Инструменты пользователя

Инструменты сайта


nsi-189

NSI-189

NSI-189 является экспериментальным потенциальным антидепрессантом, который изучается компанией Neuralstem, Inc. как средство для лечения клинической депрессии, а также когнитивных нарушений и нейродегенерации. NSI-189 является экспериментальным потенциальным антидепрессантом, который изучается компанией Neuralstem, Inc. как средство для лечения клинической депрессии, а также когнитивных нарушений и нейродегенерации. Фаза II клинического испытания на клинической депрессии в июле 2017 года не достигла первичной конечной точки депрессии (MADRS), хотя были зарегистрированы статистически значимые улучшения для ряда вторичных депрессивных и когнитивных конечных точек. 1) Активность соединения была обнаружена с помощью фенотипического скрининга с библиотекой из 10269 соединений для идентификации соединений, которые способствуют нейрогенезу in vitro. По состоянию на 2016 г., цель, на которую воздействует соединение, была неизвестна, но, по-видимому, оно способствовует нейрогенезу у грызунов. 2) В 2011 году NSI-189 завершила фазу I клинического испытания при клинической депрессии. Препарат вводили 41 здоровому добровольцу. Фаза Ib клинического испытания для лечения депрессии у 24 пациентов началась в 2012 году и завершилась в июле 2014 года, а результаты были опубликованы в декабре 2015 года. В июле 2017 года было объявлено, что клиническое исследование II фазы с участием 220 пациентов не смогло достичь своей основной конечной точки эффективности при клинической депрессии. После этого объявления акции Neuralstem упали на 61%. 3) Более подробный анализ результатов исследования был опубликован в декабре 2017 года и январе 2018 года. Были выявлены статистически значимые улучшения в шкалах депрессии, о которых сообщали пациенты, и в когнитивных аспектах при дозе 40 мг / день. Особого внимания заслуживают улучшения в памяти (размер эффекта Коэна d = 1,12, р = 0,002), рабочей памяти (d = 0,81, р = 0,020) и исполнительном функционировании (d = 0,66, р = 0,048), измеренных в компьютеризированном CogScreen тесте. Neuralstem заявил, что намерен продолжить клиническую разработку NSI-189 для ряда других неврологических состояний, помимо депрессии, включая черепно-мозговую травму, болезнь Альцгеймера, посттравматическое стрессовое расстройство, инсульт, а также для предотвращения снижения когнитивных функций и памяти в процессе старения.

Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 2 фосфата NSI-189, нейрогенного соединения, среди амбулаторных больных с тяжелым депрессивным расстройством

NSI-189 является новым нейрогенным соединением, независимым от путей обратного захвата моноаминов. 1) В этом исследовании оценивали пероральный прием NSI-189 в качестве монотерапии при большом депрессивном расстройстве. Чтобы улучшить обнаружение сигнала, была выбрана схема последовательного параллельного сравнения (SPCD). Двести двадцать пациентов были рандомизированы на группы, принимающие NSI-189 в дозе 40 мг в день, 80 мг в день или плацебо в течение 12 недель. Основным критерием оценки была шкала депрессии Монтогмери Асберга (MADRS). Вторичные оценочные показатели включали в себя вопросник по симптомам депрессии (SDQ), шкалу когнитивного и физического функционирования (CPFQ), версию шкалы экспресс-инвентаризации депрессивной симптоматики (QIDS-SR) для пациента и подтесты CogScreen и когнитивные тесты Cogstate. Снижение баллов по шкале MADRS по сравнению с плацебо не достигало значимости ни для одной из доз (суммарная разница в 40 мг -1,8, р = 0,22, суммарная разница в 80 мг -1,4, р = 0,34 соответственно). Тем не менее, доза 40 мг показала большее общее снижение SDQ (объединенная средняя разница -8,2; d Коэна для стадий 1 и 2 = -0,11 и -0,64, p = 0,04), а также баллы CPFQ (объединенная средняя разница -1,9; d Коэна для стадий 1 и 2 = -0,28 и -0,47, р = 0,03) в сравнении с плацебо, а также для баллов QIDS-SR на стадии 2 SPCD (-2,5; d-ступени Коэна 1 и 2 = -0,03 и -0,68, р = 0.04). Доза в 40 мг также показала преимущества по некоторым объективным когнитивным показателям CogScreen (абсолютное значение d по Коэну варьировалось от 0,12 до 1,12 в пользу NSI-189, значения p от 0,002 до 0,048), но не по критерию Cogstate. Обе дозы хорошо переносились. Эти данные повторяют результаты исследования фазы 1b и требуют дальнейшего изучения антидепрессивного и прокогнитивного эффектов NSI-189.

Повышение синаптической пластичности и восстановление нарушений моторных и когнитивных функций на мышиной модели синдрома Ангелмана с помощью небольшой нейрогенной молекулы NSI-189

Фосфат NSI-189, (4-бензилпиперазин-1-ил) - [2- (3-метилбутиламино) пиридин-3-ил] метанон - новый химический объект, находящийся в стадии разработки для лечения депрессии. Доклинические данные демонстрируют стимуляцию нейрогенеза нервных стволовых клеток человеческого гиппокампа in vitro и гиппокампа мыши in vivo2). Предыдущие исследования изучали переносимость и эффективность NSI-189 для лечения большого депрессивного расстройства (MDD). NSI-189 продемонстрировал значительный потенциал в качестве лечения депрессии с одновременным улучшением шкалы познания в небольшом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Текущее исследование оценило его возможное применение для лечения синдрома Ангелмана. Инкубация NSI-189 острых срезов гиппокампа от мышей дикого типа приводила к зависящему от времени и дозы увеличению величины долгосрочной потенциации (LTP), вызванной стимуляцией тета-всплеском (TBS). Тот же протокол усиливал TBS-индуцированный LTP в острых срезах гиппокампа у мышей AS. Краткосрочное применение ежедневных инъекций NSI-189 у мышей AS обратило вспять нарушения когнитивных и моторных функций, немного улучшив производительность мышей WT. Эффекты NSI-189 на синаптическую пластичность и когнитивные функции были связаны с активацией путей TrkB и Akt. Эти результаты показывают, что NSI-189 может представлять собой потенциальное средство для лечения пациентов с AS.

Устранение радиационно-индуцированной когнитивной дисфункции путем перорального введения нейропротективного соединения NSI-189

Клиническое лечение первичных и вторичных злокачественных новообразований центральной нервной системы (ЦНС) часто включает лучевую терапию для предотвращения роста и рецидива опухоли после хирургической резекции. 3) В то время как лучевая терапия черепа остается полезной, выжившие опухоли головного мозга у взрослых и детей вызывают широкий спектр истощающих и прогрессирующих когнитивных нарушений. Несмотря на то, что это было признано серьезной проблемой на протяжении десятилетий, до сих пор нет клинических возможностей для борьбы с непреднамеренными нейрокогнитивными последствиями, связанных с этими видами лечения рака. В предыдущей работе было выявлено несколько механизмов, способствующих радиационно-индуцированной когнитивной дисфункции, включая ингибирование нейрогенеза, вызванного истощением радиочувствительных популяций стволовых и прогениторных клеток в гиппокампе. Чтобы исследовать потенциальные нейропротекторные свойства про-нейрогенного соединения NSI-189, крыс Лонг-Эванса подвергали клинически значимому фракционированному протоколу облучения с последующим четырехнедельным введением NSI-189 ежедневно через оральный зонд. Животных затем подвергали пяти различным поведенческим задачам с последующим анализом нейрогенеза, объема гиппокампа и нейровоспаления. Облученные когорты продемонстрировали значительные поведенческие искажения во всех четырех спонтанных исследовательских задачах. Важно отметить, что введение NSI-189 привело к значительному улучшению производительности в четырех из этих задач: распознавание нового места, распознавание нового объекта, объект на месте и временный порядок. Кроме того, на контекстной фазе задачи по формированию страха наблюдалась тенденция к повышению производительности. Важно отметить, что улучшение когнитивных функций в когорте, получавшей NSI-189, сохранялось через месяц после прекращения медикаментозного лечения. Эти нейрокогнитивные преимущества NSI-189 совпали со значительным увеличением нейрогенеза и значительным уменьшением количества активированной микроглии по сравнению с облученной группой, которой давали только плацебо. Вышеуказанные изменения не сопровождались значительными изменениями объема гиппокампа. Эти данные показывают, что пероральное введение про-нейрогенного соединения, обладающего противовоспалительными признаками, может обеспечить долгосрочные нейрокогнитивные преимущества в облученном мозге.

Нейрогенное соединение, фосфат NSI-189: новое многодоменное лечение, способное оказывать прокогнитивное и антидепрессивное действие

Изменения в нейрогенных и нейротрофических процессах, а также внутриклеточных сигнальных каскадах обеспечивают основание для предположения о том, что нейрогенные агенты могут быть терапевтическими в нескольких RDoC-определенных доменах (например, системы положительной валентности, общие когнитивные процессы) 4). Кроме того, используя таксономию DSM-5, нейрогенные агенты могут смягчать симптомы у взрослых с депрессивными и биполярными расстройствами, а также у людей с когнитивными расстройствами. Охватываемые области: NSI-189 представляет собой бензилпиперизин-аминопиридин, новое химическое вещество, стимулирующее нейрогенез нейронных стволовых клеток человеческого гиппокампа in vitro и стимулирующее нейрогенез в мышином гиппокампе in vivo. Новые данные также указывают на то, что фосфат NSI-189 обладает регионально-специфическим действием, поскольку нейрогенез наблюдается в основном в субвентрикулярной зоне гиппокампа. Результаты предварительного исследования концепции предполагают, что NSI-189 может быть способен смягчать депрессивные симптомы и улучшать когнитивную функцию у взрослых с DSM-5-определяемым основным депрессивным расстройством (MDD). Мнение эксперта: Предварительные исследования, подтверждающие концепцию, указывают на антидепрессивный и прокогнитивный эффекты. Благоприятные эффекты на когнитивно-эмоциональных реакциях, а также то, являются ли прокогнитивные эффекты независимыми от антидепрессантов, являются перспективой будущих исследований. NSI-189 является многодоменным нейрогенным соединением с мозговыми терапевтическими свойствами, которое может применяться при различных психических расстройствах.

NSI-189, небольшая молекула с нейрогенными свойствами, обладает поведенческими и нейроструктурными преимуществами у инсультных крыс

Усиление нейрогенеза может быть мощной терапией инсульта. 5) Мы проверили на модели ишемического инсульта на крысах полезные эффекты NSI-189, перорально активного, нового молекулярного вещества (мол. вес. 366) с повышенной нейрогенной активностью и указанного в качестве антидепрессанта в клиническом испытании. 6) и проходящего тестирование в исследовании эффективности фазы 2 7) для лечения клинической депрессии. Пероральное введение NSI-189 взрослым крысам Sprague-Dawley, начинающееся через 6 часов после окклюзии средней мозговой артерии и применяемое ежедневно после этого в течение следующих 12 недель, приводило к значительному улучшению вызванного инсультом двигательного и неврологического дефицита, который сохранялся до 24 недель после инсульта. Гистопатологическая оценка инсульта головного мозга у животных, получавших NSI-189, выявила значительный прирост нейритов, о чем свидетельствует иммунореактивность MAP2, которая была заметно обнаружена в гиппокампе и частично в коре. Эти результаты свидетельствуют о том, что NSI-189 активно стимулирует ремоделирование головного мозга после инсульта. Параллельные исследования in vitro дополнительно исследовали этот процесс ремоделирования и продемонстрировали, что кислородная депривация и реперфузия (OGD / R) инициировали типичные процессы гибели клеток, которые были отменены обработкой NSI-189, характеризующейся значительным ослаблением опосредованной OGD / R гибели клеток гиппокампа и повышенной экспрессией Ki67 и MAP2 в сочетании с активацией нейрогенных факторов, таких как BDNF и SCF. Эти данные подтверждают использование перорального NSI-189 в качестве терапевтического средства, выходящего далеко за пределы начального временного интервала в 6 часов, для ускорения и улучшения общего функционального улучшения в первые 6 месяцев после инсульта

:Tags

Список использованной литературы:


1) «Neuralstem Announces Top-line Phase 2 Data of NSI-189 for Major Depressive Disorder». Neuralstem Inc.
2) Neuralstem (March 2016), Neuralstem Inc. March 2016 Corporate Presentation (PDF), archived from the original (PDF) on 31 January 2017, retrieved 25 March 2016
3) «Neuralstem Announces Top-line Phase 2 Data of NSI-189 for Major Depressive Disorder». Neuralstem Inc.
1) Papakostas GI1, Johe K2, Hand H2, Drouillard A2, Russo P2, Kay G3, Kashambwa R4, Hoeppner B4, Flynn M4, Yeung A4, Martinson MA4, Fava M4. A phase 2, double-blind, placebo-controlled study of NSI-189 phosphate, a neurogenic compound, among outpatients with major depressive disorder
2) Liu Y, Johe K, Sun J, Hao X, Wang Y, Bi X, Baudry M. Enhancement of synaptic plasticity and reversal of impairments in motor and cognitive functions in a mouse model of Angelman Syndrome by a small neurogenic molecule, NSI-189
3) Allen BD, Acharya MM, Lu C, Giedzinski E, Chmielewski NN, Quach D, Hefferan M2, Johe KK, Limoli CL. Remediation of Radiation-Induced Cognitive Dysfunction through Oral Administration of the Neuroprotective Compound NSI-189.
4) McIntyre RS, Johe K, Rong C, Lee Y. The neurogenic compound, NSI-189 phosphate: a novel multi-domain treatment capable of pro-cognitive and antidepressant effects.
5) Tajiri N1, Quach DM2, Kaneko Y1, Wu S2, Lee D2, Lam T2, Hayama KL2, Hazel TG2, Johe K2, Wu MC3, Borlongan CV1. NSI-189, a small molecule with neurogenic properties, exerts behavioral, and neurostructural benefits in stroke rats.
6) Fava et al., Molecular Psychiatry, DOI: 10.1038 / mp.2015.178
7) ClinicalTrials.gov, ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02695472
    ФОРУМ LIFEBIO.WIKI
  • Отправить "NSI-189" в LiveJournal
  • Отправить "NSI-189" в Facebook
  • Отправить "NSI-189" в VKontakte
  • Отправить "NSI-189" в Twitter
  • Отправить "NSI-189" в Odnoklassniki
  • Отправить "NSI-189" в MoiMir
  • Отправить "NSI-189" в Google
  • Отправить "NSI-189" в myAOL
nsi-189.txt · Последние изменения: 2019/08/28 09:57 — nataly

x

Будь первым!

Хочешь быть в курсе новых препаратов и научных исследований? Подпишись!

x

Будь в курсе!

Постой паровоз, подпишись на БЕСПЛАТНУЮ РАССЫЛКУ! Введи свой email и ты будешь всегда в курсе последних разработок и исследований: