NSI-189

NSI-189 является экспериментальным потенциальным антидепрессантом, который изучается компанией Neuralstem, Inc. как средство для лечения клинической депрессии, а также когнитивных нарушений и нейродегенерации. Фаза II клинического испытания на клинической депрессии в июле 2017 года не достигла первичной конечной точки депрессии (MADRS), хотя были зарегистрированы статистически значимые улучшения для ряда вторичных депрессивных и когнитивных конечных точек. ¹⁾

Активность соединения была обнаружена с помощью фенотипического скрининга с библиотекой из 10269 соединений для идентификации соединений, которые способствуют нейрогенезу in vitro. По состоянию на 2016 г., цель, на которую воздействует соединение, была неизвестна, но, по-видимому, оно способствовует нейрогенезу у грызунов. ²⁾ В 2011 году NSI-189 завершила фазу I клинического испытания при клинической депрессии. Препарат вводили 41 здоровому добровольцу. Фаза Ib клинического испытания для лечения депрессии у 24 пациентов началась в 2012 году и завершилась в июле 2014 года, а результаты были опубликованы в декабре 2015 года. В июле 2017 года было объявлено, что клиническое исследование II фазы с участием 220 пациентов не смогло достичь своей основной конечной точки эффективности при клинической депрессии. После этого объявления акции Neuralstem упали на 61%. ³⁾ Более подробный анализ результатов исследования был опубликован в декабре 2017 года и январе 2018 года. Были выявлены статистически значимые улучшения в шкалах депрессии, о которых сообщали пациенты, и в когнитивных аспектах при дозе 40 мг / день. Особого внимания заслуживают улучшения в памяти (размер эффекта Коэна d = 1,12, р = 0,002), рабочей памяти (d = 0,81, р = 0,020) и исполнительном функционировании (d = 0,66, р = 0,048), измеренных в компьютеризированном CogScreen тесте. Neuralstem заявил, что намерен продолжить клиническую разработку NSI-189 для ряда других неврологических состояний, помимо депрессии, включая черепно-мозговую травму, болезнь Альцгеймера, посттравматическое стрессовое расстройство, инсульт, а также для предотвращения снижения когнитивных функций и памяти в процессе старения.

NSI-189 является новым нейрогенным соединением, независимым от путей обратного захвата моноаминов. ¹⁾ В этом исследовании оценивали пероральный прием NSI-189 в качестве монотерапии при большом депрессивном расстройстве. Чтобы улучшить обнаружение сигнала, была выбрана схема последовательного параллельного сравнения (SPCD). Двести двадцать пациентов были рандомизированы на группы, принимающие NSI-189 в дозе 40 мг в день, 80 мг в день или плацебо в течение 12 недель. Основным критерием оценки была шкала депрессии Монтогмери Асберга (MADRS). Вторичные оценочные показатели включали в себя вопросник по симптомам депрессии (SDQ), шкалу когнитивного и физического функционирования (CPFQ), версию шкалы экспресс-инвентаризации депрессивной симптоматики (QIDS-SR) для пациента и подтесты CogScreen и когнитивные тесты Cogstate. Снижение баллов по шкале MADRS по сравнению с плацебо не достигало значимости ни для одной из доз (суммарная разница в 40 мг -1,8, р = 0,22, суммарная разница в 80 мг -1,4, р = 0,34 соответственно). Тем не менее, доза 40 мг показала большее общее снижение SDQ (объединенная средняя разница -8,2; d Коэна для стадий 1 и 2 = -0,11 и -0,64, p = 0,04), а также баллы CPFQ (объединенная средняя разница -1,9; d Коэна для стадий 1 и 2 = -0,28 и -0,47, р = 0,03) в сравнении с плацебо, а также для баллов QIDS-SR на стадии 2 SPCD (-2,5; d-ступени Коэна 1 и 2 = -0,03 и -0,68, р = 0.04). Доза в 40 мг также показала преимущества по некоторым объективным когнитивным показателям CogScreen (абсолютное значение d по Коэну варьировалось от 0,12 до 1,12 в пользу NSI-189, значения p от 0,002 до 0,048), но не по критерию Cogstate. Обе дозы хорошо переносились. Эти данные повторяют результаты исследования фазы 1b и требуют дальнейшего изучения антидепрессивного и прокогнитивного эффектов NSI-189.

Фосфат NSI-189, (4-бензилпиперазин-1-ил) - [2- (3-метилбутиламино) пиридин-3-ил] метанон - новый химический объект, находящийся в стадии разработки для лечения депрессии. Доклинические данные демонстрируют стимуляцию нейрогенеза нервных стволовых клеток человеческого гиппокампа in vitro и гиппокампа мыши in vivo²⁾. Предыдущие исследования изучали переносимость и эффективность NSI-189 для лечения большого депрессивного расстройства (MDD). NSI-189 продемонстрировал значительный потенциал в качестве лечения депрессии с одновременным улучшением шкалы познания в небольшом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Текущее исследование оценило его возможное применение для лечения синдрома Ангелмана. Инкубация NSI-189 острых срезов гиппокампа от мышей дикого типа приводила к зависящему от времени и дозы увеличению величины долгосрочной потенциации (LTP), вызванной стимуляцией тета-всплеском (TBS). Тот же протокол усиливал TBS-индуцированный LTP в острых срезах гиппокампа у мышей AS. Краткосрочное применение ежедневных инъекций NSI-189 у мышей AS обратило вспять нарушения когнитивных и моторных функций, немного улучшив производительность мышей WT. Эффекты NSI-189 на синаптическую пластичность и когнитивные функции были связаны с активацией путей TrkB и Akt. Эти результаты показывают, что NSI-189 может представлять собой потенциальное средство для лечения пациентов с AS.

Клиническое лечение первичных и вторичных злокачественных новообразований центральной нервной системы (ЦНС) часто включает лучевую терапию для предотвращения роста и рецидива опухоли после хирургической резекции. ³⁾ В то время как лучевая терапия черепа остается полезной, выжившие опухоли головного мозга у взрослых и детей вызывают широкий спектр истощающих и прогрессирующих когнитивных нарушений. Несмотря на то, что это было признано серьезной проблемой на протяжении десятилетий, до сих пор нет клинических возможностей для борьбы с непреднамеренными нейрокогнитивными последствиями, связанных с этими видами лечения рака. В предыдущей работе было выявлено несколько механизмов, способствующих радиационно-индуцированной когнитивной дисфункции, включая ингибирование нейрогенеза, вызванного истощением радиочувствительных популяций стволовых и прогениторных клеток в гиппокампе. Чтобы исследовать потенциальные нейропротекторные свойства про-нейрогенного соединения NSI-189, крыс Лонг-Эванса подвергали клинически значимому фракционированному протоколу облучения с последующим четырехнедельным введением NSI-189 ежедневно через оральный зонд. Животных затем подвергали пяти различным поведенческим задачам с последующим анализом нейрогенеза, объема гиппокампа и нейровоспаления. Облученные когорты продемонстрировали значительные поведенческие искажения во всех четырех спонтанных исследовательских задачах. Важно отметить, что введение NSI-189 привело к значительному улучшению производительности в четырех из этих задач: распознавание нового места, распознавание нового объекта, объект на месте и временный порядок. Кроме того, на контекстной фазе задачи по формированию страха наблюдалась тенденция к повышению производительности. Важно отметить, что улучшение когнитивных функций в когорте, получавшей NSI-189, сохранялось через месяц после прекращения медикаментозного лечения. Эти нейрокогнитивные преимущества NSI-189 совпали со значительным увеличением нейрогенеза и значительным уменьшением количества активированной микроглии по сравнению с облученной группой, которой давали только плацебо. Вышеуказанные изменения не сопровождались значительными изменениями объема гиппокампа. Эти данные показывают, что пероральное введение про-нейрогенного соединения, обладающего противовоспалительными признаками, может обеспечить долгосрочные нейрокогнитивные преимущества в облученном мозге.

Изменения в нейрогенных и нейротрофических процессах, а также внутриклеточных сигнальных каскадах обеспечивают основание для предположения о том, что нейрогенные агенты могут быть терапевтическими в нескольких RDoC-определенных доменах (например, системы положительной валентности, общие когнитивные процессы) ⁴⁾. Кроме того, используя таксономию DSM-5, нейрогенные агенты могут смягчать симптомы у взрослых с депрессивными и биполярными расстройствами, а также у людей с когнитивными расстройствами. Охватываемые области: NSI-189 представляет собой бензилпиперизин-аминопиридин, новое химическое вещество, стимулирующее нейрогенез нейронных стволовых клеток человеческого гиппокампа in vitro и стимулирующее нейрогенез в мышином гиппокампе in vivo. Новые данные также указывают на то, что фосфат NSI-189 обладает регионально-специфическим действием, поскольку нейрогенез наблюдается в основном в субвентрикулярной зоне гиппокампа. Результаты предварительного исследования концепции предполагают, что NSI-189 может быть способен смягчать депрессивные симптомы и улучшать когнитивную функцию у взрослых с DSM-5-определяемым основным депрессивным расстройством (MDD). Мнение эксперта: Предварительные исследования, подтверждающие концепцию, указывают на антидепрессивный и прокогнитивный эффекты. Благоприятные эффекты на когнитивно-эмоциональных реакциях, а также то, являются ли прокогнитивные эффекты независимыми от антидепрессантов, являются перспективой будущих исследований. NSI-189 является многодоменным нейрогенным соединением с мозговыми терапевтическими свойствами, которое может применяться при различных психических расстройствах.

Усиление нейрогенеза может быть мощной терапией инсульта. ⁵⁾ Мы проверили на модели ишемического инсульта на крысах полезные эффекты NSI-189, перорально активного, нового молекулярного вещества (мол. вес. 366) с повышенной нейрогенной активностью и указанного в качестве антидепрессанта в клиническом испытании. ⁶⁾ и проходящего тестирование в исследовании эффективности фазы 2 ⁷⁾ для лечения клинической депрессии. Пероральное введение NSI-189 взрослым крысам Sprague-Dawley, начинающееся через 6 часов после окклюзии средней мозговой артерии и применяемое ежедневно после этого в течение следующих 12 недель, приводило к значительному улучшению вызванного инсультом двигательного и неврологического дефицита, который сохранялся до 24 недель после инсульта. Гистопатологическая оценка инсульта головного мозга у животных, получавших NSI-189, выявила значительный прирост нейритов, о чем свидетельствует иммунореактивность MAP2, которая была заметно обнаружена в гиппокампе и частично в коре. Эти результаты свидетельствуют о том, что NSI-189 активно стимулирует ремоделирование головного мозга после инсульта. Параллельные исследования in vitro дополнительно исследовали этот процесс ремоделирования и продемонстрировали, что кислородная депривация и реперфузия (OGD / R) инициировали типичные процессы гибели клеток, которые были отменены обработкой NSI-189, характеризующейся значительным ослаблением опосредованной OGD / R гибели клеток гиппокампа и повышенной экспрессией Ki67 и MAP2 в сочетании с активацией нейрогенных факторов, таких как BDNF и SCF. Эти данные подтверждают использование перорального NSI-189 в качестве терапевтического средства, выходящего далеко за пределы начального временного интервала в 6 часов, для ускорения и улучшения общего функционального улучшения в первые 6 месяцев после инсульта

:Tags