ferreira ST. Deregulation of excitatory neurotransmission underlying synapse failure in Alzheimer's disease. J Neurochem. (2013)
33) Huang YJ, et al. NMDA Neurotransmission Dysfunction in Behavioral and Psychological Symptoms of Alzheimer's Disease. Curr Neuropharmacol. (2012)
34) Waziri R, et al. Abnormal serine hydroxymethyl transferase activity in the temporal lobes of schizophrenics. Neurosci Lett. (1990)
35) Ma TM, et al. Pathogenic disruption of DISC1-serine racemase binding elicits schizophrenia-like behavior via D-serine depletion. Mol Psychiatry. (2013)
36) Ohnuma T, et al. Changes in plasma glycine, L-serine, and D-serine levels in patients with schizophrenia as their clinical symptoms improve: results from the Juntendo University Schizophrenia Projects (JUSP). Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. (2008)
37) Traynelis SF, et al. Glutamate receptor ion channels: structure, regulation, and function. Pharmacol Rev. (2010)
38) Tsai G, et al. D-serine added to antipsychotics for the treatment of schizophrenia. Biol Psychiatry. (1998)
39) Tsai GE, et al. D-serine added to clozapine for the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry. (1999)
40) Hallett PJ, Standaert DG. Rationale for and use of NMDA receptor antagonists in Parkinson's disease. Pharmacol Ther. (2004)
41) Crow JP, Marecki JC, Thompson M. D-Serine Production, Degradation, and Transport in ALS: Critical Role of Methodology. Neurol Res Int. (2012)
42) Kauer JA, Malenka RC. Synaptic plasticity and addiction. Nat Rev Neurosci. (2007)
43) Moussawi K, et al. N-Acetylcysteine reverses cocaine-induced metaplasticity. Nat Neurosci. (2009)
44) Hammond S, et al. D-Serine facilitates the effectiveness of extinction to reduce drug-primed reinstatement of cocaine-induced conditioned place preference. Neuropharmacology. (2013)
45) Kelamangalath L, Seymour CM, Wagner JJ. D-serine facilitates the effects of extinction to reduce cocaine-primed reinstatement of drug-seeking behavior. Neurobiol Learn Mem. (2009)
46) Kelamangalath L, Wagner JJ. D-serine treatment reduces cocaine-primed reinstatement in rats following extended access to cocaine self-administration. Neuroscience. (2010)
  • Поддержите наш проект - обратите внимание на наших спонсоров:

  • Отправить "D-серин" в LiveJournal
  • Отправить "D-серин" в Facebook
  • Отправить "D-серин" в VKontakte
  • Отправить "D-серин" в Twitter
  • Отправить "D-серин" в Odnoklassniki
  • Отправить "D-серин" в MoiMir
  • Отправить "D-серин" в Google
  • Отправить "D-серин" в myAOL
d-серин.txt · Последние изменения: 2015/09/25 17:52 (внешнее изменение)