Инструменты пользователя

Инструменты сайта


n-метилтирамин

N-метилтирамин (4-гидрокси-N-метилфенэтиламин)

N-метилтирамин
Молекула N-метилтирамина

Фармакологическая группа: фенэтиламины; алкалоиды
ИЮПАК название: 4 - [2 - (метиламино) этил] фенол
Другие названия: метил-4-тирамин; 4-гидрокси-N-метилфенэтиламин; p-(2-диметиламиноэтил) фенол
Молекулярная формула: C9H13NO
Молярная масса: 151,21 г моль-1
Внешний вид: бесцветное кристаллическое твердое вещество
Плотность: 1,03 г / мл
Температура плавления: 130-131 ° C
Точка кипения: 271°C; 183-185°С при 9мм; 135°С при 0,05 мм
Растворимость в воде: умеренная
Температура вспышки: 120°C (248°F; 393 К)

N-метилтирамин (NMT), также известный как 4-гидрокси-N-метилфенэтиламин, является естественным фенэтиламиновым алкалоидом, содержащимся в различных растениях, а также производимым в организме человека. Как следует из названия, вещество является N-метиловым аналогом или производным известного биогенного амина тирамина, с которым оно имеет множество общих фармакологических свойств. Биосинтетически NMT получают путем N-метилирования тирамина через действие фермента тирамин N-метилтрансферазы.

Общая информация

N-метилтирамин является метилированным вариантом L-тирамина (путём добавления метильной группы к терминалу N), а также встречающимся в природе соединением моноаминов, которое действует как высвобождающий катехоламины агент. N-метилтирамин может быть найден в природе в таких растениях, как ячмень или померанец, причём последний обычно используется для выделения синефрина (N-метилтиамин превращается в синефрин за счёт бета-гидроксилазы дофамина). В отличие от синефрина, N-метилтирамин не проявляет липолитическую активность за счёт отсутствия бета-гидроксила или бета-кетона. Его механизм действия, по большому счёту, заключается в том, что он представляет собой периферическое симпатомиметическое соединение. NMT схож с синефрином и горденином, если добавить гидроксильную группу к бета-группе синефрина от NMT, замещение диметильной группы в терминале N ведёт к образованию горденина. В общем, когда речь идёт о симпатомиметических соединениях, отделение первичного или вторичного амина от 2 атомов углерода из замещённого бензольного кольца практически не требуется для обеспечения высокой агонистической активности. Наряду с учётом данной характеристики, касающейся адренергических агентов, наличие гидроксильных групп на бензольном кольце в 4-м положении показывает, что N-метилтиамин имеет отличную альфа и бета активность при учёте активности адренергических рецепторов.

Происхождение

N-метилтирамин встречается в большом разнообразии растений. Впервые NMT был изолирован в виде натурального продукта из прорастающих корней ячменя, Кирквудом и Марионом в 1950 году. Эти химики обнаружили, что в 600 г ячменя, после прорастания и 10-дневного роста, содержится 168 мг N-метилтирамина. Поскольку ячмень, после превращения в солод, широко используется при производстве пива, наличие NMT в пиве и солоде рассматривалось несколькими группами исследователей. Ссылаясь на исследование Макфарлейна 1965 года, Пучароен сообщил, что в пиве содержится ~ 5-8 мг / л NMT. Содержание NMT в различных видах солода и солодовых фракциях подробно изучалось самим Пучароеном, который также осветил соответствующую литературу до 1983 года. Этот исследователь нашел, что средняя концентрация NMT в сыром ячмене ~ 5 мкг / г; в зеленом солоде (т.е. ячмене, замоченном в воде в течение 2 дней, затем прорастающем в течение 4 дней), средняя концентрация составила ~ 21 мкг / г, а в обожженным солоде (т.е. зеленом солоде, нагреваемом в печи в течение 1-2 дней) средняя концентрация составляла ~ 27 мкг / г. В зеленых корнях солода, среднее содержание NMT составляло ~ 1530 мкг / г, в то время как среднее содержание в подсушенных корнях солода составляло ~ 1960 мкг / г. Исследования видов акации показало наличие значительных уровней NMT в листьях растения: ~ 240-1240 частей на миллион (или мкг/г) в А. Rigidula и ~ 190-750 частей на миллион в A. Berlandieri. В семенах А. schweinfurthii содержалось 440 мкг / г NMT. NMT содержится в горьком апельсине, Citrus aurantium. В экстракте, полученном из спелых фруктов, вещество содержится в концентрации ~ 180 мкг / г.

Химия

Синтез

NMT синтезируется несколькими способами. Одним из первых синтезов является метод Уолпола, осуществляемый с использованием следующей последовательности шагов: (i) ацетилирование 4-метоксифенэтиламина с уксусным ангидридом; (II) метилирование амида с использованием Na / метилиодида; (III) расщепление сложного метилового эфира до фенола с помощью HI; (IV) гидролиз N-ацетил группы с водной HCl. Другой способ получения NMT был описан Корти, который осуществил тепловое декарбоксилирование N-метилтирозина (ратанхина), путем нагревания Аминокислоты в флуорене при 250°С. Синтез был осуществлен путем метилирования тирозина с использованием диметилсульфата. NMT также был получен Кирквудом и Марионом, начиная с 4-метоксифенэтиламина, однако вначале вещество преобразовывалось в имин с бензальдегидом с последующим метилированием с диметилсульфатом; продукт превращался в N-метил-4-метоксифенэтиламин и, наконец, де-O-метилировался с HBr с получением N-метилтирамина.

Общие соли

N-метилтирамин гидрохлорид, C9H13NO.HCl : т. 148,5 ° С; хорошо растворим в воде и в этаноле.
N-метилтирамин водород оксалат, C9H13NO.C2H2O4 : пл 250 ° ; очень плохо растворимы в воде.

Основность

Значения pKas для протонированного N-метилтирамина составляют 9,76 (фенольный Н) и 10.71 (аммоний Н).

Фармакокинетика N-метилтирамина

  • - 39% биодоступность при пероральном приёме;
  • - 90% перорального употреблённого NMT поглощается в тонком кишечнике, преимущественно в нижней тощей кишке и подвздошной кишке;
  • - NMT метаболизируется в печени, но не в малой слизистой оболочке кишечника;
  • - печёночный внутренний клиренс составляет 2 литра в час;
  • - концентрация в плазме крови и биодоступность NMT после перорального приёма соответствует модели транзитной абсорбции GI на основе печёночного метаболитического процесса.

Действие N-метилтирамина

N-метилтирамин, как известно, обладает активностью бета2 адренергического рецептора для увеличения уровней плазменного и миокардического цГМФ и цАМФ, усиливая при этом почечную и мозговую сосудистую сопротивляемость, уменьшая концентрации бета-гидроксильных или бета-кетоновых групп; всё это подразумевает косвенное воздействие на амины, которые высвобождают цитоплазмический норадреналин из симпатических нервных окончаний, подобно тирамину. Сужение сосудов во время физических нагрузок при использовании NMT не происходит именно из-за самого наличия физических нагрузок; активированные норадреналином альфа1-адренорецепторы, высвобожденные NMT, могут быть выборочно заблокированы деятельностью симпатической нервной системы, что позволяет бета2-адренорецепторам доминировать. В то же время, может наблюдаться проявление активности бета1-адренорецепторов, не наблюдается воздействия на активность амилазы после употребления N-метилтирамина. N-метилтирамин, что самое главное, обладает свойствами антагониста альфа2-адренорецепторов, хотя они и проявляются слабо. Альфа2-блокаторы значительно увеличивают дофаминергические и серотонинергические нейромедиаторы, повышают секрецию инсулина и снижают уровень сахара в крови. Употребление N-метилтирамина также приводит к увеличению артериального давления, ослаблению подвздошной кишки, увеличению мощности правого предсердия вследствие высвобождения норадреналина и к увеличению скорости сжатия правого предсердия также вследствие высвобождения норадреналина. Было установлено, что N-метилтирамин входит в состав пива. Также выяснилось, что N-метилтирамин стимулирует секрецию поджелудочной железы с помощью желудочно-поджелудочного рефлекса; стимулирование секреции поджелудочной железы отмечается после употребления пива за счёт наличия в нём N-метилтирамина наряду с этанолом. Хотя выработка гастрина может наблюдаться у тех, кто употребляет N-метилтирамин, вполне вероятно, что это проявляется только у лиц, предрасположенных к гиперкальциемии; в данном случае требуется снижение дозировки NMT для перорального употребления. Как всегда, лица, собирающиеся принимать добавку, должны предварительно проконсультироваться с терапевтом.

Фармакология

NMT является компрессором, обладающим 1/ 140 потенции адреналина. На основе экспериментов с использованием собак, Hjort описал NMT как «очень хороший прессор»: инъекция 1-2,5 мкМ раствора соли HCl собакам весом ~ 10 кг увеличивала артериальное давление на > 130 мм в течение ~ 5 минут. Прессорный ответ, ингибируемый при предварительной обработке резерпином, при применении NMT у коз, был описан Кампом. Подкожное введение 10 мг / кг HCl соли NMT мышам усиливает высвобождение норадреналина из сердца на 36% по сравнению с контрольной группой, что измерялось через 2 часа после введения. Для сравнения, та же доза гидрохлорида тирамина вызывала высвобождение норадреналина, на 50 % больше, чем у контрольной группы, в данном анализе. Качественно сходное снижение содержания норадреналина в сердце крысы после применения NMT наблюдал Камп. Без сообщения многих экспериментальных данных, Эванс и др. установили, что NMT вызывает повышение артериального давления у крыс, ингибирует электрически-индуцированные сокращения подвздошной кишки морской свинки, расслабляет ацетилхолин-стимулированный тон изолированных мышц трахеи морской свинки и увеличивает скорость и сократительную способность изолированного предсердия морской свинки. Влияние на артериальное давления соревновательно антагонизировалось Гуанетидином, в то время как воздействие на изолированное предсердие ингибировались дезипрамином. NMT был описан как равномощный тирамину на всех тканях организма (без указания дозы). Один из исследователей также отмечает, что NMT может вызывать головные боли. Было установлено, что NMT является мощным стимулятором высвобождения гастрина у крыс, с ED50 ~ 10 мкг/кг. Эти исследователи использовали процедуру изоляционного биоанализа, чтобы показать, что NMT является одним из составляющих пива, отвечающим за расширенное высвобождение гастрина, который, в свою очередь, повышает секрецию желудочного сока. Для сравнения, они также протестировали тирамин и N, N-диметилтирамин (горденин), обнаружив, что 83 нМ / кг (что соответствует 12,5 мкг / кг NMT) каждого соединения увеличивает выпуск гастрина на ~ 58 % для NMT, на ~ 24% для тирамина, и на ~ 60% для горденина. Чтобы проверить данные более ранних исследований, о том, что большая часть фармакологических эффектов NMT и тирамина вызваны стимуляцией выпуска норадреналина, Кода и коллеги исследовали действие NMT на α2 адренорецепторы, участвующие в регуляции норадреналина. Исследователи обнаружили, что NMT конкурировал за связывание [3 H]-p-аминоклонидина с α2-рецепторами из головного мозга крысы при IC50 ~ 5,5 х 10 -6М. Наряду с другими антагонистами α2, NMT, при внутрибрюшинных дозах 20 или 100 мг/кг, также ингибировал гиперподвижность у мышей, индуцированную (-)-скополамином, в зависимости от дозы. Те же самые дозы NMT в отсутствие скополамина не оказывали значительного влияния на двигательную активность у мышей. Поскольку NMT является одним из составляющих горького апельсина, Citrus aurantium, Меркадер и сотрудники изучили его влияние на липолиз, установив, что вещество ингибирует липолиз у крыс. NMT (совместно с тирамином) также не стимулируют липолиз в адипоцитах человека в концентрации 10 мкг / мл (то есть ~ 66 мкМ / л) ; даже при ≥ 100 мкг / мл, NMT и тирамин индуцировали лишь 20 % липолиза, производимого изопреналином. NMT является конкурентным субстратом для МАО. Вещество известно в качестве стимулятора секреции поджелудочной железы у крыс. NMT является агонистом TAAR1, аналогично его родственнику тирамину. EC50 NMT на человеческом рецепторе TAAR1 ~ 2 мкМ, по сравнению с ~ 1 мкМ для тирамина.

Фармакокинетика

Фармакокинетика NMT изучалась на кроликах и мышах с использованием препарата, радиоактивно меченного тритием на позициях С-3 и С-5 бензольного кольца. Концентрации вещества в плазме измерялись с использованием кроликов, а распределение, метаболизм и выведение – с использованием мышей. После внутривенного введения кроликам, α-фаза T1 / 2 равнялась 0,3 мин., а β-фаза T1 / 2 – 5,6 мин. Эти цифры свидетельствуют о быстром распространении вещества из крови в ткани и очень коротком периоде полувыведения из плазмы. В течение 2-минутной инъекции, во всех исследованных тканях были обнаружены значительные уровни радиоактивности, при этом самые высокие уровни наблюдались в почках и печени. Через 30 минут нет наблюдалось никакой радиоактивности в плазме. Небольшое количество NMT было обнаружено в мозге мышей, получивших препарат, что указывает на то, что небольшое количество препарата действительно может пересекать гематоэнцефалический барьер. ~ 80% от введенной дозы восстанавливалось из мочи мышей в течение 1 часа.

Токсикология

Полулетальная доза HCl соли NMT (мыши; внутрибрюшинно) = 227 мг / кг. Еще одно исследование острой токсичности NMT показало, что полулетальная доза препарата = 275 мг / кг, после внутривенного введения мышам.

Выводы

N-метилтирамин – это метилированная версия L-тирамина, природное моноаминное соединение, которое действует в качестве агента, высвобождающего катехоламины. Известно, что оно:

  • значительно увеличивает адренергические, дофаминергические, серотонинергические нейромедиаторы за счёт своего влияния в качестве косвенного симпатомиметического амина;
  • увеличивает секрецию инсулина и снижает уровень сахара в крови;
  • увеличивает уровень цГМФ и цАФМ в плазме крови и миокарде.

:Tags

Читать еще: ELQ-300 , Айяуаска , Ацетил аспарагинат калия , Карсил (Силибинин) , Раувольсцин ,

  • Поддержите наш проект - обратите внимание на наших спонсоров:

  • Отправить "N-метилтирамин (4-гидрокси-N-метилфенэтиламин)" в LiveJournal
  • Отправить "N-метилтирамин (4-гидрокси-N-метилфенэтиламин)" в Facebook
  • Отправить "N-метилтирамин (4-гидрокси-N-метилфенэтиламин)" в VKontakte
  • Отправить "N-метилтирамин (4-гидрокси-N-метилфенэтиламин)" в Twitter
  • Отправить "N-метилтирамин (4-гидрокси-N-метилфенэтиламин)" в Odnoklassniki
  • Отправить "N-метилтирамин (4-гидрокси-N-метилфенэтиламин)" в MoiMir
  • Отправить "N-метилтирамин (4-гидрокси-N-метилфенэтиламин)" в Google
  • Отправить "N-метилтирамин (4-гидрокси-N-метилфенэтиламин)" в myAOL
n-метилтирамин.txt · Последние изменения: 2015/09/25 17:52 (внешнее изменение)