Креатин

Креатин представляет собой молекулу в энергетической системе (креатинфосфат), которая может очень быстро вырабатывать энергию (АТФ) для поддержания клеточного функционирования. Эта особенность лежит в основе нейропротекторной функции, а также способности креатина позволять организму выдерживать повышенные нагрузки. Креатин удивительно безопасен для большинства людей, его действие хорошо изучено.

Креатин – это молекула, которая синтезируется в организме, где она также существует в виде креатинфосфата. Также креатин содержится в пище, главным образом, в мясе, яйцах и рыбе. Креатин положительно действует на здоровье человека, благодаря своим нейро- и кардиопротекторным свойствам.Также его приём улучшает силовые показатели. Креатин часто используется атлетами для увеличения эффективности высокоинтенсивных нагрузок и жиросжигания. Основная задача креатина в организме человека – это сохранение энергоёмких фосфатных групп в виде фосфокреатина. Во время нагрузок фосфокреатин высвобождает энергию для поддержания клеточных функций, из-за чего после применения креатина увеличивается сила. Креатин также стимулирует восстановление мозга, костей, мышц и печени. Большинство полезных свойств креатина связаны с механизмом его действия. К побочным эффектам креатина можно отнести спазмы в животе, если при приёме креатина не было выпито достаточно жидкости, а также диарею, при приёме слишком большого количества креатина за один раз. Также известен как: А-метилгуанидинуксусная кислота, креатин моногидрат, креатин 2-оксопропаналь Не путать с: креатинином (метаболит), циклокреатином (аналог), креатинолом (аналог) Надо отметить:

• Сообщается, что креатин значительно усиливает внимательность, но эти эффекты могут быть отнесены к эффектам плацебо
• Также поступали сообщения о бессоннице при приёме креатина за час до сна
• Креатин почти всегда стимулирует задержку вывода жидкости из организма при сильных нагрузочных дозах (иногда превышающую 2 кг), но такой же эффект может наблюдаться и при меньших дозах. Так как в мышцах задерживается вода, этот эффект часто принимают за рост мышечной массы
• Стратегия гипергидратации (креатин плюс глицерин) не является эффективной стратегией для того, чтобы скрыть приём лекарственных препаратов (для анализов у спортсменов)

Является разновидностью:

• Энергостимуляторов
• Ноотропов
• Стимуляторов роста мышц
• Псевдовитаминов

Хорошо совместим с:

• Бета-аланином
• Углеводами и альфа-липоевой кислотой (при определённых условиях)
• Лейцином или его метаболитом, β-гидрокси-β-мутилбутиратом, благодаря активизации мишени рапаминица в клетках (mTOR)
• Кофеином (при определённых условиях)

Применяется в качестве:

• Предтренировочного комплекса перед силовыми нагрузками
• Препарата для улучшения качества кожи
• Средства для лиц с диабетом II типа и резистентностью к инсулину
• Вещества, полезного для вегетарианцев

Креатин моногидрат можно применять в виде постепенных «загрузочных» доз. Для начала, препарат принимается в дозе 0.3г/кг веса тела в течение 5-7 дней, затем – в минимальной дневной дозе 0.03г/кг в течение трёх недель (если прием идет циклами) или на постоянной основе. Для обычного человека дозировка креатина составляет 20 грамм в период «загрузки» организма и около 2 грамм ежедневно после этого. Многие принимают по 5 грамм креатина в день из-за его невысокой стоимости и, возможно, большей пользы для организма; большие дозы креатина могут принимать люди с большой мышечной массой, или спортсмены, подвергающиеся большим физическим нагрузкам. На рынке присутствует множество форм креатина, из которых креатина моногидрат является наиболее дешёвым и в то же время самым эффективным видом креатина. Микронизированный креатин проще разбавлять в воде, что облегчает его приём. Креатин обычно принимают ежедневно. Побочные эффекты, связанные с приёмом креатина – это тошнота, спазмы и диарея. Побочные эффекты наблюдаются в случаях, когда креатин применяется без жидкости или при приеме слишком крупной дозы. Чтобы ослабить эти воздействия на организм, креатин можно принимать с пищей.

Креатин является малой пептидной структурой (составленной из аминокислот), состоящей из L-аргинина, глицина и L-метионина. Он содержится в больших количествах в сердечной и мышечной тканях животных и человека, а также практически во всех клетках млекопитающих, и функционирует в качестве резервуара для фосфата. Для получения энергии, клетки используют молекулу, известную как аденозин трифосфат (АТФ), которая, когда истощается, превращается в АДФ или АМФ. Белок, известный как аденозинфосфаткиназа (АМФК), стимулирует превращения АДФ в АТФ, а форма креатина, которая функционирует как резервуар (креатин фосфат или фосфокреатин), восстанавливает АТФ из АДФ, перезапуская метаболический процесс. Считается, что приём креатина увеличивает общее содержание креатина и фосфокреатина в клетке. Вдобавок к этому, ускоряется восстановление АТФ из АДФ. Большинство полезных свойств креатина считаются второстепенными, по отношению к его способности стимулировать энергию и не давать снизиться уровню содержания АТФ в клетке. Креатин–это малый пептид, который служит резервуаром для фосфата и выполняет функцию по регенерации основного клеточного составляющего, известного как АТФ. Приём креатина или пищи с высоким его содержанием улучшает регенерацию АТФ и увеличивает энергозапасы в клетках.

• Стейк или говядина с минимальным количеством соединительной ткани: около 5г креатина на 1.1 кг сырого продукта или от 2.15 до 2.5 г/фунт¹⁾
• Цыплёнок в сыром виде содержит примерно 3.4 г/кг
• Кролик – около 3.4г/кг (в сыром виде)
• Сердечная ткань (бычье сердце) содержит около 2.5г/кг. В свином сердце содержание креатина меньше 1.5г/кг

И наоборот, некоторые виды мяса являются плохими источниками креатина:

• Печень, 0.2г/кг
• Почки, около 0.23г/кг
• Лёгкие, около 0.19г/кг
• Кровь, около 0.04%

Что касается мясных продуктов, то креатин накапливается в тех же органах, что и у человека во время его приёма. Наибольшее количество креатина содержится в сердце и скелетных мышцах. Также креатин входит в состав:

• Сухого молока, 0.88% креатина
• Грудного молока человека

В молочных продуктах содержится очень мало креатина, но в сухом и грудном молоке его содержание наибольшее. Согласно NHANESIII (Национальная программа проверки здоровья и питания), ежедневное (среднее) потребление креатина, содержащегося в пище у взрослых американцев, составляет около 7.9 ммоль и 5 ммоль у мужчин и женщин в возрасте от 19 до 39 лет соответственно. Это гораздо меньше, чем необходимо, согласно исследованиям, которые утверждают, что ежедневное потребление креатина должно составлять 2 грамма. В общем, эти количества колеблются от 1.08г до 0.64г креатина, соответственно. Хотя приём креатина в пище снижает интенсивность его усвоения из-за его смешивания с пищей, его биодоступность в целом не изменяется.²⁾

Креатин является пептидным соединением, состоящим из двух аминокислот – глицина и аргинина, которые, соединяясь, образуют основу, известную как гуадиноцетат.

В процессе приготовления, креатин превращается в метиламин, который позже может превратиться в токсичное вещество N-метилакриламид путём соединения с акриловой кислотой и акриламидами (которые производятся во время приготовления из карнозина и аспарагиновой кислоты). Промежуточные вещества акриламид и акриловая кислота зависят от температуры варки, а также редуцирующих сахаров, например, гликогена. Креатин также может быть преобразован в биологически неактивный креатин, путём удаления из структуры молекулы жидкости. Примерно 30% креатина, содержащегося в мясе, могут быть потеряны в процессе выделения жидкости или превращены в креатинин во время приготовления. Креатин также принимает участие в формировании гетероциклических аминов. Формирование гетероциклического амина может быть замедлено в процессе маринования.³⁾

Креатин является энергетическим посредником. Он существует в клетках для того, чтобы отдавать фосфатную (энергетическую) группу молекулам аденозиндифосфата (АДФ) для их преобразования в аденозинтрифосфат (АТФ). АТФ можно рассматривать как своего рода клеточную энергетическую «валюту». Эта молекула синтезируется после распада любого энергетического субстрата (углеводы, жирные кислоты, кетоны) в форму метаболической энергии. В то же время, углеводы способны быстро синтезировать энергию в анаэробной среде (высокоинтенсивные нагрузки), а жиры мобилизуются для выделения энергии, когда достаточно кислорода и скорость нагрузок ниже (неинтенсивные нагрузки или передышка). В обоих случаях, доступный креатин используется для быстрого пополнения АТФ. Запас креатина в организме ограничен. Более 95% всего креатина в организме находится в мышцах при наивысшей клеточной концентрации 30 мкМ. Способность накапливать креатин увеличивается пропорционально росту мышечной массы,⁴⁾и если взять, к примеру, среднестатистического мужчину весом 70 кг обычного телосложения, общее содержание креатина в его организме составит 120г. Противоположно креатину, человек может накапливать десятки фунтов жиров, при этом гликоген содержится только в печени, мозге и мышцах. Креатин является энергетическим субстратом. Креатин, глюкоза (углеводы) и жирные кислоты (диетические жиры) служат для восстановления АТФ, который является энергетической «валютой» клетки. Ни глюкоза, ни жирные кислоты не способны восстанавливать АФТ так же быстро, как креатин, благодаря которому энергия восстанавливается на первом этапе. Но, поскольку запасы креатина ограничены, глюкоза и жирные кислоты выполняют функцию восстановления энергии. Креатин же играет жизненно важную роль при восстановлении энергии именно на первом этапе, не позволяя снизиться уровню содержания АТФ. В организме креатин в основном образуется в печени и незначительно – в поджелудочной железе и почках. Две аминокислоты– глицин и аргинин –сочетаются с ферментом аргинин: глицинамидинотрансфераза (AGAT) для формирования орнитина и гуадиноцетата. Это первый из двух этапов синтеза креатина, и недостаток любого из этих ферментов может привести к умственной отсталости и мышечной слабости.⁵⁾AGAT также является основным регулирующим рычагом – переизбыток пищевого креатина может подавить активность AGAT,снижая синтез креатина в организме путём снижения уровня содержания иРНК AGAT, а не путем конкурентного ингибирования. Гуадиноцетат (его создаёт AGAT) затем получает метил из S-аденозилметионина посредством фермента гуадиноцетатметилтрансферазы (GAMT), который синтезирует S-аденозилгомоцистеин (в виде бипродукта) и креатин. Недостаток GAMT гораздо более опасен (хотя встречается не чаще), чем недостаток AGAT, приводя к серьёзной умственной отсталости и симптомам аутизма. По большей части, вышеописанные реакции происходят в печени, где в основном синтезируется креатин, но ферменты AGAT и GAMT были обнаружены в небольших количествах в тканях почек и поджелудочной железы (дополнительный печёночный синтез). Нейроны также обладают способностью синтезировать креатин.⁶⁾ Связь двух аминокислот образует гуадиноцетат, а после метилирования этой молекулы образуется креатин. Два фермента принимают участие в этом процессе, один из них – формируемый орнитин, а второй – используемый S-аденилметион (донор метила). Любая ошибка в процессе синтеза креатина приводит к умственной отсталости. Как уже упоминалось ранее, S-аденилметионин должен быть преобразован в S-аденозилгомоцистеин для того, чтобы гуадиноцетат превратился в креатин в процессе метилирования. Предполагается, что до 40% S-аденилметионина расходуется только на синтез креатина, необходимый для процессов метилирования. Приём креатина снижает необходимость выработки его в организме. Уменьшается ожидаемое увеличение гомоцистеина после интенсивных физических нагрузок, и это одна из причин, почему креатин считается кардиозащитной добавкой в процессе выполнения тяжёлых упражнений. После приёма креатинмоногидрата («загрузочная» фаза и 19 недель приёма), количество предшественников креатина снижается до 50% (привыкание) или до 30% (приём), что подразумевает снижение уровня эндогенного синтеза креатина. Это происходит благодаря свойствам креатина и подавлению L-аргинина: фермент глицинамединотрансферазы, ограничивающий скорость синтеза креатина, снижает её до 75%.⁷⁾ Снижение уровня синтеза креатина хорошо заметно, когда в организме его достаточно для поддержания всех жизненно необходимых функций (примерно 4г в день, 2г могли бы быть синтезированы). Это подавление может быть полезным для здоровья, за счёт освобождения организма от данной функции. В организме креатин находится в виде креатина или креатинфосфата (фосфокреатина), молекулы креатина, связанной с фосфатной группой. Креатинфосфат поддерживает соотношение АТФ/АДФ, являясь хранилищем для фосфата.[38]Чем больше в мышце находится АТФ по отношению к АДФ, тем более она сократима, и, таким образом, естественным образом увеличивается выход силы.⁸⁾Этот про-энергетический механизм затрагивает практически все системы организма, а не только скелетные мышцы. В периоды отдыха и анаболизма, креатин может получать фосфатную группу через ферменты креатин-киназы, пока клеточная концентрация не достигнет 30 мкм, чтобы при необходимости быстро восстановить АТФ. Ферменты креатинкиназы (из которых состоит большое количество изоферментов) находятся и в митохондрии, и в цитозоле клетки. Четыре изофермента креатинкиназы включают в себя мышечную креатинкиназу (MКK), находящуюся в сердечной и сократительных мышцах, а также мозговую креатинкиназу (МКК), находящуюся в нейронах, глиальных и некоторых других не мышечных клетках. Другие две креатинкиназы – это сарколеммная митохондриальная креатинкиназа (sMitCK), существующая совместно сМКК, и убиквитарная митохондриальная креатинкиназа (uMitCK), повсеместно существующая вместе сМКК.⁹⁾ Приём креатинмоногидрата увеличивает содержание обоих этих соединений в мышечных клетках, нейронах, глазах, почках и яичниках, где содержится более 95% всего запаса креатина организма. Креатин и креатинфосфат формируют в клетках пару, которая секвестирует фосфатные группы, которые затем жертвуются в пользу АДФ для быстрого преобразования их в основную энергетическую молекулу, известную как АТФ. Такой процесс является наиболее быстрым для восстановления энергии в клетке. Чем уровень креатина выше, тем больше необходимо фосфата для этого процесса, следовательно, выход энергии увеличивается. Увеличение способности клетки к выживанию (путем предотвращения дефицита АТФ, при его достаточном уровне клетки живут дольше) при гипоксии, окислении, повреждении нейронов и клеток скелетных мышц токсинами – это механизм действия креатина посредством креатин-киназы. Также доказано, что этот механизм эффективен против токсинов, вызывающих судороги.¹⁰⁾ Присутствие фермента креатин-киназы в клетках, в которых он обычно отсутствует (и, таким образом, использование этими клетками креатина) оказывает защитное действие, в то время как ингибирование этого фермента снижает уровень выживаемости. Избыток креатина и фосфокреатина в клетке служит энергетическим резервуаром, который может защитить клетки в периоды сильной нагрузки, а также улучшить шансы клетки на выживание. Система креатинкиназы отличается у мужчин и у женщин, у мужчин она более активна. Если сравнивать расы, то у чернокожих людей активность системы креатин-киназы гораздо выше, чем у белых или латиноамериканцев, в то время как у латиноамериканцев этот уровень выше, чем у белых. Расовые различия ярче выражены у мужчин. Если разделить людей на ведущих активный образ жизни и неактивный, то у первых уровень активности системы креатин-киназы выше. У людей, ведущих малоподвижный образ жизни, активность системы креатин-киназы находится на низшем уровне, и механизм действия относительно ограничен. Физические нагрузки, соответственно, сильно увеличивают уровень.¹¹⁾ Мужчины обладают более активной системой креатин-киназы, а у чернокожих уровень активности значительно выше, чем у латиноамериканцев или белых. Эта система более гибкая у мужчин (независимо от приёма добавок). Упражнениями можно поднять уровень активность креатин-киназы.

Креатин также является неврологическим питательным веществом. Люди, которые не могут вырабатывать эндогенный креатин, страдают от формы умственной отсталости с аутичными симптомами, похожими на симптомы, к которым приводит недостаток ферментов при синтезе креатина (AGATилиGAMT).¹²⁾ Основным хранилищем креатина в организме человека являются скелетные (сократительные) мышцы, так же, как и у других животных. Таким образом, скелетные мышцы (мясные продукты) являются основным источником креатина. Так как у вегетарианцев количество ежедневно потребляемого креатина не достаточно, и составляет около половины суточной нормы обычного человека, то уровень креатина в их организмах очень низок. Это также относится и к другим содержащимся только в мясе питательным веществам, например, L-карнитин. Из-за дефицита креатина в организмах вегетарианцев и веганов, дополнительный его приём скорее необходим для нормализации уровня, о каких-либо преимуществах в данном случае трудно говорить. У молодых вегетарианцев приём креатина может улучшить когнитивную способность (у всеядных такого эффекта не наблюдается).¹³⁾У вегетарианцев при приеме креатина коэффициент увеличения мышечной массы также значительнее, чем у всеядных. Дополнительный приём креатина вегетарианцами сокращает разницу в уровне его содержания у них по отношению ко всеядным. Важность дополнительного приёма креатина вегетарианцами очень высока, так как они лишены его естественных источников.

Креатин моногидрат является наиболее распространённой формой креатина, и, если иное не указано, именно эта форма используется для любых исследований креатина.¹⁴⁾Он обладает довольно сильной кишечной абсорбцией и является стандартной формой креатина, от которой происходят все его производные. Основных форм креатина всего две, одна – с удалённым моногидратом (креатин обезвоженный), который превращается в креатина моногидрат в воде. За счёт исключения моногидрата из состава, получается 100% чистый креатин. В составе креатина моногидрата только 88% креатина (а моногидрата 12%). Чистый креатин применяется для концентрированного воздействия, например, в капсулах. Моногидрат креатина также может быть микронизирован (продаётся в виде 'микронизированного креатина'), вследствие механического процесса по уменьшению частиц и улучшению растворимости в воде. Что касается добавок, то свойства у него такие же, как у моногидрата креатина. Креатин чаще всего встречается в форме моногидрата креатина, которая является его основной, а также самой дешёвой формой. Он также может быть микронизирован для улучшения его растворимости в воде или же моногидрат может быть удалён из его состава для увеличения концентрированности креатина. Ни одна из этих обработок не изменяют свойств креатина. Креатина гидрохлорид (Креатина HCl) является форма креатина, где его молекулы связаны с соляной кислотой. Утверждается, что в таком виде его дозировка должна быть меньше, чем моногидрата креатина, хотя это не доказано. Креатина гидрохлорид распадается на креатин и соляную кислоту, когда достигает желудка, что означает, что он практически биоэквивалентен моногидрату креатина. Считается, что при употреблении гидрохлорида креатина, необходима меньшая дозировка, но это не доказано научно и звучит очень нелогично, т.к. в желудке в любом случае есть соляная кислота и креатин свободно отделится от кислоты в желудке, результат будет такой же, как и при употреблении моногидрата креатина. Жидкий креатин менее эффективен, чем моногидрат креатина.¹⁵⁾ Это обусловлено тем, что распад креатина на креатинин занимает несколько дней, а это происходит при условии, что креатин находится в твёрдом состоянии. Это не относится к приёму креатина в домашних условиях, например, в виде коктейля. В виде добавки, жидкий креатин неэффективен вследствие его распада в жидкости, чего происходить не должно, если вы готовите креатин в домашних условиях, т.к. этот распад занимает несколько дней, однако этот процесс является проблемой при его производстве. Буферный креатин (известный под брендом Kre-Alkylyn) представляется как усилитель эффекта креатина моногидрата из-за более высокого уровня pH, который улучшает транслокацию через цитоплазматическую мембрану, а также облегчает накопление в мышечных тканях. Однако, это не доказано. Последние сравнительные анализы буферного креатина и обычного моногидрата креатина не выявили значительной разницы. Опыты проводили на 36 тренированных людях, в отношении усвоения креатина мышечными тканями. Значительных побочных эффектов обнаружено не было. «Буферизированный» креатин (Kre-Alkylyn) – это, по-видимому, лучше усваиваемая форма креатина, но он может быть быстро нейтрализован в желудке, если не покрыт энтериальным покрытием. Даже если он и покрыт энтериально, нет доказательств, что его эффективность выше моногидрата креатина. Креатин этиловый эфир повышает уровень креатина в мышцах в меньшей степени, чем моногидрат креатина. ¹⁶⁾Это также может привести к более высоким уровням сыворотки креатинина в связи с тем, что креатин этиловый эфир преобразуется в креатинин с помощью неферментативного механизма в среде, схожей с желудочно-кишечным трактом. При равных дозах креатина моногидрата, с помощью этилового эфира не удалось увеличить вес жидкости после 28 дней приема (показатель скорости осаждения креатина в мышцах, что отсутствует при использовании этилового эфира. Креатин этиловый эфир больше обогащен содержанием креатинина, а не креатина, и первоначально был создан в попытке обойти переносчика креатина. В настоящее время он изучается для потенциального лечения заболеваний, при которых имеется недостаток переносчиков креатина (наряду с циклокреатином в качестве еще одного возможного примера). Его эффективность, однако, может зависеть от внутривенного введения. Прямые исследования креатин этилового эфира показывают, что он менее эффективен, чем креатин моногидрат, на одном уровне с плацебо.¹⁷⁾ Креатин этиловый эфир на 82,4% состоит из креатина, и, таким образом, будет обеспечивать 8.24 г активного креатина при дозе в 10 г. Креатин этиловый эфир, скорее всего, является неэффективным в качестве добавки креатина, поскольку, несмотря на то, что он в состоянии пассивно диффундировать через клеточную мембрану in vitro, в кишечнике он слишком быстро деградирует в креатинин. Магниехелатный креатин обычно оказывает те же эргогенные эффекты, что и креатина моногидрат в низких дозах. Это происходит потому, что углеводы, как правило, благотворно влияют на метаболизм креатина, и магний также участвует в углеводном и креатинном обмене веществ. Магниехелатный креатин может быть полезным для повышения мышечной силы в той же степени, что и креатина моногидрат, но без увеличения веса жидкости (отмечаются различия, но они статистически не значимы). ¹⁸⁾ Креатин магния хелат зарекомендовал себя за это время лучше, чем креатина моногидрат, но дальнейшего исследования проведено не было. Креатин нитрат является формой креатина, где молекула нитрата (NO3), предположительно, связана с молекулой креатина, и это повышает растворимость в воде примерно в 10 раз с рН фактором 2,5 или 7,5, что значительно не влияет на растворимость. Кроме повышенной растворимости, никаких других исследований с использованием нитрата креатина не было проведено. Креатин нитрат – хорошо растворимая в воде форма креатина, и, хотя теоретически возможно, что он сочетает в себе качества как креатина, так и нитрата, это еще не было до конца исследовано. Креатин цитрат – это креатин, который связан с лимонной кислотой или цитратом. Креатин цитрат не сильно отличается от моногидрата в отношении поглощения или кинетики. Следует отметить, что креатин цитрат более растворим в воде, чем моногидрат, ¹⁹⁾ но поглощение креатина, как правило, не ограничивается растворимостью. Повышенная растворимость в воде может значительно улучшить вкусовые качества препарата. Существуют различные варианты пропорционального соотношения креатина и цитрата: 1: 1 (креатина цитрат), 2: 1 (дикреатин цитрат), и 3: 1 (трикреатин цитрат). Креатин малат – это молекула креатина, связанная с яблочной кислотой. Могут наблюдаться некоторые эргогенные преимущества яблочной кислоты, но она не была исследована на предмет сочетания с креатином. Яблочная кислота / малат также придает кислый вкус ²⁰⁾ и может свести на нет ощущение горечи при приеме некоторых добавок. Креатин цитрат и креатин малат – это варианты креатина, добавление которых повышает растворимость в воде и, возможно, изменяет сенсорные (вкусовые) свойства из-за его кислых раздражителей. Креатин пируват (также известный как креатин 2-оксопропаноат), в изомолярных дозах относительно моногидрата креатина производит более высокие уровни креатина в плазме (пиковое значение и AUC), но не демонстрирует заметного различия в значениях поглощения или выделения. В том же исследовании было отмечено увеличение производительности креатина пирувата при низких (4,4 г креатина эквивалентности) дозах по сравнению с цитратом и моногидратом, возможно, из-за группы пирувата. Креатин пируват состоит на 60% из креатина. Креатин пируват может способствовать достижению более высоких уровней креатина в плазме относительно изомолярных доз креатина моногидрата, но одиночное исследование не нашло различий в абсорбции (не поддерживающей повышенные уровни сыворотки), и оно не было проведено вторично. Креатин α-кетоглутарат является молекулой креатина, связанной с остатком альфа-кетоглутаровой кислоты. Было проведено мало исследований, связанных с изучением креатин α-КГ. Креатин α-кетоглутарат состоит на 53,8% из креатина (массовая доля). ²¹⁾Креатин α-КГ считается улучшенной формой креатина (по сравнению с аргигнин α-КГ, который имеет повышенную скорость поглощения). Креатина натрия фосфат на 51,4% состоит из креатина (массовая доля). Креатин фосфат натрия, как оказалось, наполовину состоит из креатина. Полиэтилен гликозилированный креатин, по-видимому, является столь же эффективным, как и креатина моногидрат, но в более низкой дозировке (1.25-2.5г. по отношению к 5г моногидрата), но он не сопоставим во всех аспектах. ²²⁾ Полиэтилен гликозилированный креатин (ПЭГ креатин), кажется сопоставимым с креатина моногидратом. Креатин глюконат является формой креатина, в которой молекула креатина связывается с молекулой глюкозы. В настоящее время нет никаких исследований, проведенных с этим веществом. Креатин глюконат является своего рода гликозидом креатина, и он, как полагают, лучше всасывается при приеме вместе с пищей, так как многие другие молекулы глюконата, входящие в состав минералов, таких как магний, лучше поглощаются с пищей. Как уже и говорилось выше, в настоящее время не было проведено никаких исследований по этому конкретному варианту. Циклокреатин (1-карбоксиметил-2-иминоимидазолидин) является аналогом креатина в циклической форме, который был произведен синтетическим путем. Он служит в качестве субстрата для ферментной системы креатинкиназы, выступающей в качестве миметика креатина. Циклокреатин может конкурировать с креатином в ферментной системе CK в способности передавать фосфатные группы в АДФ, так как инкубационный период обоих может уменьшить анти-перистальтические эффекты циклокреатина на некоторых раковых клетках. Структура циклокреатина является довольно плоской (планарной), что способствует его пассивной диффузии через мембраны. Он с успехом использовался в исследованиях на животных, где мыши страдали от дефицита SLC6A8 (переносчик креатина через гематоэнцефалический барьер), который не реагирует на стандартный креатин. [95] В ходе этого исследования не удалось отметить увеличения креатиновых отложений в мозге, но с помощью него обратили внимание на сокращение умственной отсталости, связанное с повышенным отложением циклокреатина и фосфорилированного циклокреатина. Как показано в данном исследовании на животных и в предыдущих исследованиях, циклокреатин биоактивен после перорального приема и может быть просто креатиномиметическим средством, способным фосфорилировать АДФ с помощью системы креатинкиназы. ²³⁾ Эта увеличенная проницаемость отмечена в клетках глиомы, где отмечается противораковый эффект, связанный с набуханием клеток, и в других мембранах, таких как клетки рака молочной железы ²⁴⁾ и скелетные клетки (сократительные мышечные клетки). Кинетика циклокреатина – первого порядка, с Vmax 90, Km 25 мМ и KD от 1,2 мM. ²⁵⁾ В отношении биоэнергетики, фосфорилизированный циклокреатин, по-видимому, имеет меньшее родство с ферментами креатинкиназы, чем с фосфорилированным креатином, в жертвовании высокоинтенсивной фосфатной группой (приблизительно в 160 раз меньшее сродство), несмотря на сходный процесс фосфоризации. При добавлении в пищу цыплятам, фосфорилизированный циклокреатин может накапливаться до 60 мм в скелетных мышцах ²⁶⁾, что предполагает изолирование фосфатных групп перед достижением равновесия. Циклокреатин, однако, все еще имеет потенциал жертвования фосфат, так как бета-адренергическое стимулирование скелетных мышц (которое истощает АТФ и гликоген) вызвало уменьшение истощения гликогена (свидетельствующее о сохранении АТФ) и фосфокреатина. При рассмотрении кинетики, циклокреатин, кажется, пассивно диффундирует через мембраны и не подлежит воздействию транспортера креатина, что может быть полезно в случаях, когда транспортер креатина препятствует цели (отсутствие реакции креатина и дефицит SLG6A8). Он действует аналогично, так как он может буферизировать концентрацию АТФ, но его эффективность для здоровых лиц в качестве добавки в настоящее время неизвестна.

Креатин, как известно, вызывает задержку клеточной жидкости, и эта «опухоль» клетки широко известна как гипо-осмотическое состояние, которое, как известно, само по себе имеет биологические последствия и, как полагают, связано с меньшим катаболизмом белков в клетке и повышенным синтезом ДНК. Увеличение жизнеспособности клеток, которое оценивали с помощью фазового угла (измерения клеточной массы тела) было отмечено у людей во время приема добавок креатина. ²⁷⁾ Синтез гликогена, как известно, непосредственно и положительно реагирует на клеточный отек, поскольку по отношению к нормальной среде 300 миллиосмолей (300мОсм / кг), повышение осмолярности (170 мОсм / кг) увеличивает синтез гликогена на 75%, но уменьшение его (430 мОсм / кг) препятствует ему на 31%. Эти изменения не были вызваны изменениями в поглощении глюкозы, но они блокируются задержкой сигнального пути PI3K / MTOR. Позже было отмечено, что стрессовые белки класса МАРК (P38 и JNK), а также белки теплового шока 27 (Hsp27) активируются в ответ на увеличение осмолярности, а активация МАРК сигнализации в скелетных мышечных клетках, как известно, индуцирует дифференцировку миоцитов, и, как известно, взаимодействуют с GSK3β, что влияет на сигнальный путь Mef2, и может вызвать рост мышечных клеток. ²⁸⁾ Увеличение клеточного отека (задержка жидкости в клетке) само по себе положительно влияет на рост мышечных клеток, так как увеличение набухания сочетается с активацией белков класса МАРК, в качестве реакции на стресс, которая затем влияет на синтез мышечного белка. Эти механизмы не предполагают цикл креатин киназы. Индуцирующий гипертонус (снижение клеточного отека), как известно, на самом деле увеличивает мРНК транспортер креатина, как считается, в связи с увеличением клеточного поглощения креатина для нормализации уровня креатина. Это было отмечено как в мышечных клетках, так и в эндотелиальных клетках, но, как полагают, это относится ко всем клеткам. Это регулирование поглощения креатина похоже на другие осмолитические препараты, такие как мио-инозит или таурин, у которых повышается уровень поглощения в клетках в периоды гипертонии, увеличивая клеточное опухание. Клеточное состояние гидратации связано с притоком и оттоком креатина в клетке путем модуляции экспрессии переносчика креатина и, таким образом, клеточного поглощения.

Фосфокреатин, высшая энергетическая форма креатина, может связывать и защищать клеточные мембраны. Это было впервые обнаружено у дрозофилы, которая не экспрессирует фермент креатинкиназы (и не может использовать креатин для энергетических целей), но при этом получает клеточную защиту от креатина ²⁹⁾. В дальнейшем, в ходе исследования мембраны, имитирующую мембрану митохондрий (а позже цитозольную), было установлено, что при биологически соответствующих концентрациях в 10-30мм, оказывающих влияние на связывание с мембраной, зависящее от концентрации, креатинфосфат был более эффективным, чем креатин, хотя они оба связаны (как циклокреатин, так и фосфорилированный циклокреатин), и мембраны, как представляется, стабилизируются. Циклокреатин (аналог креатина), как было показано, защищает микротрубочки в клетке и защищает ее структуру, но не известно, могут ли эти преимущества быть связаны с креатином. В связи с фосфатной группой, креатинфосфат может связываться с клеточными мембранами. Это защищает мембраны и оказывает защитное действие на клетки через прямую структурную поддержку. Это не относится к любой гидратации клетки, или к системе креатинкиназы.

Креатин косвенно участвует в процессе метилирования в организме. Это происходит потому, что синтез креатина связан относительно большими затратами метила, а креатин, являясь предшественником гуанидиноацетата (ГАА), требует пожертвование метила от S-аденозил метионина (SAM) для получения креатина. Это может потребовать до половины метильных групп, имеющихся в организме человека. ³⁰⁾ Добавка креатина будет подавлять собственную выработку креатина организмом, подавляя фермент, участвующий в его преобразовании (гуанидиноацетат метилтрансферазы или ГАМТ), и из-за этого считается, что SAM накапливается и становится более доступным для других процессов, которые его используют. SAM – это основной донор метила в организме человека, и добавки, которые сохраняют SAM (например, триметилглицин; ТМГ), могут иметь ряд преимуществ в организме человека, например, способствуя снижению гомоцистеина и снижению риска жировой дистрофии печени. Креатин участвует как в снижении гомоцистеина, так и в предотвращении ожирения печени у грызунов, что считается вторичным по отношению к сохранению SAM. Синтез креатина требует использования большого количества S-аденозил метионина (SAM), а регуляция синтеза креатина (с помощью добавок) косвенно сохраняет уровни SAM в организме. Считается, что это косвенно указывает на преимущества добавок SAM, так как они сохраняют свою концентрацию в организме и действуют так же, как и ТМГ.

Креатин может увеличивать продолжительность жизни, а также способствовать увеличению внутриклеточных запасов карнозина. Карнозин – это метаболическое соединение, образующееся из бета-аланина, а у ускоренно взрослеющих (преждевременно стареющих, SAMP8) животных добавка креатина без бета-аланина может увеличить клеточные запасы карнозина. Как было сказано выше, исследование SAMP8 отметило увеличение среднего возраста, а не долголетия, у мышей. В ходе исследования на людях, где здоровые люди принимали 20 г креатина в течение одной недели, не удалось обнаружить увеличения внутриклеточных запасов карнозина.³¹⁾ Было отмечено, что креатин увеличивает внутриклеточные отложения карнозина, который считается антивозрастным соединением, но это не может относиться к пероральному приему креатина, так как он считается ненадежным, и еще не тестировался на человеке.

В желудке креатин может расщепиться примерно на 13% из-за желудочно-кишечного гормона пепсина, что было выявлено с помощью имитации пищеварения. ³²⁾ Желудочное пищеварение не приводит к увеличению уровня креатинина, но упомянутое увеличение креатинина отмечается в поджелудочном буфере. Там, по-видимому проявляются некреатининовые промежуточные продукты. Желудочная кислота может расщепить небольшое количество креатинина, что, по-видимому, является существенным, судя по множеству исследований, отмечающих преимущества перорального употребления креатина моногидрата. Креатин имеет вполне приемлемую общую биодоступность, в пределах от 80% до почти 100%, в зависимости от принятой дозы, так как более высокие дозы всасываются менее эффективно. Конкретный механизм кишечного поглощения креатина не ясен, хотя молекула РНК человека в переносчиках в пищеварительном тракте и наличие переносчиков в тонкой кишке у крыс предполагают наличие их у людей в тонкой кишке. Наблюдение, что креатин может быть поглощен при градиенте концентрации с максимальным отношением 8: 1 (в 8 раз больше креатина в кишечной клетке после поглощения, по отношению к просвету) поддерживает транспортер-опосредованное поглощение, и зависимость от сочетания натрия и хлорида SLC6A8 (креатин Транспортер 1) в качестве механизма. ³³⁾ В стандартных дозах (5-10 г моногидрата креатина) биодоступность креатина в организме человека составляет ~ 99%, хотя это значение может меняться в зависимости от различных конъюгатов (форм) и дозировок креатина. Совместный прием циклокреатина (аналог) может уменьшить поглощение креатина примерно наполовину, а совместное применение таурина, холина, глицина или бета-аланина вызывает минимальное ослабление поглощения, которое, вероятно, практически не актуально. Подавление, отмеченное при использовании циклокреатина, может быть связано с насыщенностью рецепторов. Существуют также доказательства того, что увеличение приема креатина приводит к увеличению количества фекального креатина, что говорит о том, что кишечное поглощение может быть насыщенным. Скорее всего, кишечное поглощение опосредовано SLC6A8 или сходного с ним вариантом (транспортером, зависимым от хлорида натрия) и, по всей видимости, ему не препятствуют другие распространенные добавки, хотя прием слишком большой дозы креатина за один раз (больше 10 г) может насытить рецепторы и привести к избытку креатина.

Если не принимать абсолютно никаких добавок и соблюдать стандартный рацион питания, базовая концентрация креатина в организме человека (натощак) находится в диапазоне от 100-200 мкM (0.1-0.2 мкM ³⁴⁾), что ниже, чем наблюдалось у крыс (140-600 мкM). В условиях голодания и отсутствия приема добавок, концентрации креатина в организме человека находятся в низком микромолярном диапазоне. После приема внутрь 5 г креатина у здоровых людей, сывороточные уровни креатина были повышены с уровня натощак (0.05-0.1 ммоль / л) до 0.6-0.8 ммоль / л, в течение одного часа после употребления. Рецептор при этом следует кинетике Михаэлиса Ментена с Vmax, полученной при более высоких концентрациях, чем 0.3-0.4 ммоль/ л, при этом увеличение концентрации в сыворотке крови выше этих показателей приводит к насыщению в течение двух дней. Через 2,5 часа после приема внутрь 20 г болюса креатина, уровни креатина в сыворотке могут увеличиться до 2.17 ммоль/л. ³⁵⁾ Уровень креатина в сыворотке зависит от дозы, то есть чем больше принимается креатина внутрь, тем больше повышается его уровень в сыворотке крови. Скорость накопления креатина в мышечных клетках может быть максимальной при достижении концентрации до 5 г креатина в сыворотке крови.

Переносчик креатина – это хлорид-зависимый транспортер натрия; зависит как от натрия ³⁶⁾, так и от хлорида. Он относится к Na + / Cl-зависимому семейству переносчиков нейромедиаторов. На мышечных клетках и большинстве других клеток, изомер переносчика креатина известен как SLC6A8, и так как это натрий-зависимый транспортер, он связан с потоком натрия через мембрану. Этот изомер кодируется геном, присутствующим на Xq28 в хромосомах человека и применяется в большинстве тканей, в то время как другой ген, способный кодировать транспортер креатина, 16p11.1, создает переносчиков, которые подходят исключительно для мужской половой железы. Эти два транспортера имеют между собой 98% гомологии. ³⁷⁾ Креатиновый транспортер является единственным механизмом для передачи креатина из крови в клетку, и этот транспортер, зависящий от хлорида натрия в семействе SLC, также известен как SLC6A8. Этот транспорт, по-видимому, более активен во время состояний дефицита креатина в мышцах и более активен на уровне, близком к базовой линии. Некоторые креатиновые транспортеры могут существовать в сарколемме мышцы, что свидетельствует о том, что они могут поддерживаться везикулярной транспортировкой, схожей с транслокацией GLUT4.³⁸⁾ Исследование показывает, что при окраске переносчиков креатина «очевидно некоторое внутреннее окрашивание». На самом деле, существуют две группы транспортера креатина, которые не различались между собой в прошлых исследованиях: это группа 55 кДа и группа 70 кДа (73 кДа у людей). 73 кДа группа, по-видимому, является более многочисленной у людей, вне зависимости от пола. ³⁹⁾ Поглощение креатина в клетках полностью регулируется транспортерами креатина, из которых наиболее распространенным является изоформа SLC6A8. Рецептор креатина экспрессируется на цитоплазматическую мембрану, но также может быть изолирован внутри мышечной клетки. Это регулируется на основе состояния креатина и других факторов. В основном, содержание креатина в мышцах, как правило, повышается до 15-20% выше базовой линии (более 20 мм) в качестве реакции на пероральную добавку. Люди, которые получают достаточно высокий приток креатина, известны, как респонденты. ⁴⁰⁾ Явление, известное как «отсутствие реакции на креатин» происходит, когда люди имеют меньше 10 мм притока креатина в мышцах после длительного употребления добавок. Существуют также квази-респонденты (увеличение уровня креатина до 10-20 мм). Отсутствие реакции объясняет случаи, когда люди не получают пользы от креатина в исследованиях, так как некоторые попытки найти существенный эффект оказываются успешными только когда проводятся исследования на людях с высокой отзывчивостью на креатин. Есть четкие различия между теми, кто является отзывчивым, и теми, кто таковыми не являются в этом отношении. Люди, которые реагируют на креатин, как правило, моложе, имеют более высокий процент мышечной массы и содержания мышечных волокон по типу II, но это не имеет никакой связи с приемом белка. ⁴¹⁾ Отсутствие реакции на креатин наблюдается, когда мышечная нагрузка креатина находится под определенного порогом (10 ммоль / л), в то время как «отзывчивость» на креатин означает наличие большей мышечной нагрузки креатина (20 моль / л и более), в сером промежуточном участке, где достигаются некоторые преимущества, но не такой большой, какая наблюдается у чистых респондентов. Ответ, кажется, положительно связан с мышечной массой и типом II мышечных волокон.

Креатин впитывается только транспортером, и изменения в этом транспортере целиком зависят от изменений в поглощении креатина. Транспортер регулируется в основном цитозолическими (в пределах одной ячейки) факторами, а также некоторыми внешними факторами, взаимодействующими с их рецепторами или самим внеклеточным креатином. Они, в свою очередь, делятся на положительные регуляторы (те, которые повышают активность переносчика) и негативные регуляторы (те, которые подавляют активность). Транспортер креатина (ТК) положительно регулируется белками, которые обозначают состояния клеточной энергии, включая показатель рапамицина (МРМ), который после активации стимулирует SGK1 и SGK3 ⁴²⁾, действуя на фосфорсодержащую киназу, а затем Pl (3,5) Р2, увеличивая активность CRT. Кроме того, МРМ, SGK1 (которые увеличивают активность рецептора с помощью указанных выше средств) стимулируются внутриклеточным кальцием и недостатком кислорода (ишемия), что, как полагают, объясняет, как само сокращение мышц увеличивает поглощение креатина в клетке за счет увеличения транспортера. Стресс-индуцируемые киназы (SGK1, SGK3) увеличивают активность креатинкиназы транспортера, и эти белки увеличиваются при любом внутриклеточном стрессе (например, при недостатке кислорода или высвобождении кальция из внутренней части клетки) и также включаются, когда белок, известный как МРМ, активируется в ответ на избыток калорий или сигнализацию лейцина. Некоторые другие цитоксины и гормоны могут увеличивать активность рецептора. Они включают гормон роста (GH), который действует на рецептор гормона роста (GHR) ⁴³⁾, чтобы стимулировать с-Src, который непосредственно повышает активность ЭЛТ с помощью фосфорилирования. Это, как известно, происходит с версией 55kDa с-Src, но не с версией 70kDa, и требует CD59 наряду с-Src. ⁴⁴⁾ Существует ядерный рецептор, известный как TIS1 (одиночный рецептор), который положительно влияет на транскрипцию новых переносчиков креатина, а в С2С12 мышечных трубочках он кажется отзывчивым к cAMP или к стимуляции аденилциклазы форсколином (от Coleus Forskohlii) с пиковой активацией при 20 мкМ. Как гормон роста, так и TIS1 увеличивают активность креатинкиназы транспортера способом, отличающимся от клеточных стрессов, поскольку гормон роста непосредственно активирует ее с помощью другого пути (с-Src), а TIS1 участвует в создании большего количества рецепторов в целом. TIS1 по-видимому, реагирует на уровни внутриклеточного цАМФ. И, наконец, голодание (недостаток питательных веществ в течение четырех дней), по-видимому, повышает активность транспортера креатинкиназы, вторично по отношению к уменьшению фосфорилирования серина (цель СГК), не оказывая влияния на фосфорилирование тирозина (C-Src цель), а увеличение притока креатина не обязательно означает большее количество фосфокреатина из-за изначально обедненного состояния клеточной энергии. ⁴⁵⁾ Голодание увеличивает поглощение креатина в клетке, но из-за отсутствия заметного превращения в фосфокреатин этот метод увеличения поглощения креатина может оказаться бесполезным. In vitro, инсулин способствует поглощению креатина в мышечных клетках у мышей, а также у людей, когда они переплетаются с инсулином (55-105 mU, но не 5-30 mU). В отношении практических мер, физические упражнения, которые предшествуют повышению креатина (до уровня, достаточного, чтобы в полной степени истощать гликоген в тренируемой ткани) увеличивают уровни мышечного креатина до 37-46% вне зависимости от того, применялось ли физическое упражнение по отношению к ткани или нет. Это большее увеличение, чем обычно наблюдается при загрузочном протоколе (как правило, в диапазоне 20-25%), и это, как полагают, происходит из-за того, что сама тренировка увеличивает поглощение креатина в мышцах, хотя другие исследования отметили, что обнаружилось на 68% больше поглощения креатина в тренируемой конечности относительно нетренированных (14%). Сама физическая нагрузка, по-видимому, стимулирует поглощение креатина в мышце, и, вполне возможно, что чем метаболически интенсивнее нагрузка на тканевом уровне, тем больше увеличивается поглощение креатина.

Отрицательными стабилизаторами транспортера креатина (ТК) являются стабилизаторами, которые при активации, снижают ТК и общее поглощение креатина. Как и при естественном антагонизме, AMPK и МРМ, по-видимому, повышают видимую активность ТК МРМ в сочетании с подавлением активности, когда AMPK активируется ⁴⁶⁾ и может быть воспроизведена непосредственно ингибированием MTOR. Это, по-видимому, является косвенным механизмом, так как AMPK стимулирует TSC2, подавляя MTOR и отнимает позитивную регуляцию ТК от МРМ. Хоть это и является косвенным механизмом, было отмечено, что активация AMPK уменьшает Vmax ТК без изменения связывания креатина, а также участвует в интернализации рецепторов. Этот путь, по-видимому, достигает крайней точки при 30% супрессии, без комбинирования антагонистов MTOR и индукторов AMPK, в дальнейшем подавляющих поглощение креатина. ⁴⁷⁾ Активация AMPK, как правило, противостоит активации MTOR (в большей степени из-за показателей клеточного дефицита, а не избытка энергии), и кажется, что активация AMPK подавляет деятельность MTOR (через TSC2) и предотвращает положительную регуляцию возникновения МРМ. Хотя технически он не является негативным регулятором, он кажется таковым из-за предотвращения действия положительного регулятора. Внеклеточный креатин (креатин за пределами клетки) влияет на поглощение креатина в клетке. Кажется, что длительные и чрезмерные уровни креатина на самом деле подавляют поглощение (форма негативной регуляции, для предотвращения чрезмерного притока). Считается, что это связано с белком, известным как ЯAK2, который подавляет скорость поглощения креатина с помощью ТК, не затрагивая связки креатина. ⁴⁸⁾ Этот белок (ЯАК2) является регулирующим белком, участвующим в стабилизации клеточной мембраны и контроле концентрации жидкости в клетке (гипертонус), и, аналогично с-Src (положительный регулятор), индуцируется гормоном роста, когда гормон роста действует на его рецептор. Рецептор гормона роста, по-видимому, увеличивает эти два фактора достаточно независимо (увеличение с-Src не требует ЯAK2 ⁴⁹⁾ и устранение JAK2 не ухудшает производство C-Src), и в настоящее время считается, что, когда передача сигналов гормона роста переключается с с-Src / ERK пути по направлению к ЯAK2 / STAT пути, что опосредует все это преобразование, то также позитивная регуляция гормона роста сменяется отрицательной регуляцией. ЯАК 2 (Янус Активация киназы 2) является белком, который подавляет активность рецептора креатина непосредственно, и считается, что ЯAK2 всего лишь действует от рецептора гормона роста. В то время как рецептор гормона роста обычно приводит к увеличению активности КТ через с-Src, по-видимому, он способен поменять передачу сигналов по направлению к подавляющей пути по мере надобности.

Креатин является жизненно важным веществом, необходимым для правильного функционирования нервной системы, и дефицит креатина приводит к умственной отсталости. Дефицит может возникнуть либо из-за затрудненного синтеза (отсутствие ферментов, вырабатывающих креатин, что лечится с помощью добавок) или из-за отсутствия транспорта в мозг (неизлечимого с помощью стандартного креатина). Введение в нервные ткани в целом обеспечивается с помощью вторичного транспортера креатина (ТК-2), известного как SLC6A10 с мРНК последовательностью BC012355, а (ТК2) – это тот же транспортер, который является активным в яичках мужчины. Он принадлежит к семейству SLC6 транспортеров, которые действуют, перемещая растворенные вещества через мембрану путем сочетания транспортировки натрия и хлорида. ⁵⁰⁾ Удаление гена 16p11.2 (т.е. поврежденного гена), который выступает посредником между производством SLC6A8 и SLC6A10, может привести к умственной отсталости у человека, и является одной из причин «синдрома креатина». Это не связано с отсутствием любой из транспортировок, так как обе транспортировки креатина, также как и его синтез, имеют важное значение в ЦНС. Другой причиной умственной отсталости является отсутствие синтеза креатина, что может быть устранено при помощи добавок креатина и изменения в рационе питания. В отношении гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), который является плотной тканевой сеткой нефенестрированных микрокапиллярных эндотелиальных клеток (MCECs), который предотвращает пассивную диффузию многих водорастворимых или больших соединений в мозге, креатин может поглощаться в мозге с помощью SLC6A8 транспортера ⁵¹⁾, в то время как его предшественник (гуанидиноацетат или ГАА), как считается, входит в этот транспортер только при недостатке креатина. Большее количество креатина поглощается, чем вытекает, и большее количество ГАА вытекает, а не поглощается, что предполагает, что использование креатина в мозге с помощью ресурсов, переносимых с кровью, является основным источником нейронного креатина. Тем не менее, «способность прохождения» отличается от «нерегулируемого прохождения», и креатин, кажется, очень регулированно поступает в головной мозг в естественных условиях. После введения крысам большой дозы креатина, уровень креатина увеличивается, и плато на 70 мкм превышает эпидемический порог (где базовые уровни около 10 мм, это приравнивается к повышению на 0,7% при перегрузке). Эта кинетика может быть причиной относительно слабых результатов приема добавок креатина при нейронных эффектах, достаточных для популяции. Креатин является жизненно важным веществом для функционирования мозга. Мозг имеет механизмы для всасывания креатина, а также регулирует его потребление. Хотя диета кажется основным источником креатина (и, таким образом, отсутствие диетического потребления может привести к неклиническому дефициту), превышение уровней креатина не перегружает мозг аналогично мышечной ткани. В связи с кинетикой, креатин, по-видимому, является более «превентивным», или действует, восстанавливая дефицит в мозге, по сравнению с его действием в мышечных клетках, где он может воздействовать на человека резко и остро. После BBB, SLC6A8 также экспрессируется на нейронах и олигодендроцитах, но он относительно отсутствует в астроцитах, в том числе в астроцитовых стопах ⁵²⁾, которые составляют 98% от BBB. Креатин также может транспортироваться в астроциты (а также гранулярные клетки мозжечка) через SLC6A8, так как инкубация с SLC6A8 ингибитором предотвращает накопление in vitro. Он кажется менее активным в целой модели мозга по отношению к другим клеткам головного мозга. Как уже было сказано, многие клетки мозга вырабатывают как АГАТ, так и ГАМТ, два фермента, ответственные за синтез креатина. Нервные клетки обладают способностью синтезировать свой собственный креатин.

Без добавок, примерно 14.6 ммоль (2 г) креатина, мочевого метаболита креатина, теряется на ежедневной основе у мужчин весом в 70 кг в стандартном возрасте 20-39 лет. У женщин и пожилых людей это значение несколько ниже из-за менее выраженной мышечной массы. Это количество считается необходимым для достижения как при приеме креатина с пищей, так и при приеме добавок, чтобы уровень креатина оставался достаточным, и может быть увеличено у людей с более высокой мышечной массой. Уровни экскреции на ежедневной основе коррелируют с мышечной массой. У мужчин потеря составляет 2 г в день при 120 г креатина в организме. В частности, уровень дневной потери креатина составляет около 1,6% ⁵³⁾ -1,7%, а средние потери у женщин составляют около 80% от потерь у мужчин из-за меньшей средней мышечной массы. Для соответствующего веса у пожилых мужчин (70 кг, 70-79 лет), уровень потери равен 7,8 ммоль / день, что составляет около половины (53%) показателей у молодых людей. Креатин, по-видимому, имеет «суточные нормы потребления», по аналогии с витаминами. Для поддержания достаточного уровня креатина, мужчине с нормальным весом (70 кг) требуется употреблять около 2 граммов креатина в день. Уровни креатина в крови, как правило, возвращаются к исходному (после загрузки с поддерживающей фазой или без нее), после 28 дней (4 недели) без применения креатина. ⁵⁴⁾ Это количество может незначительно отличаться у разных людей, а у некоторых может превышать 30 дней. Если предположить, что скорость выведения креатинина (метаболита креатина) составляет 14.6 ммоль в день, верхний предел уровня сыворотки креатина полностью возвращается к базовому уровню через шесть недель после прекращения приема. Несмотря на это снижение до исходных уровней, мышечный креатин и уровни фосфокреатина все еще могут увеличиваться и обеспечивать эргогенные эффекты. Уровни креатина могут быть увеличены до уровней выше базового после приема добавок в объеме более 2 граммов, и в зависимости от степени нагрузки, запасы креатина в организме могут увеличиваться в течение 30 дней.

Удержание креатина в организме (которое определяется мочевым анализом), как правило, очень высокое при первой загрузочной дозе (65 +/- 11%) и снижается во время фазы загрузки (23 +/- 27%) ⁵⁵⁾, вероятно из-за увеличения мышечного поглощения на начальной стадии, так как (что отмечается у вегетарианцев с низким начальным мышечных отложением креатина) удержание изначально усугубляется, но нормализуется в течение последних дней загрузки, за счет нормализации уровня креатина в мышцах. Совместный прием креатина с углеводами, как известно, увеличивает уровень гликогена в скелетных мышцах (возможно, в результате увеличения мышечного отека), хотя содержание креатина в мышцах, кажется, увеличивается не очень значительно.

Поддержание уровня креатина, как известно, происходит в период после загрузки (если пользователь использует загрузку), и продолжительность этого этапа может быть различной. Цель поддержания состоит в том, чтобы найти наиболее низкую суточную дозу, необходимую для оптимизации уровня креатина и обеспечения преимуществ пищевых добавок, уменьшая нежелательные побочные эффекты загрузки (кишечное и желудочное недомогание). Люди, ведущие сидячий образ жизни, которые проходят загрузочный период (2 г креатина в день в течение шести недель), способны удерживать большую часть креатина в скелетных мышцах. Исследования, следующие этому протоколу, отмечают, что (общее количество свободного креатина) повышение на 30,6% с загрузкой ослабляется до 12,9%. ⁵⁶⁾ Это частичное сохранение запасов креатина при приеме 2 г может полностью не подходить спортсменам. Например, у пловцов доза 2 г в качестве обеспечения (без фазы загрузки) не изменяет содержания креатина в мышцах. Фаза поддержания при ежедневном приеме креатина в дозе 2 г, по-видимому, технически сохраняет содержание креатина в скелетных мышцах респондентов, либо изначально, либо после фазы загрузки, но у людей, ведущих сидячий образ жизни, или осуществляющих легкую активность, содержание креатина прогрессивно снижается (хотя оно по-прежнему выше, чем базовые уровни после шести недель), и увеличение гликогена, как считается, нормализуется. Двух граммов может быть совершенно недостаточно для спортсменов, а поддержание в 5 г может быть более разумным. При коллективном взгляде на выгоды, полученные во время загрузки и поддержания, кажется, что изменения в массе тела происходят во время этой фазы (увеличение времени загрузки, повышенное в период поддержания). Несмотря на возможное уменьшение содержания креатина в мышцах, когда фаза поддержания считается неоптимальной, общая задержка веса и мышечной массы является лишь временной. Считается, что это связано с увеличением продуктивности скелетных мышц (увеличением массы тела), компенсирующих прогрессивное снижение содержания жидкости и гликогена (уменьшение веса тела). При снижении общего уровня свободного креатина (с 30,6% до 12,9%), увеличение гликогена во время загрузки нормализуется более быстрыми темпами, поэтому поддерживающая доза в 2 г не может быть достаточной, чтобы сохранить гликоген. ⁵⁷⁾

Креатин в концентрации 3 мМ, по-видимому, не связывается и не изменяет окислительные эффекты железа в искусственных условиях.

In vitro, креатин (0,125 мм или выше) может уменьшить эксайтотоксичность глутамата, что, как полагают, является вторичным по отношению к сохранению внутриклеточного уровня креатинфосфата ⁵⁸⁾ (АТФ сохраняет целостность мембраны) обеспечивает защитный эффект при предварительном применении или через 2 часа после эксайтотоксичности. Этот защитный эффект достигает формы эксайтотоксичности в обход рецептора (например, инкубации H2O2), что показывает, что он работает постсинаптически. Этот защитный эффект от глутамато-индуцированной токсичности распространяется на глиальные клетки и дополняется ингибированием COX2. Было подтверждено, что креатин является нейропротектором против эксайтотоксичности на пищевом уровне, равном 1% у крыс (без защитного эффекта против АМРА рецепторов или каинатных рецепторов).⁵⁹⁾ Креатин, по-видимому, является нейропротекторным веществом против индуцированной глутаматом эксайтотоксичности, и по-видимому, осуществляет это путем обеспечения клеточного буфера энергии. Креатин, как было отмечено, увеличивает амплитуду (0,5-5 мм) и частоту (только 25 мм) сигналов с помощью рецепторов NMDA, хотя концентрация 0.5-25 мM снижает интенсивность сигналов. Это связано с тем, что креатин приводит к увеличению связывания лиганда глютамата с ЕС50 67 мкM и максимальной активностью при 1 мМ креатина (158 +/- 16% от исходного). Считается, что креатин модулирует полиаминовые связки рецептора NMDA, так как это устраняется аркаином и усиливается спермидином. Это связывание, как известно, изменяет сродство с рецепторами NMDA. Активация рецепторов NMDA, как известно, стимулирует Na +, K + -АТФазы, вторичные по отношению к кальцинейрину, что было подтверждено наличием креатина в клетках гиппокампа, который блокируется антагонистами NMDA. ⁶⁰⁾ Это увеличение Na +, К + -АТФазы также снижается активацией либо PKC, либо PKA, которые противодействуют кальцинейрину. Креатин, по-видимому, положительно регулирует связывания полиамина с рецепторами NMDA, тем самым увеличивая передачу сигналов через этот рецептор и эффекты антагонистов, таких как глутамат или D-аспарагиновая кислота. Это потенциальный механизм когнитивного улучшения. В течение длительного исследования на мышах было обнаружено, что существует двухфазная регуляция транспортировки SLC1A6, которая опосредует поглощение глутамата в клетке и истощает внеклеточные уровни. Это может лежать в основе снижения уровней глутамата креатина в мозге, как при болезни Хантингтона. Однако этот эффект, как полагают, является относительным, так как в исследовании на пациентах с боковым амиотрофическим склерозом (ALS) прием 15 г креатина ежедневно приводил к значительному снижению комбинированного глутамата и глутамина в головном мозге (что не наблюдается после 5-10 г в день). ⁶¹⁾ Креатин может также поглощать глутамат в клетках. Как это влияет на сигнализацию и нейропротекцию, пока не ясно.

В отдельных стриарных клетках (экспрессирующих креатинкиназу), семь дней инкубации 5 мМ креатина (максимальная эффективная доза) вызвали увеличение плотности нейронов ГАМК и DARPP-32 лишь с незначительной общей тенденцией для всех клеток, ⁶²⁾ а также повышенное поглощение ГАМК в этих клетках, а также обеспечило защиту от недостатка кислорода и глюкозы.

Исследование на крысах, в котором сравнивались самцы и самки крыс и использовался тест принудительного плавания (в качестве показателя серотонинергической активности антидепрессантов ⁶³⁾), показало наличие полового диморфизма: самки крыс вырабатывали серотонин в качестве антидепрессантовой реакции, в то время как самцы крыс – нет. [230] По-видимому, эти антидепрессивные эффекты опосредованы множеством 5-HT1A серотониновых рецепторов, так как антидепрессивный эффект может быть отменен с помощью ингибиторов 5-HT1A. [231] У женщин, сочетание СИОЗС (для повышения уровня серотонина в синапсах между нейронами) и креатина может увеличивать антидепрессивные эффекты терапии СИОЗС. Еще одно пробное исследование, проведенное на женщинах с депрессией, показало эффективность добавок креатина. Одно исследование, проводимое на особях мужского пола, отметило увеличение настроения с минимальными антидепрессивными эффектами, однако пока неизвестно, связано ли это с гендерными различиями или модельными исследованиями (посттравматическое стрессовое расстройство). ⁶⁴⁾ Существует недостаточно доказательств, чтобы опровергнуть мнение, что креатин оказывает только антидепрессивное действие на женщин. Есть основания предполагать, что креатин является антидепрессантом (через серотонинергические механизмы) гораздо сильнее у женщин, чем мужчин. Исследования на людях, у которых отмечались связи между серотонином и креатином, показали, что у 21 тренируемых мужчин, которые получали креатин с помощью креатина моногидрата в дозе 22.8 г (эквивалент 20 г креатина) с 35 г глюкозы, по отношению к плацебо, содержащим 160 г глюкозы, отмечалось снижение восприятия усталости во время длительной тренировки, что, возможно, было вторичным по отношению к серотонинергической модуляции, в частности, ослабляющей увеличение серотонина во время тренировки (что рассматривается как препятствие физическим нагрузкам в жару), а возможно, и по отношению к увеличению дофаминергической активности (что, наоборот, приносило пользу при активной деятельности в жару ⁶⁵⁾). И наоборот, подавление серотониновых всплесков у мужчин может повысить физическую работоспособность в периоды, когда организм, как правило, подвержен перегреву. Тот факт, что это не работает у женщин, не может быть опровергнут в настоящее время.

Креатин может сохранять синтез допамина в полосатом теле мышей (во время защиты против дофаминергического разрушения), когда мышам давали 2% дозу в течение одной недели до токсичности МРТР. Это, возможно, является вторичным по отношению к растущей деятельности тирозингидроксилазы, лимитирующей стадии биосинтеза допамина. ⁶⁶⁾ 2% креатина имело такие же защитные свойства, как 0,005% рофекоксиба (ингибитора COX2), но оба препарата действовали в качестве добавочных в их защитных эффектах (высоко синергичны в отношении DOPAC по ее нормализации, но не синергичны в сохранении HVA). Нейропротекторное действие креатина, по-видимому, существует в отношении биосинтеза дофамина, а подавление синтеза дофамина при использовании некоторых неврологических токсинов, по-видимому, частично ослаблено поглощением креатина.

Пероральный прием 5-15 г креатина ежедневно в течение 1-15 дней не смог изменить нейронные концентрации холина у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом (БАС), несмотря на повышение уровня креатина в мозге на 15 г.

Креатин, благодаря своей способности выступать в качестве энергетического резерва, ослабляет гибель нейронов, вызванную токсином МРТР, который может вызвать эффекты, схожие с болезнью Паркинсона в исследованиях на животных, ⁶⁷⁾а также уменьшает вызванную глутаматом эксайтотоксичность, ослабляет Ротенон-индуцированную токсичность, L-ДОФА-индуцированную дискинезию, 3-нитропропиновую кислоту и сохраняет темпы роста нейронов при воздействии кортикостероидов (например, кортизолов), которые могут уменьшить темпы роста нейронов. Интересно, что энергетический эффект также относится к болезни Альцгеймера, где креатин фосфат как таковой ослабляет патогенез in vitro, чего креатин сам по себе не делает. Эти эффекты являются вторичными по отношению к действию креатина, который является источником фосфатных групп и выступает в качестве энергетического резерва. Чем больше энергии имеет клетка, тем больше она может сохранить целостность клеточной мембраны, сохраняя целостность ферментов Na + / K + -АТФазы и Са2 + -АТФазы. Сохранение АТФ позволяет креатину действовать через негеномную реакцию (не требующую ядерной ДНК, чтобы расшифровать что-либо), и, кажется, работает вторично по отношению к МАРК и PI3K пути. ⁶⁸⁾ При оценке антиоксидантного действия креатина, следует указать, что он не связывается с супероксидом и не может быть прямым антиоксидантом. Кроме того, креатин не в состоянии защитить нейроны от H2O2 инкубации, что вызывает гибель клеток посредством проокислительного механизма. Эти результаты , в отличие от ранее записанных результатов, свидетельствуют о том, что креатин является прямым антиоксидантом. Некоторые отчеты свидетельствуют о том, что креатин может быть прямым антиоксидантом, но они не были воспроизведены. Креатин, скорее всего, не обладает антиоксидантным потенциалом.

Концентрация креатина, которая увеличивает дыхание митохондрий в скелетных мышцах (20 мМ), работает также и в клетках гиппокампа. Это способствует эндогенным кластерам PSD-95, и впоследствии синаптическому нейрогенезу (что считается вторичным по отношению к содействию функции митохондрий). Митохондриальная функция как таковая, по-видимому, способствует росту и пролиферации нейронов, а, креатин, по крайней мере, in vitro, выполняет то же самое, и способствует росту.

Одно из исследований, отмечающих снижение усталости у здоровых пациентов, принимающих креатин (8 г) в течение пяти дней перед математическим тестом, отметило относительное снижение оксигенированного гемоглобина в головном мозге и увеличение дезоксигенированного, что обычно является показателем снижения церебральной оксигенации. Авторы отметили, что цитоплазматический креатинфосфат может увеличить поглощение кислорода в клетке (in vitro, в зависимости от концентрации 0-25 мм), и предположили, что, либо клетки поглощают больше кислорода из гемоглобина, либо увеличение митохондриальной эффективности приводит к уменьшению потребности в кислороде.

Изучалось воздействие креатина на депрессию, из-за существенных изменений, происходящих в морфологии мозга и структуре нейронов при депрессии ⁶⁹⁾, и из-за низкого биоэнергетического обмена в мозге во время депрессии, возможно, связанного с аномальным функционированием митохондрий, что снижает доступную для мозга энергию. Ранее была отмечена общая связь нарушений в фосфатных энергетических системах (из которых креатин образует энергетическую основу) с депрессией. Креатин исследовался благодаря связи депрессии с клеточной смертью и нарушениями биоэнергетики. Пероральный прием 1-1000 мг креатина на 1 кг массы тела у мышей способен оказывать антидепрессивное действие, которое блокировалось антагонистами дофаминовых рецепторов. Низкая доза креатина (0.1мг/кг) была способна повысить дофаминэргические эффекты активаторов рецептора допамина. Предполагается, что дополнительный прием креатина может положительно повлиять на сигнализацию дофамина и нейротрансмиссию. Механически, креатин может проявлять антидепрессивные эффекты посредством смешанных дофаминергических и серотонинергических механизмов. Точные механизмы его действия в настоящее время не известны. Антидепрессивные эффекты были отмечены у людей, причем прием 5 г креатина моногидрата в сутки в течение 8 недель увеличивал эффективность антидепрессантов СИОЗС. Преимущества наблюдались на второй неделе использования, и сохранялись до конца 8-недельного исследования. Эти эффекты были отмечены ранее при предварительном изучении депрессивных подростков (без плацебо группы), показавшем снижение симптомов депрессии при приеме 4 г креатина ежедневно, когда уровни мозга фосфокреатина увеличивались на 55%. Другие предварительные исследования на людях показали, что креатин может уменьшать риск однополярной депрессии, а одно исследование на тему посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) отметило улучшение настроения, оцененное по шкале депрессии Гамильтона. Вполне возможно, женщины могут получили больше преимуществ, чем мужчины, из-за сочетания низкой активности креатинкиназы и наличия измененного метаболизма пуринов в период депрессии, но сравнительные исследования на людях еще не были проведены. В ходе одного исследования на крысах было отмечено, что креатина моногидрат в массовой доле 2-4% от всего корма показал, что 4% креатин способен оказывать антидепрессивное и анксиолитическое действие только у самок крыс. ⁷⁰⁾ Интервенционные исследования с добавками креатина при депрессии достаточно перспективы, но только одно исследование (которое использовалось наряду с СИОЗС) было успешным, в то время как в других исследованиях отмечались недостатки. В настоящее время наблюдаются только перспективы, но пока нельзя делать никаких выводов.

Большинство причин повреждения головного мозга (приток кальция, эксайтотоксичность, окисление липидов, активные формы кислорода или трансформирование), как правило, в конечном итоге являются вторичными по отношению к повреждению мембраны митохондрий и снижению его потенциала (который, в конечном счете, приводит к клеточному апоптозу) ⁷¹⁾. Травматические повреждения головного мозга, как считается, оказывают воздействие опосредовано, истощая концентрацию АТФ. Креатин, по-видимому, сохраняет проницаемость митохондриальных мембран в ответ на черепно-мозговую травму (1% рациона крыс в течение четырех недель) ⁷²⁾, что является механизмом, который обычно связан с буферической способностью ATФ. Травмы головного мозга, как правило, вызывают дальнейшее повреждение клеток, что является вторичным по отношению к истощению АТФ, и креатин, по-видимому, сохраняет проницаемость митохондриальных мембран в ответ на повреждение головного мозга, что, как полагают, связано с его способностью сохранять АТФ. У крыс и мышей, получавших инъекции креатина (3г / кг) на срок до пяти дней перед черепно-мозговой травмой, с помощью добавок удалось уменьшить тяжесть черепно-мозговой травмы на 3-36% (это зависит от времени применения; прием в течение пяти дней связан с более высокой эффективностью, чем прием в течение одного или трех дней), а диетическое потребление 1% креатина в течение четырех недель в два раза уменьшило последующие травмы. Ежедневное потребление креатина у крыс, по-видимому, способно вдвое уменьшить последствия травмы головного мозга. У детей и взрослых с черепно-мозговой травмой (ЧМТ), через шесть месяцев приема креатина в количестве 400 мг / кг массы тела значительно уменьшается частота головных болей (от 93,8% до 11,1%), усталость (от 82,4% до 11,1%), и головокружение (от 88,9% до 43,8%), по сравнению с неслепым контролем. Предварительные данные свидетельствуют о том, что головные боли и головокружение, связанные с черепно-мозговой травмой, могут быть ослаблены с помощью перорального приема добавок креатина.

Из-за сочетания нейропротекторных эффектов и дофаминергических модуляторных эффектов креатина, была выдвинута гипотеза, что креатин полезен для реабилитации наркоманов. ⁷³⁾ В одном исследовании была проведена параллель между злоупотреблением наркотиками (как правило, метамфетамином) и черепно-мозговой травмой, и было отмечено, что креатин способен уменьшить симптомы травмы головного мозга, такие как головная боль, усталость и головокружение в клинических условиях. В настоящее время не существует исследований, которые бы рассматривали креатин в качестве средства для реабилитации наркоманов.

Кратковременный прием креатина (внутричерепной), как отмечается, повышает качество обучения от предыдущих стимулов, опосредовано через рецептор нитрозодиметиламина, что усиливается с помощью совместной инкубации спермидина, который усиливает токи NMDA. ⁷⁴⁾ У крыс наблюдается улучшение пространственного обучения, что опосредовано рецептором NMDA; механизм, аналогичный предварительным исследованиям D-аспарагиновой кислоты. Исследования, проведенные на вегетарианцах, как правило, показывают когнитивное улучшение у молодых людей, возможно, из-за дефицита креатина, по сравнению со всеядными. В диете вегетарианца перед приемом добавок наблюдаются более низкие уровни циркулирующего креатина, которые, однако, достигают такого же уровня циркуляции после приема курса добавки, как и при добавке к диете без ограничений. Добавки креатина моногидрата в протоколе загрузки (20 г в день в апельсиновом соке) у людей, не ограничивающих свой рацион, не изменяют уровни креатина в белом веществе ткани головного мозга (подопытные – соревнующиеся спортсмены). В ряде параметров, где вегетарианцы испытывают преимущества, люди, не ограничивающие свой рацион, не имеют статистически значимых преимуществ, за исключением периода лишения сна, где у них больше заметны когнитивные улучшения, чем у вегетарианцев. Пожилые люди, которые не ограничивают свой рацион, могут также испытывать увеличение восприятия до подобного уровня, что касается и долговременной памяти, а также других показателей, хотя исследование в этом вопросе не смогло найти каких-либо значительных преимуществ с обратном запоминании или генерации случайных чисел (тест для исполнительной памяти). ⁷⁵⁾ Креатин приводил к улучшению познавательной деятельности (память, обучение и производительность) у людей, которые находились на безкреатиновой диете (у вегетарианцев и веганов). Эти преимущества также, по-видимому, распространяются на людей, страдающих от бессонницы, и пожилых людей без какого-либо снижения навыков обучения. В отдохнувшим состоянии, у молодых людей, не ограничивающих свой рацион питания, может наблюдаться увеличение скорости реакции. Исследование, которое не контролировало рацион питания или образ жизни у молодых здоровых взрослых людях, отметило, что прием 8 г креатина в день (в нескольких дозах) в течение 5 дней смог уменьшить усталость во время математического теста (тест Учида-Крепелина). Креатин имеет ограниченный потенциал в увеличении восприятия у в остальном здоровых молодых людей, не ограничивающих свой рацион, но не обеспечивает общего улучшения познавательной активности.

Прием 5 г креатина четыре раза в день в течение недели (нагрузки) перед 12-36-часовым отсутствием сна, смог сохранить восприятие во время сложных задач исполнительной функции только на 36 часов, без существенного влияния на мгновенную реакцию или настроение. ⁷⁶⁾ Похожий протокол повторил неудачу в улучшении памяти и внимания, но отметил снижение показателей усталости (24 часа) и степени снижения бодрости (24 часа), хотя другие параметры настроения не были измерены.

Фермент креатинкиназы (КK) в ткани сердца крысы, по-видимому, имеет Kм около 6 мм креатина в качестве субстрата и, как известно, положительно влияет на такие функции митохондрий, поскольку повышение цитоплазматических концентраций фосфокреатина (не столько самого креатина) связан с повышением эффективности окислительных митохондрий. Это, как полагают, происходит из-за передачи высокоэнергетичных фосфатных групп. Сердце экспрессирует фермент КK в большей степени, чем любая другая ткань в организме млекопитающих, и это способствует увеличению эффективности митохондриальной активности. Фосфокреатин, как известно, является основным источником энергии для сердечной ткани наряду с жирными кислотами, которые являются доминирующими при периодах нормоксии (нормальное содержание О2), а фосфокреатин становится все более важным в периоды гипоксического стресса. Вся система КK играет важную роль в восстановлении сердца при ишемическом/гипоксическом стрессе, так как блокирование деятельности КK ухудшает восстановление, ⁷⁷⁾ а гиперэкспрессия деятельности КK способствует ему. Это связано с тем, что сердечная ткань имеет необходимость в высокоэнергетичных фосфатных группах в это время, а ишемический стресс снижает активность КK и способность КК жертвовать этими группами. После ишемии, повышение активности транспортера креатина (без обязательного влияния на КK), чтобы позволить большему притоку креатина, было связано с улучшением постишемической сократимости примерно на 30%. ⁷⁸⁾ Кажется, что система креатинкиназы важна для сердца, перенесшего стресс, связанный с низким уровнем кислорода (гипоксию или ишемию), так как энергия, которая обеспечивает это, используется в процессе восстановления. Повышение активности системы креатинкиназы, так же, как и приток креатина в клетку, рассматриваются как преимущества после сердечной травмы.

В ходе одного исследования во время выделения красных кровяных клеток (эритроцитов) из плазмы не удалось найти креатинкиназыу или фосфокреатин в клетках, выделенных из плазмы добровольцев, это могло произойти из-за используемого оборудования, а более поздние исследования отмечают наличие креатина в эритроцитах и креатинкиназу в мембране. ⁷⁹⁾ Концентрация у здоровых людей (57 +/- 8 лет) без использования добавок креатина составляет около 1,24 +/- 0.26 мкM на грамм гемоглобина и, как представляется, концентрация снижается в процессе старения эритроцита. У в остальном здоровых пациентов, которые принимали загрузочные дозы креатина (5 г четыре раза в день в течение пяти дней), может наблюдаться увеличение концентрации креатина в эритроцитах на 129,6% от среднего значения 418 мкM (на литр) до 961 мкM с большим диапазоном (увеличение в диапазоне от 144.4-1004.8 мкM), что коррелирует с запасами креатина в мышцах. ⁸⁰⁾ Уровень эритроцитарного креатина обычно повышается при спленомегалии или легочной артериальной гипертензии, но это не влияет на гипертиреоз, что, как известно, связано с низким средним объемом эритроцитов. Креатин выражен от умеренных до низких уровней в красных кровяных клетках, и обычно уменьшается, когда уровень эритроцитов возрастает. Добавка креатина способна значительно увеличить уровень креатина в эритроцитах примерно до 1,5 мМ максимум, хотя обычно он составляет около 800-1,000 мкM. Применение креатина в загрузочной фазе, как было отмечено, способствует увеличению уровней супероксиддисмутазы (СОД) от физической нагрузки, при измерении сразу же после тренировки, на 8,1%, но показатели у контрольной группы были соответственно увеличены в течение часа. Уровень глутатиона (который, как правило, уменьшается после выполнения упражнений) и каталазы (увеличивается) не подвергались изменениям, ⁸¹⁾ а красные кровяные клети, инкубированные in vitro с 3 мм креатина (в пределах дополнительного диапазона) могли улучшить фильтруемость (меру реологии клеток, или структуру жидкости клетки), когда креатин РБК был увеличен на 12,3% до 554 мкM. Это, как считалось, было связано с сокращением окислительного стресса (оценивается с помощью MDA) в красных кровяных клетках, который в присутствии 1- 5 мМ креатина постепенно уменьшался до 20-41%. ⁸²⁾ Очень ограниченные данные свидетельствуют о том, что увеличение концентрации креатина РБК связано с антиоксидантными эффектами, которые считаются защитными, и из-за того, что это, вероятно, происходит в организме человека в результате приема креатина, практическая значимость этой информации пока не известна.

Гомоцистеин – это эндогенный метаболит, который участвует в процессе метилирования в организме, и слегка повышенный уровень гомоцистеина, по-видимому, является независимым фактором риска как для сердечно-сосудистой, так и для атеросклеротической болезни, где, если нормальный диапазон 8-10 мкM повышен примерно на 5 мкМ, это, как полагают, увеличивает риск на 60-80% (атеросклеротическое заболевание ⁸³⁾). Хотя это не может самостоятельно вызывать проблемы, это может иметь причинную роль в контексте всей системы тела, так как является атерогенным из-за увеличения окисления ЛПНП и превращения макрофагов в пенистые клетки. Гомоцистеин производится после использования S-Аденозил Метионина (так как пожертвование метильной группы создает S-аденозилгомоцистеин, который затем производит гомоцистеин), в основном от синтеза фосфатидилхолина и его снижения (либо через метилирование от Триметилглицина с помощью бетаин: гомоцистеин метилтрансферазы, мочевой экскреции или превращения в L-цистеин с помощью цистатионин бета-синтазы ⁸⁴⁾), как полагают, является терапевтическим средством при сердечно-сосудистых заболеваниях. Гомоцистеин – побочный продукт метилирования в организме, и когда он накапливается в крови, это означает, что пациент имеет повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз сосудов. Его снижение, как полагают, является лечебным и снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний (хотя это и не выявлено в испытании на сегодняшний день). Синтез креатина (от гуанидиноацетата через ГАМТ) также требует наличия SAMe в качестве кофактора и участвует в производстве гомоцистеина. В то время как добавление гуанидиноацетата на 0,36% (предшествующего SAMe) может увеличить уровень гомоцистеина до 50% у крыс, добавка креатина (0,4%) способна подавлять гомоцистеин до 25%, что вторично по отношению к сокращению синтеза креатина, это было повторено в эксперименте с крысами при диете, 2% которой составлял креатин, где фаза загрузки не изменила преимуществ. Один клинический случай изучения редуктазы метилентетрагидрофолата (МТГФР) 677TT гомозиготы, довольно распространенной генетической мутации, известной как «небольшой дефицит МТГФ», которая вызывает легкую гомоцистеинемию, выявил преимущества в связи с добавкой креатина, когда гомоцистеин примерно вдвое уменьшился (снижение на 49%), тогда как КТ гетерозиготы и гомозиготы CC (п = 9) не были затронуты. ⁸⁵⁾ Кроме того, в одном исследовании на крысах была предложена возможная роль креатина в снижении уровня гомоцистеина в модели высоких уровней мочевой кислоты (модель терминальной стадией почечной болезни), но это не удалось выявить при исследовании организма человека. Снижение синтеза креатина путем его добавления вызывает снижение концентрации гомоцистеина в организме, так как синтез креатина, как правило, производит некоторое количество гомоцистеина в качестве побочного продукта. Это может относиться к определенной подгруппе лиц (МТГФ TT гомозигот, около 10% жителей Северной Америки), но в настоящее время нет достаточных доказательств, чтобы предположить, что это происходит у всех людей, принимающих добавку креатина.

Система креатинкиназы распознается в эндотелиальных клетках ⁸⁶⁾, и при базальных условиях самого креатина выражается в пределах +/- 2,85 0.62 мкM [315] (в три раза выше, чем HUVEC клеток). При инкубации среды с 0,5 мМ креатина, эндотелиальные клетки могут поглощать креатин через транспортер креатина (SLC6A8) и увеличивать как креатин (почти в два раза), так и концентрации фосфокреатина (почти в 2,5 раза). Когда эндотелиальные клетки имеют более высокую концентрацию креатина, их можно отнести к слегка менее проницаемым при инкубации 0,5-5 мм креатина, в то время как высокая концентрация (5 мМ) способна полностью удалять ФНО-α индуцированную адгезию нейтрофилов как E-селектина, так и экспрессию ICAM-1. Это было предотвращено с помощью ZM241385, антагониста рецептора А2А (аденозин), и так как аденозин, высвобождаемый этим рецептором, как известно, защищает эндотелиальные клетки, считается, что креатин работает опосредовано через высвобождение этого рецептора и аденозина, что связано с высвобождением АТФ (происходит в ответ на стресс ⁸⁷⁾), который защищает клетку через систему сигнализации A2A. Креатин, по-видимому, способен подавлять адгезию иммунных клеток и эндотелиальных клеток, что, предположительно, является вторичным по отношению к увеличению содержания фосфокреатина в эндотелиальных клетках. Как ни странно, анти-атеросклеротический эффект подавляется антагонистами аденозина.

Тромбоциты человека, выделенные из сыворотки, по- видимому, содержат креатин киназу и креатинфосфат.

Добавки креатина 20 г в день в течение фазы загрузки, а затем 10 г в день в конце двухмесячного исследования привели к снижению общего холестерина (5-6%) и холестерина ЛОНП (22%) по сравнению с плацебо, без значительного влияния на ЛПНП и ЛПВП.

Была выдвинута гипотеза, что креатин увеличивает содержание триглицеридов в сыворотке, так как это может уменьшить содержание жира в печени, аналогично Триметилглицину (ТМГ), а TМГ слегка повышает уровень триглицеридов, высвобождая их из печени. ⁸⁸⁾ Креатин может работать таким же образом. Поскольку и креатин, и TMГ уменьшают жир печени аналогичным образом, а TMГ, как известно, немного повышает уровень триглицеридов, креатин может также увеличивать уровень триглицеридов с помощью тех же механизмов. Добавки креатина в дозе 20 г в день в течение фазы загрузки, а затем 10 г в день в течение восьми недель у здоровых добровольцев, привели к снижению триглицеридов на 23%, которые оставались ниже исходного уровня в течение четырех недель после прекращения употребления добавок, в то время как ЛОНП (липидная частица, которая несет большую часть триглиеридов, которые TMГ высвобождает из печени) также была снижена на 22% в этом исследовании. Другие исследования на людях дали противоречивые результаты, касающиеся влияния креатина на триглицериды. У здоровых мужчин футболистов, добавки креатина (моногидрат 5 г ежедневно) в течение восьми недель не повлияли на триглицериды, но у людей, занимающихся боевыми искусствами, которые принимали приблизительно 3,5 г креатина в сутки, наблюдалось статистически значимое увеличение триглицеридов, несмотря на отсутствие каких-либо изменений в уровне общего холестерина. У людей с сердечно-сосудистыми осложнениями, к которым применяли программу упражнений и давали креатин, не было отмечено никаких существенных изменений в уровне триглицеридов по отношению к контрольной группе плацебо, которые также выполняли упражнения. ⁸⁹⁾ В отличие от добавок TMГ, наблюдается ненадежное влияние креатина на триглицериды в сыворотке крови. Два предварительных исследования не показывают никакого влияния, в то время как два других показывают увеличение и уменьшение, соответственно. Причины этого расхождения пока не известны.

GLUTы – это пузырьки-транспортеры, которые действуют в качестве ограничителей для привлечения глюкозы в клетку, и GLUT4 является наиболее активным вариантом. Агенты, которые снижают уровень глюкозы в крови (инсулин или AMPK), как известно, действуют через мобилизацию GLUT4, а увеличение экспрессии и активности GLUT4 свидетельствует о более высокой способности запускать глюкозу в клетку при одновременном снижении, что ухудшает поглощение глюкозы. Исследования на крысах подтвердили, что применение креатина увеличивает мышечную экспрессию GLUT4, связанную с повышенным усвоением глюкозы при помощи стимуляции инсулином. ⁹⁰⁾ Добавки креатина в дозе 5 г в день во время реабилитации (после иммобилизации конечностей в течение двух недель при приеме 20 г в день) помогают сохранить уровни GLUT4, которые понижаются во время иммобилизации. Во время выполнения упражнений, эти уровни увеличилась до 40% выше плацебо. Это исследование не отметило увеличения GLUT4 в контрольной группе (несмотря на то, что этот эффект обычно присутствует при выполнении упражнений), как считается из-за низкой частоты проявления физической активности. Таким образом, креатин, по-видимому, увеличивает рост (незначительный из-за низкого количества упражнений) до значительного уровня. В другом исследовании, креатин увеличивал уровни GLUT примерно на 30% по сравнению с контрольной группой, однако уровень не достиг статистической значимости. В этом исследовании не использовались физические упражнения. Ослабление в GLUT4 и последующее увеличение, казалось, вызывает параллельно ослабление и увеличение фосфокреатина, а не гликогена, который уменьшался в последнем измерении. Креатин ослабляет снижение экспрессии GLUT4, наблюдаемое в неподвижном состоянии, и может повышать экспрессию GLUT4 во время выполнения физических упражнений. Хотя и кажется, что он способен повышать GLUT4 во время отдыха, это увеличение не смогло достичь значимости, поэтому предполагается, что креатин работает лучше всего с некоторыми из стимулов, связанных с физическими нагрузками. Известно, что внутриклеточное истощение энергии (оцениваемое по истощению АТФ) стимулирует деятельность AMPK в целях нормализации соотношения AMP: АТФ, ⁹¹⁾ и при активации AMPK (активной в участках с низкой клеточной энергией и соседних участков с креатинкиназой в мышечной ткани ⁹²⁾), подавляется креатинкиназа с помощью фосфорилирования (с сохранением запасов фосфокреатина, но ослаблением уровней, при которых креатин буферизирует АТФ). В то время как технически креатинфосфат ингибирует AMPK, этого не происходит в присутствии креатина в соотношении 2:1. По-видимому, если отношение фосфокреатин:креатин увеличивается (ориентировочно при избыточном состоянии клеточной энергии), то активность AMPK ослабляется, так как когда клетка находится в состоянии высокой энергичности, то AMP непосредственно меньше активирует AMPK. Индуцирование дефицита креатина, несмотря на негативные эффекты, способно активировать AMPK при более высоких уровнях, чем при нормальном уровне, подобно тому, как отмена МРМ (регулятор синтеза мышечного белка, который также противоположен AMPK) приводит к относительному увеличению деятельности AMPK. Клеточные системы, действующие в условиях высокой энергии (МРМ, креатинкиназы) – это негативные регуляторы этих клеточных систем, действующие в условиях низкой энергии (AMPK). В связи с этим, высокая концентрация клеточного креатинфосфата (в частности, соотношение фосфокреатина и креатина) подавляет активность AMPK. Повышение уровней креатина в скелетных мышцах до 687% от исходного (0,5 мМ креатина, что считается эквивалентным 5 г креатина), само по себе не увеличивает потребления глюкозы, а увеличивает окисление глюкозы (140% от исходного уровня), что связано с 2-кратным увеличением активности α1 и α2 субъединиц AMPK, эффективностью, сравнимой с 1 мМ эталонного препарата AICAR. Поглощение глюкозы, связанное с AMPK, действительно было отмечено у больных сахарным диабетом, которые занимаются физическими упражнениями, и у которых в скелетных мышечных клетках происходит сокращение, но в соответствии с исследованиями на крысах ⁹³⁾ и in vitro по поводу несокращающихся клеток, этот эффект не зависит от отсутствия тренировки ткани, но представляет собой лишь увеличение усвоения глюкозы при помощи физических упражнений. Несмотря на антагонизм, который происходит с высокими энергетическими состояниями (креатинкиназы) и низкими энергетическими состояниями (AMPK), кажется, что добавки креатина на самом деле увеличивают способность AMPK действовать в условиях физической нагрузки и сокращения мышц.

Креатин, как известно, увеличивает клеточный объем скелетных мышц наряду с увеличением набора веса жидкости.⁹⁴⁾ Так, сам гликоген увеличивает осмолитический баланс клетки и предварительные данные показывают устойчивую тенденцию креатина увеличивать накопление гликогена, креатин, как полагают, связан с увеличением объема клеток, что, как известно, способствуют синтезу гликогена. Как креатин, так и гликоген, по-видимому, положительно коррелируют друг с другом в мышечных клетках, и когда количество одного из них увеличивается, количество другого также имеет тенденцию к увеличению. В связи с этим, креатин, как полагают, играет определенную роль в накоплении и пополнении уровня гликогена. Креатин увеличивает уровень гликогена в скелетных мышцах, при применении его взрослыми людьми при фазах загрузки и поддержания в течение 37 дней при приеме 2 г (13,5% после пяти дней загрузки, что возвращается до первоначального уровня в конце исследования). Упражнения в данном исследовании не применялись. Это исследование также отметило, что, несмотря на нормализацию гликогена после окончания исследования, общий уровень креатина и АТФ был выше, чем в группе плацебо, и, как представляется, при протоколе загрузки не удалось повысить запасы гликогена у людей, ведущих сидячий образ жизни, с помощью физической нагрузки, до и после фазы загрузки. У участников, подверженных истощению гликогена с помощью упражнений, было отмечено, что увеличение гликогена на 41% в контрольной группе (тренировки и диеты с пересыщением гликогена) было увеличено до 53% в контексте загрузки креатина. При взгляде на то, как применение добавок креатина влияет на гликоген, можно сказать, что креатин, кажется, повышает накопление и синтез гликогена в скелетных мышцах при совместном применении с углеводами. В тех случаях, когда креатин увеличивает накопление гликогена в мышцах, при совместном приеме с углеводами, не удалось еще больше увеличить уровень креатина в мышцах по сравнению с контролем. Добавка креатина после тренировки увеличивает внутримышечные уровни креатина на 37% в нетренированной ноге и на 46% в тренированной ноге.

У здоровых мужчин, ведущих сидячий образ жизни, которые использовали загрузочный протокол креатина с последующим 11-недельным периодом поддержания, ответ глюкозы в тесте толерантности к глюкозе снижается на 11-22% (в течение 4-12 недель, вне зависимости от времени), который не был связан с изменениями уровня инсулина или чувствительностью. ⁹⁵⁾ Исследование, проведенное на вегетарианцах (5 г в день в течение 42 дней) не смогло продемонстрировать снижение постпрандиальной глюкозы в крови. Реакция глюкозы на еду либо ослабленная, либо не подвержена влиянию на добавки креатина.

Когда креатин изолирован клетками поджелудочной железы, он может быть причастным к стимуляции секреции инсулина. Исследования на людях, исследующие реакцию инсулина на еду, не выявили существенного влияния добавок креатина (3-5 г), в том числе у здоровых вегетарианцах, которым давали 5 г креатина в течение 42 дней (без влияния на уровень инсулина ни натощак, ни после приема пищи). Креатин, по-видимому, способен стимулировать секрецию инсулина in vitro (изолированные клетки поджелудочной железы), но это по всей видимости, не относится к пероральной добавке креатина, так как ни инсулин натощак, ни реакция инсулина на прием пищи не изменились.

Одно исследование, проведенное на 27 здоровых мужчинах, принимающих добавку креатина (0.3 г/кг нагрузки в течение недели, 0.05г / кг после этого в течение 8 недель) три раза в неделю, при наличии тренировок отметило, что наряду с большим увеличением мышечной массы и мощности по сравнению с плацебо на 4 и 8 неделях, антимиостатин в сыворотке снизился в большей степени с креатином (около 17% через 8 недель), чем с плацебо (около 7%). Увеличение ГПБП-1 в белке сыворотки, который ингибирует действия миостатина, непосредственно связываясь с ним, [357] не отличалось между группами. Подавление миостатина отмечалось при добавках креатина, что не связано с ГПБП-1 (что обычно подавляет миостатин). Это теоретически приводит к увеличению роста мышц, т.к. миостатин подавлял бы его. Добавка креатина во время реабилитационных упражнений у здоровых взрослых людей, как было отмечено, подавляет рост содержания белка миогенина, но увеличивает содержание белка Mrf4, без видимого влияния на Myf5 или MyoD. ⁹⁶⁾ Некоторые изменения в местных миогенных сигнальных факторах были отмечены, но точная их роль и значение пока не известны.

В отношении окисления углеводов во время тренировки, кажется, что у крыс с периодической физической нагрузкой (с использованием гликогена) снизилось производство лактата в течение указанного упражнения, предлагая сохранение использования гликогена. Это произошло вместе с увеличением гликогена. Это, предположительно, происходит за счет фосфокреатина, отдающего фосфат для пополнения АТФ. Без каких-либо изменений в скорости метаболизма всего тела, косвенно снижается количество глюкозы, необходимой для пополнения АТФ, из-за необходимости квоты, которая должна быть выполнена во время тренировки, а креатин фосфат занимает сравнительно больший процент указанной квоты. У людей, применение 2 г креатина в течение шести недель после пятидневного периода загрузки не изменяет показателей в аэробных велосипедных тестах и не изменяет скорости окисления всего тела (измерение скорости обмена веществ во время тренировки). Креатин используется в качестве энергии при выполнении упражнений высокой интенсивности. В связи с этим, количество глюкозы (из гликогена) должно немного уменьшиться; это и сохраняет концентрацию гликогена в скелетных мышцах и уменьшает лактат, который производится, когда глюкоза окисляется для получения энергии. В биоэнергетическом статусе мышечных клеток не наблюдается никаких изменений во время низкой или умеренной интенсивности упражнений. Гомоцитеин (нормальный диапазон сыворотки 5-14 мкM), как известно, негативно влияет на двигательный аппарат у генетически предрасположенных людей, когда его уровни превышают 500 мкм, что, как правило, связано с генетически индуцированным недостатком В12. В данном конкретном случае (оценивается по наблюдениям крыс, где поглощение гомоцистеина повышает уровень сыворотки до такого высокого уровня), представляется, что введение 50 мг / кг креатина (инъекции) может предотвратить дисфункцию мышечного метаболизма у этих крыс (пируват киназы, промежуточный цикл Кребса, и жизнеспособность мышечных клеток), индуцированные гомоцистеином. Гомоцистеин производится во время тренировки, из-за синтеза креатина, у здоровых людей и у пожилых людей, ведущих малоподвижный образ жизни, хотя и очень незначительно и не до клинически значимых уровней), и креатин может уменьшить это умеренное увеличение во время как анаэробных, так и аэробных упражнений у крыс. Креатин может защитить мышечные клетки в случае очень высокого уровня гомоцистеина (недостатка B12 и генетических дефектов), что видно на основе предварительных доказательств на животных. Хотя это может также предотвратить увеличение гомоцистеина от физических упражнений, увеличение гомоцистеина от физических упражнений, как представляется, очень мало, и это, скорее всего, не имеет практического значения.

При оценке мышц типа I (медленно сокращающихся) и мышц типа II (быстро сокращающихся) в ответ на креатин, кажется, что накопление гликогена может происходить только у последнего типа, что наблюдалось в опытах с крысами [359], где камбаловидная мышца – это модель для медленно сокращающихся мышечных волокон, а икроножная – для быстро сокращающихся. Это похоже на распространения креатина у человека, который накапливается в мышце типа II, а не типа I. ⁹⁷⁾

Исследования, в которых, как правило, использовался загрузочный период 5-7 дней с непрерывным поддержанием, отметили, что в отношении оценки силы 1-3 отжиманий лежа у тренированных молодых людей, 7 исследований (четыре из которых проводились онлайн ⁹⁸⁾), проводимых на группе из 70 человек, использующих креатин, и группе плацебо 73 человек, привели к увеличению силы на 6.85 кг по сравнению с плацебо, причем пиковые показатели наблюдались на 8 неделе. Этот мета-анализ также отметил количественное увеличение силы приседаний (9.76 кг), но не смог выявить существенного влияния на силу сокращения бицепсной мышцы. Было отмечено увеличение мощности, связанное с приемом креатина, в 1,8 раза по сравнению с группой плацебо. Другой мета-анализ, проведенный в следующем году, не отметил существенных различий между полами или при сравнении тренированных и нетренированных людей. Средняя интенсивность упражнений продолжительностью меньше 30 секунд (используя систему креатин-фосфата) составляла 0,24 +/- 0,02 и выполнялась значительно лучше, чем в плацебо группе, где проявлялась повышенная производительность 4,2 +/- 0,6%, тогда как добавление креатина усиливала ее до 7,5 +/- 0,7%. В соответствии с двумя мета-анализами по этой теме, креатин значительно увеличивает силу у людей обоих полов в течение до 8 недель (где улучшение по сравнению с плацебо сохраняется, а не повышается в дальнейшем). Уровень увеличения силы при выполнении упражнений на сопротивление, до 78,5% выше при использовании креатина по сравнению с плацебо, а у активных натренированных людей, которые принимают креатин, показатель увеличения может быть равен 7 кг при отжимании и 10 кг при приседании в течении 8 недель. 8.5. Упражнения на сопротивление Упражнения на сопротивление увеличивают скорость поглощения креатина в мышечных клетках. Раньше усиленное поглощение креатина считалось связанным с улучшением кровотока, однако в настоящее время считается, что оно связано с аллостерической модификацией транспортера креатина, который повышает его максимальную мощность. В одном исследовании сообщалось о повышенном поглощении креатина в ответ на добавки (независимо от физических упражнений) у спортсменов по сравнению с не-спортсменами. Предполагается, что долгосрочные изменения в мышечной ткани являются побочным эффектом физических упражнений.⁹⁹⁾

Креатин может также увеличивать размер мышечного волокна независимо от синтеза белка, поскольку увеличение содержания жидкости в мышечных клетках увеличивает их диаметр. После приема 20 г креатина внутрь (наряду с декстрозой в соотношении 1: 7,5), волокна типа I, IIa и IIx увеличиваются в диаметре на 9, 5 и 4% соответственно ¹⁰⁰⁾. Этот клеточный приток может также уменьшить скорость окисления белка, что приводит к увеличению азотного баланса, а также косвенно увеличивает мышечную массу. Это снижение окисления белка происходит из-за изменения сигнализации опосредовано через отек клетки, и по-видимому, активирует 216 генов с увеличением в диапазоне от 1,3 до 5 раз, с наибольшим увеличением в белке, участвующем в восстановлении сателлитных клеток, - сфингозинкиназы-1. Что наиболее важно при мышечной гипертрофии, содержание белка PKBA / AKT1, р38 МАРК и ERK6 увеличилось до 2,8 +/- 1,2 раз. После приема креатина также подавляются шестьдесят девять генов, до менее заметного уровня. Прием 12 г креатина в течение двух недель до начала теста на выносливость (65-70% VO2 макс в течение часа) может ослабить рост лактата и триптофана / соотношения аминокислот с разветвленной цепью, а также ослабить увеличение белковых катаболитов в сыворотке, предполагая анти-катаболический эффект.

Исследование, проведенное у пловцов с использованием 2 г креатина ежедневно, выявило увеличение содержания креатина в скелетных мышцах и не нашло каких-либо изменений обмена веществ в скелетных мышцах во время нагрузок по сравнению с плацебо. Самая низкая доза креатина, достаточная для увеличения мышечных запасов креатина у здоровых, ведущих сидячий образ жизни людей (2 грамма), оказывается недостаточной для спортсменов. При исследовании здоровых бодибилдеров, добавка креатина в дозе 5 г непосредственно до или после силовой тренировки на протяжении четырех недель, отмечалось, что в то время как состояние обоих групп улучшилось, между группами в целом не наблюдалось никакого существенного различия. Было отмечено, что прием креатина в период после тренировки может быть более полезен, так как в одном конкретном случае больше людей испытывали преимущества при приеме после тренировки, а не до нее. Хотя в одном исследовании предположили возможную пользу приема после тренировки по сравнению с приемом до тренировки, не наблюдалось достаточно значимых преимуществ для достижения статистической значимости.

Усложнение выполнения тренировок во время жары (или из-за повышенной температуры тела), как считается, опосредовано либо серотонинергической системой (подавляющей производительность) ¹⁰¹⁾, либо дофаминергической системой (повышающей производительность), и креатин может влиять на субъективную сложность тренировок при воздействии высоких температур, путем повышения как серотонинергической, так и дофаминергической нейротрансмиссии. При выполнении упражнений в условиях высокой температуры, добавка креатина (фаза загрузки с углеводами) может уменьшить симптомы гипертермии, такие как восприимчивость к физическим нагрузкам, и, несмотря на повышение физической производительности, отмечающейся только у респондеров, преимущества переносимости тепла видны в обоих группах людей. Упражнения на выносливость способствуют выработке тепла из тканей скелетных мышц, а увеличение внутренней температуры происходит, когда выделение тепла (от метаболизма) превышает его расход. Это увеличение тепла ускоряется при тренировках в условиях жары, и это, как полагают, полезно для удержания жидкости (гидратации) во время физических упражнений, так как большее количество жидкости позволяет сохранить объем плазмы (ОП) и реакция пота уменьшает внутреннюю температуру. ¹⁰²⁾ Данное явление может применяться только к упражнениям на выносливость, так как креатин может повысить производительность спринта при высоких температурах, независимо от изменения снижения ОП и уровня пота. Прием креатина (11,4 г) с глицерином (1г / кг; эффективен сам по себе) и глюкозой (75 г) при беге на выносливость в тепле ослабляет увеличение внутренней температуры, связанное с увеличением общего объема жидкости тела 0,71 +/- 0.42 л, в то время как производительность (VO2 макс и экономия в беге) не была затронута в течение 30 минут. Креатин является эффективным без глицерина (20 г в день с 140 г глюкозы полимера в течение недели) без улучшения физической производительности.

У неэлитных пловцов, осуществляющих серию спринтов с перерывами (шесть спринтов по 50 м каждые две минуты), период загрузки креатина вызвал уменьшение снижения скорости во время третьего спринта (2%, а не 5% снижение), но не во время шестого спринта. Не наблюдалось никаких изменений в уровне лактата в плазме или других биомаркерах усталости. При рассмотрении одного спринта на 50 м у пловцов-любителей, загрузочная фаза приема креатина была связана с сокращением времени для завершения спринта на 4,6%, без эффекта при спринте на 100 м, и когда за фазой загрузки последовали три недели поддержания, у молодых людей не отмечалось никакой очевидной выгоды при выполнения спринта (спринт в 50 м с отдыхом в пять минут, после чего 100 м вольным стилем), несмотря на эффективность при показательном тесте на плавание (30-секундные спринты с пятиминутным перерывом между ними). Исследование, проведенное у элитных пловцов, осуществляющих спринт разной длины от 25 до 100 м), не выявило пользы от приема креатина, хотя также не наблюдалось увеличения силы растяжки ног, что предполагает отсутствие реакции. Это было отмечено в аналогичном протоколе еще два раза ¹⁰³⁾, в то время как одно исследование элитных пловцов, осуществляющих один спринт на 50 м или 100 м, выявило преимущества при приеме креатина, и еще одно выявило 2% улучшения при приеме креатина при шести повторных спринтах на 50м, но не в десяти повторных спринтах на 25 м среди элитных пловцов мужчин (без эффективности у женщин) ¹⁰⁴⁾, а другое исследование также отметило преимущество у элитных пловцов при выполнении спринта. В целом, доказательства весьма ограниченны и предполагают слабое увеличение среди элитных пловцов, хотя одно исследование, подтверждающее увеличение массы тела и веса жидкости, не смогло продемонстрировать снижения производительности при приеме креатина. Большинство исследований использовали только протокол загрузки, и исследования в целом продолжались в течение недели или около того. Это отчасти объясняется тем, что в одном исследовании, которое отметило пользу в периоде загрузки, не удалось отметить преимущества при длительном приеме добавок, а снижение дозы добавок до 2 г в день среди активных пловцов не является достаточным, чтобы изменить функцию скелетных мышц. Какие-либо выгоды от улучшения производительности при приеме креатина при плавании, если они и существуют, ограничиваются спринтами в 50 метров или серией спринтов по 50 метров с короткими перерывами. При интенсивных спринтах (шести спринтах с короткими перерывами) или слишком долгом перерыве (пять минут, а не две), не было выявлено пользы от креатина. У элитных пловцов, прием 20 г креатина в течение пяти дней, а за этим – 3 г (с 7 г глюкозы) в течение 22-27 недель до другого загрузочного периода не смог улучшить производительность во время физических нагрузок (измеряемых по объему тренировки) во время поддерживающей фазы или улучшить показатели спринта или выносливость по отношению к плацебо. Исследование с использованием фазы загрузки и поддержания у элитных пловцов во время их соревнований (а не в контролируемой экспериментальной среде) не смогло найти выгоду от приема добавок креатина. Как упоминалось ранее, применение добавок креатина у молодых связано с давало улучшения во время показательного плавательного теста (тридцатисекундный спринт с последующим спринтом после пятиминутного перерыва). В одном исследовании было отмечено улучшение в тесте на 400 метров, где принималось 10 г креатина в течение семи дней с некоторым количеством апельсинового сока. Улучшение было в основном связано с увеличением производительности на последнем 50-метровом участке. ¹⁰⁵⁾ Вопреки распространенному мнению, что креатин увеличивает только краткосрочную производительность, более длительные испытания среди пловцов выявили пользу от приема креатина, поскольку он позволял сохранять производительность на последних дистанциях.

Период восстановления между спринтами, как известно, связан со скоростью регенерации фосфокреатина, и эта скорость ресинтеза связана с реальной физической работоспособностью во время спринта. Прием креатина в дозе 300 мг/кг в течение одной недели (загрузка без периода поддержания) у юных испытуемых во время шести повторных спринтов на 35 м (10 с отдыха; что называется «анаэробный спринтовой тест на основе бега», или АСТБ), отметил, что увеличение средней и пиковой мощности при приеме креатина не было связано с уменьшением усталости, хотя отмечалось ослабление воспаления после тренировок (ФНО и СРБ). При рассмотрении повторных спринтовых тестов (спринт, отдых на минуту или меньше, и повтор), скорость ресинтеза фосфокреатина, кажется, положительно влияет на производительность, и добавка креатина, по-видимому, является полезной. Добавка креатина кажется эффективной в повышении мощности анаэробных сердечно-сосудистых упражнений, ¹⁰⁶⁾ и участвует в повышении порога лактата, а также времени до добровольной усталости в течение 6 дней после начала приема добавок (20 г ежедневно, с разделением на 4 дозы с 15 г глюкозы). Некоторые исследования не отметили значительных преимуществ, хотя, по крайней мере, один автор предположил, что это может быть связано с ошибкой в расчетах. Несмотря на это, все еще присутствуют противоречивые данные, не подтверждающие статистически значимой пользы креатина.

Прием добавки креатина в дозе 20 г (в форме дикреатин цитрата) ежедневно в течение пяти дней не смог повлиять на VO2 макс или на любой другой параметр выносливости в исследованиях, где массы тела не учитывалась. У хорошо подготовленных спортсменов в беге на выносливость, прием креатина (с глицерином для гипергидратации) вызвал сравнительно большее увеличение прироста массы тела (0,90 +/- 0.40 кг) и веса жидкости (0,71 +/- 0.42 л), но не повлиял отрицательно на производительность в жару в течение 30 минут.¹⁰⁷⁾ Одно исследование отметило улучшения в VO2 max, но оно было проведено на людях с хронической сердечной недостаточностью и в нем одновременно применялись другие вещества (CoQ10 терклатрат). При рассмотрении исследований при длительном осуществлении сердечно-сосудистых упражнений (т.е. пробежек и марафонов, но не спринтов), креатин не смог продемонстрировать значительных улучшений, хотя кажется, что потенциальная эргогенная польза креатина (слишком маленькая, чтобы быть статистически значимой) может предотвратить увеличение веса при снижении производительности.

Клетки остеобластов, как известно, экспрессируют креатинкиназу. Факторы роста костей, такие как IGF-1, [415] ПТГ, и даже витамин D, влияют на рост кости наряду с увеличением активности креатинкиназы. Витамин D косвенно работает за счет увеличения состояния клеточной энергии (эти гормоны увеличивают креатинкиназу), чтобы повысить чувствительность костных клеток к эстрогену. Эти данные, в сочетании с повышенной скоростью роста остеобластов при наличии повышенной концентрации креатина (10-20 мм), предполагают, что роль креатина состоит в продвижении роста остеобластов и костей, что является вторичным по отношению к повышению доступности энергии. Более высокий энергетический статус остеобластов (из-за высокой активности креатинкиназы или повышения доступности АТФ) положительно связан с увеличением роста и дифференцировки, и инкубация креатина в остеобластах, по-видимому, является достаточным средством для увеличения состояния клеточной энергии.

У в остальном здоровых взрослых людей, страдающих потерей подвижности ног, прием 20 г креатина ежедневно в течение двух недель при приеме во время неподвижности, а затем 5 г в день в течение восьми недель реабилитации, было отмечено, что в группе креатина не удалось снизить атрофию при иммобилизации (снижение площади поперечного сечения на 10% и сокращение выходной мощности на 22-25%), но, несмотря на предотвращение снижения содержания фосфокреатина, значительно повысилась скорость восстановления. Исследование, сходное по структуре и протоколу дозирования, также отметило увеличение экспрессии скелетных мышц, экспрессии GLUT4 и 12% увеличение содержания креатинфосфата в мышцах. Упомянутые выше результаты отличаются от других результатов исследования, где прием креатина в течение недели в нагрузочной дозе (20 г), перед неделей иммобилизации рук, вызвал ослабление мышечной массы. В этом исследовании, однако, не указывались ни площадь поперечного сечения мышц, ни вес жидкости. ¹⁰⁸⁾ Добавки креатина, как оказалось, не уменьшают скорости потери мышечной массы во время иммобилизации, но, похоже, повышают реабилитацию мышц после нее. У старых людей, подверженных артропластике коленного сустава, прием 10 г креатина в течение десяти дней до операции и 5 г каждый день после, не изменил потерю веса после операции.

При измерении крови после теста на бег, который проводился через две недели после начала приема креатина в дозе 12 г ежедневно у спортсменов, было выявлено увеличение концентрации гидроксипролина в моче, что, как предположили авторы, может быть связано с увеличением распада коллагена.

Одно исследование по изучению влияния креатина на людей с остеоартритом коленного сустава, которые прошли через специальную хирургическую процедуру, в рамках которого испытуемые получали по 10 г креатина в день в течение 10 дней до операции и 5 г ежедневно в течение месяца после, не выявило пользы от добавок. В ходе этого исследования не удалось найти каких-либо различий в мышечных запасах креатина или изменении веса. У женщин старшего возраста, которые страдали остеоартритом коленного сустава, при приеме добавок креатина в дозе 20 г в течение пяти дней, а затем по 5 г в течение остальных двенадцати недель исследования, наблюдалось улучшение в неподвижности (снижение на 52%), боли (на 45%), и физических функциях (41%), по оценке WOMAC, несмотря на отсутствие улучшений в физической выходной мощности по сравнению с плацебо. В этом исследовании добавки и плацебо совмещались с режимом упражнений. ¹⁰⁹⁾

У молодых крыс, получавших креатин в рационе в количестве 2% от всей принимаемой пищи в течение восьми недель, наблюдалось увеличение минеральной плотности костной ткани (МПК) в поясничном отделе позвоночника с незначительной тенденцией к увеличению МПК в бедренной кости. ¹¹⁰⁾ Несмотря на отклонение, бедренная кость оказалась на 12,3% более устойчивой к механическому стрессу, связанному с увеличением толщины. У крыс в период менопаузы (с удаленными яичниками) наблюдаются те же преимущества, поскольку прием добавки креатина (300 мг / кг) в течение восьми недель может увеличить содержание фосфора в костях и других биомаркеров здоровья костей (хотя стрессоустойчивость костей не испытывалась). У спонтанно гипертензивных крыс (с пониженной костной массой, так как они достигают максимума раньше, и, в целом имеют меньшую костную массу до развития деградации), прием креатина в дозе 0,5% от рациона молодых крыс, за девять недель существенно повлиял на содержание минеральных веществ или плотность костной ткани.

Креатин, как было показано, влияет на уровень андрогенов. После трех недель приема креатина наблюдалось увеличение уровней дигидротестостерона (ДГТ), а также соотношения ДГТ: тестостерон, без какого-либо влияния на уровень тестостерона. Кроме того, креатин, при взаимодействии с бета-аланином, показал увеличение уровня тестостерона. Оба эти эффекта носили долговременный характер, так как доза добавки креатина не вызвала кратковременного повышения уровня андрогенов. Тем не менее, кратковременный прием креатина в более высоких дозах (100 мг/кг), как было показано, вызвал умеренное повышение уровней тестостерона. ¹¹¹⁾ Исследование, проведенное на мужчинах (пловцах-любителях), отметило, что фаза загрузки (20 г в день в течение шести дней) креатина смогла увеличить уровень тестостерона примерно на 15% по сравнению с исходным. Креатин, по-видимому, повышает уровни ДГТ и андрогеноподобные эффекты в организме мужчин. Никаких исследований с женщинами в настоящее время проведено не было.

Предварительное исследование на в остальном здоровых мужчинах в состоянии покоя, которые принимали одну большую пилюлю с 20 г креатина, отметило всплеск секреции гормона роста в течение следующих шести часов с высокой изменчивостью в 83 +/- 45%. ¹¹²⁾ У профессиональных пловцов наблюдается ослабление реакции гормона роста на заплыв (39%) после приема креатина, хотя после поддерживающей фазы в дозе 3 г (22-27 недель), это ослабление было уменьшено до менее чем 5%. В другом исследовании, уровень гормона роста у пловцов в состоянии покоя не зависел от фазы загрузки, поэтому предполагается, что этот эффект связан исключительно с тренировками. Креатин может увеличить секрецию гормона роста в состоянии покоя, при этом он в состоянии несколько притуплять рост секреции гормона, индуцированный тренировкой. Эффект притупления мал по величине при фазе поддержания и сильнее во время загрузки. Это похоже на взаимодействие с аргинином и гормоном роста.

Колебания уровня кортизола во время лишения сна существенно не зависит от добавок креатина, и отмечается, что в то время как изменения кортизола во время лишения сна были неизменными, группа креатина оказалась на нижнем базовом уровне кортизола (принято первое измерение после загрузки). У пловцов, которые принимали фазу загрузки креатина, не наблюдалось никакого существенного влияния на базовую концентрацию креатина, и это отсутствие эффекта было воспроизведено в другом исследовании с приемом 20 г креатина в течение недели у в остальном здоровых людей.

Увеличение уровней альдостерона в ответ на упражнения (224%), как представляется, немного, но значительно усиливает реакцию на креатин (263%) в условиях высоких температур. Уровень альдостерона в состоянии покоя не зависел от недельного приема креатина. И ANP, и ферменты ангиотензина не изменяются.

Сывороточные уровни катехоламинов во время лишения сна и перед лишением сна (после приема креатина) не меняется при приеме креатина, по отношению к плацебо.

Макрофаги, как известно, экспрессируют креатинкиназу и поглощают креатин из среды первоначально с помощью зависимого от натрия механизма (вероятно, креатинового транспортера). Процесс фагоцитоза (потребления патогена макрофагами) в макрофагах, по-видимому, связан с острым сокращением отложений креатинфосфата (45%) и увеличением активности креатинкиназы, хотя длительное стимулирование связано с увеличением креатинфосфата (20%). Креатинкиназа не может быть изменена в зависимости от наличия креатина, но так как АТФ, по-видимому, сохраняется, увеличение фосфокреатина можно объяснить общим количеством креатина, параллельно существующим совместно с найденным в среде. Процесс фагоцитоза в макрофагах, по-видимому, требует АТФ, а так как АТФ стабилен в процессе фагоцитоза, пока уровень креатинфосфата истощается, очевидно, что креатин является основным источником топлива для макрофагов. Креатин и креатинин (100 мкМ в RAW264.7 макрофагов) как представляется, подавляют рецепторы TLR2, мРНК и уровень белка менее, чем до половины от показателей контрольной группы, при этом TLR4 и TLR7 (но не TLR3) аналогично подавляются с помощью креатина, но меньше, чем с помощью креатинина. Креатин, как было отмечено ранее, является противовоспалительным веществом. ¹¹³⁾ Креатин и креатинин могут проявлять некоторые противовоспалительные и / или иммуносупрессивные действия на макрофагах, связанные с подавлением рецепторов, которые реагируют на воспаление. Практическая значимость этой информации на данный момент не известна.

Нейтрофилы производят АТФ из лактата, полученного из внеклеточной глюкозы. В нейтрофилах присутствует небольшое количество гликогена, который вырабатывается в периоды недоступности глюкозы. ¹¹⁴⁾ По-видимому, там содержится креатинфосфат, но его слишком мало, чтобы быть значимым. Нейтрофилы экспресируют систему креатинкиназы, но на очень низком уровне, что не может иметь практического значения.

В ходе исследования выделения Т-клеток из плазмы не удалось найти ни выражения креатинкиназы, ни наличия фосфокреатина. 11.4. В-клетки

В ходе исследования выделения В-клетки из плазмы, не удалось обнаружить экспрессии креатинкиназы или наличия фосфокреатина.

В мышиной модели аллергии в результате астмы, где мышам в течение трех недель повышали чувствительность с помощью овальбумина, а затем давали 500 мг / кг креатина, наблюдалось увеличение астматической гиперчувствительности к низким, но не высоким, дозам метахолина. Эта гиперреактивность была связана с увеличением инфильтрации эозинофилов и нейтрофилов в легких, а также с увеличением Th2 в клетках цитокинов (IL-4 и IL-5) вместе с увеличением IGF-1, который, как известно, влияет на этот процесс. Интересно, что наблюдалось незначительное увеличение скорости реакции у мышей, не чувствительных к овальбумину. Было отмечено позже, что креатин вызвал незначительное увеличение уровня различных провоспалительных цитокинов (CCL2, иОАС, ICAM-1, TGF-β, TIMP-1) и наличие эозинофилов в легочной ткани, а также сам по себе вызывает легочную инфильтрацию этих иммунных клеток, не требуя присутствия аллергена. Нейтрофилы и макрофаги не были затронуты, как и в прошлом исследовании, где не было выявлено влияния на макрофаги. Предварительные исследования животных свидетельствуют о возможной незначительной проаллергической роли, что требует дальнейшего исследования. Позднее было отмечено, что низкая или умеренная интенсивность аэробных упражнений была способна индуцировать защитный эффект против вышеназванных аллергических изменений, а также способна предотвратить вредоносное воздействие добавки креатина (500 мг/кг) на ткани легких у мышей. ¹¹⁵⁾

Креатин инкубировали в различные клеточные линии (HUVEC, С2С12, U937), и было отмечено, что он уменьшает гибель клетки от различных стрессов про-окислителей, таких как H2O2 или пероксинитрат во внутриклеточном диапазоне от 0.1-10 мМ. Этот защитный эффект был отмечен только с предварительной инкубацией, и был сравним с 10-100 мкM препарата Trolox. Этот защитный эффект не требует ни преобразования в фосфокреатин, ни буферизации АТФ, и действует только во время предварительной загрузки перед воздействием стрессора, а не во время реабилитации. Эта защита в мышечных клетках, как было отмечено, сохраняет структуру клеток и концентрацию факторов наращивания мышечной массы (MyoD, MRF2, IGF-1). Это явление не наблюдалось при использовании популярных антиоксидантов, таких как Trolox или N-ацетилцистеин, несмотря на то, что все они сохраняют АТФ. Предварительная инкубация креатина в клетке, по-видимому, создает защиту от окислительных стрессов, в то время как прямой антиоксидантный механизм (например, как у витамина С) сомнителен, так как он должен предшествовать стрессору и не работает восстановительном образом.

Инкубация креатина в диапазоне 0.1-10 мM в различных клеточных линиях, по-видимому, не существенно повышает уровень каталазы, глутатиона или супероксиддисмутазы. Хотя креатин, кажется, не влияет на исходные антиоксидантные ферменты (при измерении красных кровяных клеток), при приеме креатина в течение одной недели у в остальном здоровых молодых людей возросло количество красных кровяных телец (эритроцитов), фермента супероксиддисмутазы (СОД) в ответ на спринтовой тест на 8,1% сразу после тренировки. Этого уже не наблюдалось через час, в то время как при приеме плацебо уровень увеличился. Глутатион и каталаза не изменяются.

Увеличение перекиси липидов в сыворотке (MDA), наблюдаемое при упражнениях, не изменяется в результате применения загрузочной фазы креатина у молодых спортсменов.

Несмотря на отсутствие связи с УФ (А) облучением, действующим на клетку или продукцией окисления в результате него, креатин предотвращает функциональные последствия (например, повреждение митохондриальной ДНК) из-за предотвращения истощения АТФ в клетке, которое, как правило, предшествует снижению потенциала митохондриальной мембраны и мутагенеза, но предотвращение длится до тех пор, пока запасов креатина достаточно. Креатин также, как отмечается, почти полностью защищает митохондриальную ДНК от гидроксильных радикалов и окислительного повреждения, хотя не наблюдалось защитного эффекта против ядерного ДНК, из-за его меньшей чувствительности к гидроксильным радикалам. ¹¹⁶⁾ Увеличение повреждений ДНК, вызванное одним курсом физических упражнений, при оценке мочевых 8-OHdG, по-видимому, частично ослабляется посредством фазы приема креатина в течение семи дней у здоровых людей, с тестированием сразу же после приема и при сравнении с плацебо. Ограниченные данные свидетельствуют о сокращении, но не отмене, повреждений ДНК, вызванных физическими упражнениями, с помощью креатина.

При исследовании токсических уровней доксорубицина (химиотерапевтического агента) на крысах, с помощью добавок креатина в дозе 0.2 г/кг в течение 30 дней, наблюдалось значительное повышение защиты крыс от гибели и снижение сывороточных уровней ЛДГ и АЛТ. Уровень этих ферментов дополнительно снизился при добавлении 0.25 мг / кг витамина С и 400 МЕ/ кг витамина Е. У крыс, креатин, по-видимому, ослабляет повреждение, вызванное цитотоксическими агентами. У детей с лимфобластным лейкозом, которые поддерживают химиотерапию кортикостероидами, креатин моногидрат в дозе 0.1 г / кг способен значительно уменьшить увеличение жировой массы, вызванное химиотерапией, в течение 16 недель. В группе людей с колоректальным раком, которые принимали креатин в течение 8 недель, по оценке его взаимодействия с химиотерапией, не выявилась польза от креатина относительно функции мышц или качества жизни. Польза наблюдалась касательно клеточной массы тела и фазового сдвига (показатель жизнеспособности клеток), но только в группе с менее агрессивной химиотерапией. Креатин, кажется, оказывает некоторое незначительное защитное воздействие на людей, проходящих химиотерапию, где наблюдается пониженное содержание жира от химиотерапии (лейкемии), и улучшает некоторые биомаркеры жизнеспособности клеток.

Несколько исследований, оценивающих безопасность добавок креатина, как правило, отмечали увеличение формальдегида и возможные канцерогенные эффекты. В частности, креатин метаболизируется в промежуточное вещество метиламин, который может быть преобразован в формальдегид с помощью фермента SSAO. Увеличение мочевого уровня формальдегида было отмечено у молодых испытуемых, которые принимали по 21 г креатина в течение одной недели. Наблюдалось увеличение уровней метиламина (820% увеличение) и формальдегида (350%) по сравнению с контрольной группой, но при более длительном исследовании с использованием 300 мг/кг (нагрузочная доза около 20 г) среди взрослых в течение десяти недель, не удалось повторить эти эффекты. ¹¹⁷⁾ Считается, что метаболизм креатина может вызвать производство формальдегида, однако этого не наблюдалось на значительном уровне в течение долгого периода применения, несмотря на временное увеличение при кратковременном приеме. Этот факт предполагает наличие механизма адаптации. Противораковые эффекты наблюдались при применении аналога креатина – циклокреатина, и также при приеме самого креатина. Эти эффекты, как правило, проявляются в снижении прогрессирования имплантированных опухолей. Возможно, что наблюдаемые эффекты (подавление роста или ослабление темпов роста) происходят не из-за биоэнергетического эффекта креатина, вторичного по отношению к креатинкиназе, и эти противораковые эффекты не имеют известной надежности, экспрессия креатинкиназы колеблется в широких пределах в зависимости от типа опухоли. Тем не менее, некоторые исследования показывают обратную зависимость между опухолевой прогрессией у мышей и концентрацией креатина в клетках, при этом истощение креатина совпадает с развитием опухоли. Противораковые эффекты креатина отрицательно коррелируют с продукцией опухоли, причем более высокие концентрации креатина связаны с меньшей опухолевой прогрессией. В отношении генетических повреждений, креатин, как было показано in vitro, уменьшает повреждение митохондрий ДНК, что вторично по отношению к буферизации запасов АТФ. Истощение АТФ предшествует генетическому повреждению митохондриальной ДНК. Это уменьшение окислительного повреждения ДНК было отмечено в естественных условиях после короткого периода загрузки среди людей, выполняющих физические упражнения.] Было также отмечено, что добавки креатина (которые уменьшают внутренний синтез креатина и потребность в метилировании) сохраняли статус фолиевой кислоты и тетрагидрофолата (42% и 23%), [311], способствуя сохранению метильных групп для других процессов. Несмотря на это, после приема креатина на 22% уменьшается глобальное метилирование ДНК (по оценке соотношения цитозина 5-метилцитозина), что, как правило, рассматривается как противораковый эффект у взрослых млекопитающих. Это исследование было не в состоянии продемонстрировать, почему произошло это снижение, а противоположные эффекты были отмечены у женщин с синдромом Ретта, которые принимали добавку креатина в дозе 200 мг/кг в течение 1 года, где глобальное метилирование увеличилось в результате сохранения других метиловых доноров. ¹¹⁸⁾ Креатин способствует снижению окислительного повреждения ДНК, но неизвестно его воздействие на метилирование ДНК. Практическая значимость этих механизмов в отношении профилактики рака в настоящее время не ясна. Креатин, как оказалось, увеличивает противораковое действие витамина С и метилглиоксаля – метаболического побочного продукта гликолиза. Метилглиоксаль, по-видимому, ингибирует 1 звено электрон-транспортной цепи в изолированных митохондриях и раковых митохондриях, но не участвует в этом процессе в нормальной ткани, так как в нормальных клетках, по-видимому, существуют защитные механизмы. Креатин может действовать в синергии с метигликоксаном.

Креатин, как известно, присутствует в сетчатке глаза в результате экспрессии креатинкиназы (СК) и фермента ГАМТ в синтезе креатина, который также присутствует в сетчатке глаза млекопитающих. Креатин в крови может переноситься в сетчатку с помощью креатин-транспортера (подтверждено у людей), и препятствуя активности переносчика (обеднение среды хлорида и натрия), поглощение уменьшается на 80%. Тот факт, что не все поглощение подавляется, предполагает, что другой транспортер, такой, как транспортер монокарбоксилата MCT12 (или SLC16A12), играет определенную роль, возможно, в большей степени, в линзе, где его уровень был сравним с основным транспортером креатина SLC6A8. У курицы креатин, как известно, достигает высоких уровней концентрации в фоторецепторах, по отношению к другим частям глаза (10-15 мм) наряду с высоким уровнем креатинкиназы. ¹¹⁹⁾ Транспортер креатина в человеческих глазах также, кажется, сосредоточен в фоторецепторах, которые, как известно, подвержены риску гипоксической клеточной смерти, что для человека, как правило, означает отслоение сетчатки. Глиальные клетки в сетчатке (клетки Мюллера, известные тем, что снабжают фоторецепторы лактатом для питания), кажется, не имеют креатин-переносчиков, хотя они, по-видимому, вырабатывают АГАТ ¹²⁰⁾, ГАМТ и могут синтезировать креатин для сетчатки. Неизвестно, имеют ли они способность жертвовать креатин для фоторецепторов. Креатинкиназа экспрессируется в глазах. Глаза могут принимать креатин из крови с помощью двух различных перевозчиков, классического SCL6A8 (креатин - транспортер) и MCT12. Похоже, что экспрессия рецепторов и накопление креатина происходит на относительно более высоком уровне в фоторецепторах (рецепторах, которые воспринимают цвет), и как многие другие ткани, они, по-видимому, защищают клетки в периоды низкой доступности кислорода. Существует генетическое заболевание, известное как «вращающаяся атрофия сосудистой оболочки и сетчатки», которое связано с высоким уровнем орнитина в крови и относительным снижением уровня аргинина, что вызывает относительную недостаточность креатина в результате того, что для его выработки необходим L-аргинин, и потому что высокий уровень орнитина может подавить синтез креатина (АГАТ) в глиальных клетках сетчатки. Это заболевание может быть ослаблено либо путем снижения количества орнитина в рационе], или путем приема добавок креатина. В других исследованиях было отмечено, что при хронической прогрессирующей внешней офтальмоплегии (ХПВО – прогрессирующее ослабление мышц вокруг глаз и митохондриальное расстройство), с помощью добавки креатина не удалось побороть симптомы при приеме 20 г в день в течение четырех недель. Добавка креатина дозировкой 150мг / кг в течение шести недель также не была эффективна при любом ХПВО или другом расстройстве, связанном с удалением отдельных генов, влияющих на глаза (синдром Кернс-Сайра; KSS) у человека, при улучшении мышечной функции. Вращающаяся атрофия сосудистой оболочки и сетчатки – это генетическое заболевание, связанное с повышенным уровнем орнитина в крови, и из-за подавления АГАТ посредством чрезмерного уровня орнитина крови, наблюдаются некоторые проблемы, связанные с сетчаткой. Прием креатина ослабляет негативные последствия путем предотвращения подавления синтеза креатина.

Эпителиальные клетки, взятые из дыхательных путей (носа, трахеи и бронхов) вырабатывают очень низкий уровень креатинкиназы и фосфокреатина, и прием 15 мм креатина в среднем, кажется, не изменяет их роста или функции.

Поджелудочная железа является одним из внепеченочных (находящихся за печенью) органов, которые могут синтезировать креатин, наряду с почками. Молодые β-клетки поджелудочной железы обычно секретируют инсулин в ответ на стимуляцию глюкозы, и, по-видимому, существует необходимость в креатинфосфате, так как креатинфосфат увеличивается в ответ на глюкозу наряду с увеличением соотношения АДФ: АТФ. Они закрывают чувствительные калиевые каналы АТФ, в результате чего происходит высвобождение инсулина и дополнительно высвобождение кальция. И в этом процессе участвуют как фосфокреатин, так и АДФ, но кажется, что, несмотря на канал, чувствительный к ATФ, концентрации АТФ в клетке поджелудочной железы (3-5 мм) уже намного выше порога активации (в мкМ диапазоне) и, таким образом, дальнейшее увеличение не приведет к заметным результатам. Инкубация β-клетки креатином (5-10 мм), даже при предельных концентрациях глюкозы, может еще больше увеличить секрецию инсулина в ответ на глюкозу, так как метаболит 2-кетоизокапроиновой кислоты лейцина, блокатор калия и калиевых каналов были неэффективными. Было установлено, что это происходит у крыс, которым давали 2% креатина из всего рациона, но этого не удалось выявить у людей , которые принимали по 5 г креатина. Фосфокреатин участвует в опосредовании секреции инсулина в качестве реакции на глюкозу, и при рассмотрении изолированных клеток поджелудочной железы кажется, что добавки креатина должны обострять эту реакцию. При испытании в организме человека, однако, он не смог увеличить секрецию инсулина в ответ на прием пищи.

Креатин в основном синтезируется в печени через АГАТ и ГАМТ (другие места локации – это нейроны, а также поджелудочная железа и почки), несмотря на это, он не достигает высоких уровней в печени, как гликоген или жир. Добавки креатина, как известно, подавляют АГАТ путем регулирующей транскрипции, что, вероятно, происходит в организме человека (поскольку продукты АГАТ снижаются с помощью применения добавок креатина. Это подавление синтеза креатина, как полагают, фактически может быть полезным, поскольку синтез креатина требует S-аденозилметиониндекарбоксилазу в качестве кофактора и может использовать до 40-50% SAMe для метилирования (первоначально считалось, что выше 70%, но с тех пор было пересмотрено), но ожидается, что сохранение SAMe не может произойти с добавками. ¹²¹⁾ Пониженнный синтез креатина, с помощью сохраняющих метильных групп и триметилглицина (которые, как правило, используются для синтеза SAMe), как считается, также подавляет уровень гомоцистеина в сыворотке, но это также может не достичь практического уровня после приема добавок. Креатин в основном синтезируется в печени, и добавки креатина подавляют последующее производство креатина в организме (так как высокие уровни креатина будет подавлять его собственный синтез) с помощью регулирования ферментов синтеза. Это подавление является обратимым. В отношении накопления жира печени (стеатоз), который, как правило, ассоциируется со снижением доступности S-аденозила Метионина ¹²²⁾, и подавления экспрессии генов, участвующих в окислении жирных кислот (PPAR, и CPT1), добавка креатина в количестве 1 % от рациона крыс, наряду с диетой, которая вызывает ожирение печени, в состоянии полностью предотвратить вышеупомянутые изменения и состояние стеатоза, а также изменения биомаркеров в сыворотке (глюкозы и инсулина), которые сопровождают ожирение. Эти защитные эффекты аналогичны триметилглицину, так как оба вещества привели к увеличению концентрации фосфатидилхолина в печени (и в результате – к увеличению производства ЛПОНП и оттоку триглицеридов из печени), и TMГ, и креатин, как полагают, работают косвенно, сохраняя концентрации SAMе ¹²³⁾, поскольку синтез фосфатидилхолина (PC) также требует наличия SAMе, (через PEMT), а гены, участвующие в метаболизме жирных кислот в печени, которые не пострадали от диеты (VLCAD и CD36), не были подвержены влиянию креатина. Действие креатина, по-видимому, в чем-то похоже на добавки TMГ в том смысле, что они оба способствуют локализованному синтезу фосфатидилхолина, выводя триглицериды из печени в сыворотку крови и, таким образом, защищая печень от ожирения, вызванного диетой. Концентрация, в которой это происходит, находится в пределах диапазона добавок для людей. У крыс, начало выполнения программы упражнений, как известно, повышает уровень некоторых ферментов печени в сыворотке крови (АЛТ и ГГТ), а добавки высокого уровня креатина, в соотношении 4% от рациона в течение 60 дней, не изменяют этого. ¹²⁴⁾ При рассмотрении исследований на человеке, у молодых взрослых спортсменов, которые принимали креатин в течение более двух лет до исследования (ретроспективного), не наблюдалось существенных отличий от контрольной группы. В других исследованиях, в такой же категории спортсменов, которые принимали креатин в течение четырех лет, не удалось отметить значительных различий в активности печеночных ферментов, хотя было отмечено незначительное снижение ЛДГ. Незначительные повреждения печени (класс I, но не класс II или III; патология не свидетельствует о токсичности) были выявлены у трансгенных мышей SOD1 G93A (научно-исследовательской модели бокового амиотрофического склероза или БАС, но используемой в данном исследовании для оценки состояния хронического про-окислительного стресса) в течение 159 дней с дозировкой 2% от корма, и у крыс КД-1 (которые рассматривались как нормальные) при дозировке 0.025-0.5 мг / кг в течение более 56 дней не было отмечено никаких существенных различий даже после потребления дозы 2% от корма в течение 365 дней. ¹²⁵⁾ Исследования на людях при БАС (который, как полагают, представляют трансгенные мыши SOD1 G93A), в течение от девяти до шестнадцати месяцев при дозировке до 10 г креатина ежедневно, не выявили каких-либо отклонений в показателях биомаркеров в сыворотке печени или здоровья почек с помощью добавок креатина. ¹²⁶⁾ По-видимому, существует специфическая реакция на креатин в печени у крыс, которая зависит от вида. Испытания некоторых видов выявляют непатологические повреждения (небольшие, но свидетельствующие о гепатите).

Почки, как и сетчатка, как известно, вырабатывают дополнительный транспортер креатина, известный как монокарбоксилат – транспортер 12 (MCT12; также известный как SLC16A12), и из-за того, что крысы, лишенные этого транспортера, имеют более высокие уровни креатина в моче, полагается, что он играет роль в процессе поглощения. У нормальных животных, добавки креатина, составляющие 0,2% от диеты крыс в течение 10 недель, уменьшили скорость клубочковой фильтрации и почечного кровотока (без изменений белка в моче) у крыс, которые находились в состоянии покоя, но это снижение не наблюдалось у крыс, к которым применялись физические упражнения. ¹²⁷⁾ В отношении моделей грызунов с нефрэктомией (частичное удаление почки), нефрэктомированные крысы могут иметь существенное снижение скорости синтеза креатина вследствие ослабления метилирования (фермент ГАМТ), хотя поглощение креатина из мочи не изменяется. Добавки креатина у крысиной модели с 2/3rds нефрэктомией (2% креатина в рационе), по-видимому, не оказали негативного влияния на функцию почек по оценке биомаркеров цистатина в сыворотке и на белок в моче или скорость высвобождения креатинина. В других исследованиях, 2% прием креатина от рациона крыс в течение двух недель, снова не смог показать негативного влияния на функцию почек (и показал преимущество в снижении уровня гомоцистеина в поздней стадии ХПН у крыс) и, так как существует не так много свидетельств крысиной модели нефрэктомии среди людей, в ходе одиночного тематического исследования человека с одной почкой, не удалось обнаружить отрицательного воздействия креатина (20 г в день в течение пяти дней и 5 г еще в течение месяца) в сочетании с диетой с высоким содержанием белка. У крыс Хан: SPRD-су (модель заболевания почек у людей – поликистоз) имеется уже существующее поражение почек, которое ускоряется после приема креатина при дозировке в 0,3% от диеты в течение пяти дней и 0,03-0,05% в течение следующих 35 дней (что эквивалентно загрузке и поддержанию у человека). Известно, что в течение этого болезненного состояния, почечное содержание жидкости постепенно увеличивается, и, так как добавки креатина способствуют увеличению на 2,1%, считалось, что это свойство креатина объясняет 23% увеличение кисты по сравнению с контрольным образцом. ¹²⁸⁾ Существуют смешанные отчеты о грызунах с уже существующими повреждениями почек, наблюдаемыми при добавке креатина, и генетическая модель крыс, отражающая поликистоз почек у человека, была связана с повышенной частотой поражения почек. Нефрэктомия (удаление частей почек), кажется, не имеет никакого эффекта. При особом рассмотрении исследований человека, было отмечено, что добавки креатина не вызывают и не усугубляют повреждение почек у людей с БАС, которые не испытывают повреждения почек до или через год после приема добавок в диапазоне 5-10 г. У женщин в постменопаузе, диабетиков II типа и людей, находящихся на гемодиализе, и наоборот, у здоровых пожилых или молодых людей ¹²⁹⁾ и спортсменов также не наблюдалось повреждения почек. Большая часть исследований людей при приеме добавок креатина не смогли обнаружить какого-либо существенного вреда почкам, по оценке не-креатининовых биомаркеров (мочевины в крови или белков в моче) или скорости клубочковой фильтрации.

Креатин, как известно, обычно увеличивает свою концентрацию в плаценте и головном мозге во время фазы второго триместра беременности до родов, с дальнейшим увеличением в мозге в течение еще двух недель после рождения; это, как оказалось, связано с тем, что сам плод начинает синтезировать ферменты креатина (АГАТ и ГАМТ) после того, как проходит 5% от времени созревания (0,9 дней у мышей), и, несмотря на то, что креатин, как правило, подавляет АГАТ, когда он повышен или достигает высоких концентраций, оказалось, что добавки к материнской диете 5% креатина от половины срока беременности до родов не изменяют синтеза креатина у новорожденного (без изменений ни в АГАТе, ни в ГАМТ) и не влияют на транспортер креатина. ¹³⁰⁾ Добавки креатина, которые принимает мать, как известно, повышают содержание креатина в плаценте (105% выше контроля) и некоторых тканях плода, таких как мозг (3,6%), сердце (14%), почки (22%) и печень (37%), при диете, которая содержит 5% креатина, начиная с 1/2 срока беременности и далее. При приеме добавки креатина матерью (у грызунов, на человеке исследований не проводилось), креатин может достигать плода и, как полагают, он проявляет защитные эффекты и эффекты усиления роста. Добавки креатина не ухудшают синтеза креатина у плода во второй половине беременности. Инъекции креатина, как известно, являются нейропротекторными против низких уровней кислорода (гипоксии), даже у новорожденных крыс, что, как полагают, связано с увеличением количества фосфокреатина и креатина вместе; поскольку пероральный прием креатина, осуществляемый матерью, увеличивает концентрацию креатина в мозге на 3,6% у плода до рождения ¹³¹⁾, считается, что он защищает плод, когда он подвержен стрессорам гипоксии (недостаток кислорода), таким как кесарево сечение. Похоже, что при увеличении количества креатина у плода (от приема матерью добавок 5% креатина), плод имеет больше шансов на выживание и повышение темпов роста до уровня, не сильно отличающегося от уровней при вагинальных родах. Также была отмечена защита в диафрагме ребенка от повреждения, связанного с гипоксией, при этом сохранялся размер волокна мышц, почки, и защита самой нервной ткани (из-за меньшего окисления в головном мозге и меньшего клеточного апоптоза). ¹³²⁾ Похоже, что прием добавок креатина матерью от середины беременности до конца срока, по крайней мере, у грызунов, способен защитить плод от повреждений, связанных с низким содержанием кислорода (т.е. кесарева сечения).

Ухудшение вида кожи и потеря её целостности в связи с потерей коллагена и деградацией внеклеточного матрикса, что усиливается с помощью УФ-излучения (производит реактивные формы кислорода, которые стимулируют ММП (матриксную металлопротеиназу) и способствует потере целостности кожи и появлению складок; за счет того, что стимуляция коллагена связана с избытком энергии в клетке¹³³⁾, и что внутриклеточные запасы энергии уменьшаются с возрастом, креатин был исследован в качестве средства против старения для местного применения. In vitro, креатин быстро всасывался через кожу (52% в течение часа, уровень остается таким же через 3 часа), причем больше всего креатина было обнаружено в роговом слое кожи (79.6-86.5%), затем в эпидермисе (9-13.2%) и дерме (4.5-7.1%). Креатин успешно стимулирует экспрессию коллагена и проколлагена в фибробластах, причем последний увеличивается на 449 +/- 204% от контрольного уровня. ¹³⁴⁾ Увеличение клеточных запасов креатина может также проявлять антиокислительные эффекты, в дополнение к повышению функции митохондрий, и может иметь профилактическую функцию, в дополнение к реабилитационной. Исследование с использованием креатина в дозировке 0,02% в креме для лица (смешенного с 8% глицерина и 0,4% гуараны) продемонстрировало эффект подтяжки кожи в течение 6 недель, уменьшения количество морщин и объема подбородка. Комбинированная терапия также используется с использованием креатина и фолиевой кислоты (как in vitro, так и в естественных условиях, что приводит к увеличению упругости кожи и уменьшению крупных и мелких морщин). Креатин может использоваться в местных средствах против старения кожи на уровне около 0,02% от всего объема крема, и теоретически может усиливать воздействие других средств, обеспечивая больше энергии для клеток кожи. Креатин может по сути иметь эффект про-коллагена, уменьшать появление морщин, а также улучшать целостность кожи.

Боковой амиотрофический склероз (БАС; Болезнь Лу Герига) – это наиболее распространенное заболевание двигательных нейронов с серьезными осложнениями, при котором наблюдается мышечная слабость и отсутствие мышечного контроля, а в запущенных случаях БАС вызывает смерть из-за дыхательной недостаточности и из-за невозможности контролировать межреберные мышцы. Первые опубликованные результаты (не слепых исследований) отмечают, что прием 20 г креатина в течение недели с последующим приемом 3 г ежедневно сроком до шести месяцев вызвал повышение максимального произвольного изометрического мышечного сокращения (МПИМО) как коленных, так и локтевых суставов, с повышением выносливости тех же суставов у более чем половины субъектов (скорость реакции 53-70%). ¹³⁵⁾ Некоторые исследования не смогли найти улучшений в МПИМО (в отношении ослабления снижения с течением времени) при приеме 10 г в день в течение 16 месяцев, 5 г ежедневно (после пяти дней курса) в течение шести месяцев, и 5 г ежедневно в течение девяти месяцев. Самое короткое и предварительное исследование отметило, что, в краткосрочной перспективе, креатин привел к ожидаемому улучшению физической силы. Тем не менее, дальнейшие исследования, которые измеряли скорость потери мышечной функции (ухудшение мышечного потенциала, которое, как известно, происходит при БАС) неоднократно тщетно пытались найти пользу от креатина. Одно исследование продолжительностью 16 месяцев и используемое наряду с фармацевтическим препаратом рилузол и приемом креатина в дозе 10 г. в день, отметило, что 34 больных умерли от БАС, и креатин не оказал защитного действия против смертности в результате БАС (соотношение риска 0,78 при 95% ДИ 0.47-1.48), а исследование, измерявшее только восемь смертей, отметило, что разница (шесть смертей в группе плацебо по отношению к двум при приеме креатина) была слишком мала, чтобы быть статистически значимой. Незначительная тенденция к увеличению выживаемости была отмечена в другом исследовании при приеме 5 г креатина ежедневно с аналогичным соотношением (3 смерти в группе плацебо по отношению к одной смерти при приеме креатина). Первое пробное исследование БАС не смогло существенно изменить функции легких по оценке FEV (при сравнении темпов снижения при предварительном применении по сравнению с лечением), а в других исследованиях не удалось выявить выгоду от приема креатина в улучшении функции легких при приеме 5 г в день в течение месяца по сравнению с контрольной группой ¹³⁶⁾, а также не удалось значительно ослабить темпы ухудшения функции легких при приеме 10 г в день в течение 16 месяцев и 5 г в день в течение девяти месяцев. Параметры функций легких (основной причиной смерти при БАС является снижение дыхательной функции) не улучшились с помощью креатина, и также не было выявлено никакой пользы при оценке качества жизни. Как говорилось раньше, несмотря на то, что одно исследование не смогло найти каких-либо существенных различий в риске смертности, два других исследования показали, что креатин может снизить этот риск. Результаты были несущественными, но из-за того, что все процедуры лечения переносились хорошо, считается, что креатин еще может применяться в адъювантной (дополнительной) терапии.

Митохондриальные миопатии – это подгруппа митохондриальных цитопатий, которые отрицательно влияют на скелетные мышцы и характеризуются ослаблением мышечной функции и энергетического обмена. ¹³⁷⁾ На эти конкретные миопатии, как полагают, оказывает благотворное влияние креатин, который помогает при дисрегуляции производства энергии. Прием 10 г креатина моногидрата в течение двух недель и 4 г на последней неделе у испытуемых с МЭЛАИ (митохондриальной энцефаломиопией лактоацидоза и инсультом) отметил увеличение физической силы по отношению к исходному уровню, хотя VO2 макс, наблюдаемый у испытуемых, не был затронут, и существуют случаи, когда пациент с относительно новой мутацией в функции митохондрий (воздействие на цитохром B) получал пользу от приема 10 г креатина ежедневно, а также есть еще один случай МЭЛАИ, при котором наблюдались как когнитивные, так и физические преимущества от приема 5 г креатина, в то время как четыре контролируемых тематических исследования 100-200 мг / кг в день у детей с миопатией выявили улучшения мышечной выносливости (30-57%) и мышечной силы (8-17%) после приема 100-200 мг / кг ежедневно в течение по крайней мере трех месяцев. Исследования пациентов со смешанной митохондриальной миопатией, которые использовали добавку креатина (не контролируемые исследования) отметили такие преимущества, как 12% улучшение в стационарном циклическом исполнении при дозах в диапазоне 100-350 мг / кг. ¹³⁸⁾ При исследовании митохондриальной миопатии, не было слишком надежных (сильных) доказательств, что креатин способствует лечению этих расстройств, но он, вероятно, помогал пациентам в улучшении физической работоспособности и качества жизни.

Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД), как известно, связана с уменьшением внутриклеточных запасов креатина, что влияет только на мужчин; это прогрессивная миопатия Х-хромосом, связанная с отклонениями в гене дистрофине. ¹³⁹⁾ Стандартной терапией этого заболевания в настоящее время является применение кортикостероидов, таких как преднизон, и креатин, как полагают, оказывает терапевтическое действие. Добавки показали обещающий эффект [548] и пользу в группе смешанных дистрофинопатий. ¹⁴⁰⁾ Прием 100 мг / кг моногидрата креатина ежедневно в течение четырех месяцев у мальчиков с МДД может увеличить силу только доминирующей руки (увеличение менее чем на 10%) и увеличить мышечную массу всего тела, хотя тенденция к целому снижению силы тела, наблюдаемая при плацебо, исчезла, и не наблюдалось никакого взаимодействия с кортикостероидами; в ходе этого исследования не удалось продемонстрировать влияния на деятельность в повседневной жизни или функцию легких. ¹⁴¹⁾ В других исследованиях у детей с МДД, не принимающих кортикостероиды, при приеме 5 г креатина в течение восьми недель было отмечено увеличение содержания мышечного фосфокреатина, и, судя по тестированию мышц рук (МРТ), было выявлено значительное улучшение в мышечной функции по отношению к группе плацебо, с большей пользой от креатина у родителей, (53,8%) по сравнению с плацебо (14%). По-видимому, существуют терапевтические преимущества от приема низких доз креатина у детей с мышечной дистрофией Дюшенна.

Миотоническая дистрофия I типа (МД1) является наследственным мышечным заболеванием, которое связано с увеличением повтора КТГ в гене ДМПК на хромосоме 19q13.3 (генетическая причина расстройства), в результате мышечной дегенерации и миотонии. Связанная миопатия, миотоническая дистрофия типа II (МД2), которая также известна как проксимальная миотоническая миопатия (PROMM), связана с CCTG повторением 3q, менее подвержена миотонии, а более – мышечной боли и слабости. Не существует никакого средства для лечения этих заболеваний из-за того, что они являются генетическими заболеваниями, и в настоящее время методы лечения направлены на уменьшение побочных эффектов, например, прием модафинила против сонливости и, возможно, креатина против сокращения силы и функциональности. ¹⁴²⁾ Креатин считается терапевтическим средством, поскольку в экспериментальном исследовании нервно-мышечных заболеваний (91 пациент в общей сложности, 15 из которых имели врожденные миотонии) наблюдалось общее увеличение силы. Миотоническая дистрофия – генетическое заболевание, в результате которого наблюдается физическая хрупкость, сонливость и снижение физического функционирования в повседневной жизни. У пациентов с МД 1, которые проходили краткий курс приема (10,6 г в течение десяти дней) с последующим поддержанием в дозе 5,3 г в течение оставшейся части 8-недельного исследования, было отмечено, что добавки креатина отметили незначительное улучшение силы (статистическая значимость наблюдалась только из-за того, что при приеме плацебо состояние ухудшилось) и не было отмечено существенной разницы в субъективной оценке ощутимых преимуществ. Поддержание дозировки в 5 г в течение четырех месяцев также незначительно улучшило физическую работоспособность (в тестах, измеряющих силу мышц рук, и функциональных тестах) у испытуемых с MД1, что, возможно, связано с неспособностью увеличить мышечную концентрацию креатинфосфата. ¹⁴³⁾ В другом экспериментальном исследовании пациентов, которые имели диагностические критерии для миотонической дистрофии типа 2 (МД2 или PROMM), принимавших 10 г креатина ежедневно в течение трех месяцев, не удалось найти увеличения силы, но было отмечено значительное улучшение субъективного благополучия пациентов по сравнению с группой плацебо. Неспособность с помощью креатина улучшить физическую работоспособность в этих условиях, как полагают, связана с миопатиями в целом, при которых количество фосфокреатина в скелетной мышце снижается, что связано с пониженной экспрессией переносчика креатина; так как один раз было отмечено, что креатин не накапливается в скелетных мышцах у лиц с МД 1, принимающих его в виде добавки.

Заболевание Мак-Ардла – это миопатическое расстройством, связанное с усталостью и сократительной дисфункций, из-за изменений в высвобождении глюкозы из гликогена (из-за дефектов функции фермента миофорфорилазы), которое приводит к неспособности легко осуществлять работу повышенной интенсивности. [538] Креатин, как полагают, является терапевтическим средством при этом заболевании, потому что человек с болезнью Мак-Ардла имеет положительную регуляцию ферментативной активности фосфофруктокиназы (ПФК), а увеличение запасов фосфокреатина подавляет активность этого фермента ¹⁴⁴⁾ Одно экспериментальное исследование с использованием 150 мг / кг моногидрата креатина в пятидневном курсе с последующей фазой поддержания (60 мг / кг) в течение оставшихся пяти недель отметило, что добавка была связана с уменьшением мышечных симптомов и жалоб, наряду с улучшением мышечной функции, хотя дальнейшие эксперименты в попытке повторить наблюдения с помощью 150 мг / кг в день в течение пяти недель, напротив, отметили, что добавки креатина усугубляют симптомы. Было высказано предположение, что это негативное влияние может быть связано с протонным поглощением из-за деградации креатинфосфата, поскольку человек с болезнью Мак-Ардла может иметь нарушения в регулировании внутриклеточного ацидоза. Болезнь Мак-Ардла является миопатией, связанной с нарушением высвобождения глюкозы из гликогена, и, таким образом, нарушением в мышечной функции в период, когда глюкоза является основным субстратом энергии. Креатин считается терапевтическим, хотя в двух исследованиях наблюдались различные эффекты (улучшение состояния и усугубление симптомов), которые наблюдались по неизвестным причинам.

Креатин, как было показано ранее in vitro, защищает от токсичности, индуцированной МРТР, которая в значительной степени ориентирована на дофаминергические нейроны и вызывает болезнь Паркинсона в исследованиях на животных, а также защищает эти клетки от смерти, вызванной низким содержанием кислорода или глюкозы. Одно исследование отметило, что выживаемость дофаминергических клеток под влиянием креатина в 1,32 раза выше, чем в контрольных клетках, и сома (тело клетки) в этих клетках была увеличена в 1,12 раз, и креатин показал некоторые эффекты, способствующие росту, а также сокращению уничтожения дофаминергических нейронов в результате различных травм. ¹⁴⁵⁾

Креатин изучается в качестве средства для лечения саркопении, пассивной потери мышечной массы, которая происходит с возрастом. ¹⁴⁶⁾ Эффекты креатина, облегчающие саркопению, кажутся более значимыми, когда креатин используется совместно с режимом тренировок. Креатин также исследовался как способ замедления синдромов кахексии. В исследовании с использованием креатина на протяжении всей жизни у мышей SAMP8 (модель, используемая для исследования старения), не было обнаружено никакого существенного профилактического эффекта на скорость развития саркопении при дозе 2% от пищевого рациона. Предварительные данные об использования креатина в целях предотвращения саркопении не были многообещающими, так как при исследованиях грызунах не удалось обнаружить защитного эффекта.

В экспериментальном исследовании молодых пациентов с кистозным фиброзом, прием добавок креатина в дозе 12 г в течение недели и 6 г в течение последующих одиннадцати недель, был связан с зависящим от времени увеличением максимальной изометрической силы, достигающей 14,3%, и это сохранялось в течение 12-24 недель после прекращения приема. (на 18,2% выше, чем базовый уровень). ¹⁴⁷⁾ Это исследование отметило, что большее число пациентов сообщало об улучшении самочувствия (9 испытуемых; 50%), а не снижении (3; 17%); или что не было никаких изменений (6; 33%), и что не было никакого влияния на симптомы состояния груди или легких. Креатин, по-видимому, улучшает самочувствие (качество жизни) и увеличивает физическую силу у молодых пациентов с кистозным фиброзом, но это, кажется, не относится к первичным симптомам, связанным с грудью и легкими.

У лиц с ХОБЛ, принимавших либо плацебо с глюкозой (40.7г), либо креатин (5,7 г креатина с 35 г глюкозы) трижды в день в течение двух недель, после чего – одну дозу в течение десяти недель, наблюдалось увеличение мышечной силы и выносливости, но не было выявлено потенциала во время сердечно-сосудистых упражнений. Более поздние исследования применением 22 г креатина с последующим приемом в 3,76 г во время реабилитационных упражнений не смогли повторить улучшения активности скелетных мышц, несмотря на увеличение массы тела, наблюдаемое при приеме креатина, и это отсутствие улучшения сердечно-сосудистой деятельности во время аэробных упражнений, наблюдаемое в обоих вышеупомянутых исследованиях, также наблюдалось в других исследованиях после восьми недель приема добавок, когда мышечная производительность снова не была подвержена влиянию креатина. ¹⁴⁸⁾ Креатин, как было отмечено, улучшает общее самочувствие и состояние здоровья у лиц с ХОБЛ в течение двухнедельного приема (17,1 г ежедневно с углеводами) и десяти недель поддерживающего периода при приеме по 5,7 г. В ходе исследования не удалось найти улучшений мышечной производительности при приеме креатина, также не удалось выявить улучшения в этой рейтинговой шкале по сравнению с плацебо.

Из-за антидепрессивных свойств, креатин был исследован на пациентах с биполярным расстройством (несмотря на то, что уровень креатина в мозге у биполярных пациентов не существенно отличался от контрольного уровня, хотя активность креатинкиназы, по-видимому, отражает состояние маниакальной или депрессивной симптоматики). Одно открытое исследование резистентной депрессии, где 10 депрессивных пациентов (два из которых страдали биполярным расстройством) принимали 3-5 г креатина ежедневно в течение четырех недель, отметило, что у обоих этих больных развивалась гипомания / мания в связи с приемом креатина. Хотя не существует контрольных доказательств эффектов креатина на симптомы биполярного расстройства, одиночное экспериментальное исследование предположило, что добавки могут вызывать гипоманиакальные симптомы у пациентов с биополярным расстройством.

Секреция инсулина, по-видимому, взаимодействует с креатином, однако это клинически значимо только в течение первых нескольких дней приема, если запасы креатина в миоцитах истощаются. ¹⁴⁹⁾ Эффект опосредуется высоким уровнем секреции инсулина и, кажется, является независимым от транспортера креатина. Во время курса приема креатина, возможно, что секреция инсулина повышает скорость поглощения в миоцитах. Когда миоциты насыщены креатином (после 3 дней приема), то этот эффект инсулина, кажется, исчезает.

В исследованиях in vitro на эндотелиальных клетках было отмечено, что польза от креатина при атеросклерозе (из-за адгезии иммунных клеток по отношению к эндотелиальной клетке) блокируется фармацевтическим средством ZM241385, антагонистом рецептора аденозина A2A повышенного сродства; этот конкретный набор рецепторов ( в большей степени A2A, чем другие рецепторы аденозина) и его ингибирование аналогичны кофеину, что предполагает, что кофеин может оказывать ингибирующее действие на этот механизм креатина. Хотя антиатеросклеротические свойства креатина хорошо не изучены в данный момент, они, кажется, зависят от рецептора А2А (цели кофеина), который не ингибируется. Совместный прием креатина с кофеином, кажется, частично сводит на нет преимущества креатина (5 мг / кг массы тела) в течение курса приема. Точный механизм не известен, но может быть связан с противоположными действиями на время сокращения мышц. ¹⁵⁰⁾ Однако, кофеин не отменяет преимуществ креатина, когда он принимается не совместно с ним, но только перед тренировкой в той же дозировке. Этот результат показывает, что прием креатина без кофеина на ежедневной основе, при приеме кофеина для отдельных тренировок, может быть эффективным, так как креатин не оказывает отрицательного влияния на эргогенные эффекты кофеина и может способствовать повышению эффективности креатина при анаэробных упражнениях, если эти два компонента чередуются. ¹⁵¹⁾

Сочетание креатина и β-аланина, по-видимому, увеличивает (4 недель) положительные изменения в составе тела (больше мышц, меньше жира) относительно приема только одного креатина.

Креатин, кажется, является допонением к β-гидрокси-β-метилбутирату (ГMБ), метаболиту лейцина в отношении мышечного, но не синергстического, синтеза; Хотя метаболизм обоих взаимосвязан.

Триметилглицин (TMГ; бетаин) является пищевой добавкой, содержащей компонент Свеклы, который известен как донор метила, способствующий метаболическим процессам в организме, которые нуждаются в метильной группе либо непосредственно (метилирование гомоцистеина), либо косвенно через пополнение активной формы фолиевой кислоты или с помощью пополнения S-аденозила метионина (SAMе). Так как синтез креатина (через ГАМТ) требует пожертвования из SAMе, считается, что TMГ может помочь в синтезе креатина (что было отмечено в печени крыс при отсутствии креатина ¹⁵²⁾). Одно исследование, изучающее этот случай, отметило, что добавление 2 г TMГ к 20 г добавки креатина не смогло превзойти эффекта приема одного креатина в увеличении мышечных запасов креатина или выходной мощности. [588] Хотя TMГ косвенно участвует в синтезе креатина, на данный момент нет свидетельств, поддерживающих как дополнительную, так и синергетическую роль добавок TMГ наряду с креатином.

В исследовании альфа-липоевой кислоты, 1000 мг АЛК вместе с 100 г сахарозы и 20 г креатина моногидрата, наблюдалась большая эффективность в повышении мышечного уровня креатина по сравнению с приемом только одного креатина, а также креатина в сочетании с сахарозой. В другом исследовании влияния питательной смеси (150 г глюкозы, 20 г креатина, 2 г глицерина на 1 кг массы тела) на переносимость жары среди тренированных спортсменов, было обнаружено, что замена одной трети (50 г) глюкозы на 1 г АЛК не привела к каким-либо существенным различиям между группами (в отношении переносимости жары и сердечно-сосудистой производительности), несмотря на сокращение углеводов на 50г. ¹⁵³⁾ Исследование, проведенное на свиньях, отметило увеличение задержки жидкости (согласно значению PY) в группе, получавшей совместно креатин и альфа-липоевую кислоту в дозе 24 г и 600 мг в день соответственно.

СОХ-2, противовоспалительный фермент, иногда является терапевтической целью как против боли в мышцах, так и некоторых дегенеративных заболеваний, которые обостряются воспалением. Ингибиторы ЦОГ-2 (в этом исследовании – рофекоксиб) и креатин моногидрат защищают дофаминергические нейроны от разрушения токсинами, и могут оказывать дополнительную защиту, что предполагает возможное использование обоих средств для снижения риска болезни Паркинсона.

Не существует никаких клинически значимых острых побочных эффектов при приеме креатина. Многочисленные испытания были проведены на людях в различных дозировках, и побочные эффекты были ограничены желудочно-кишечными расстройствами (из-за слишком большого потребления креатина сразу) и судорогами (из-за недостаточного количества жидкости). ¹⁵⁴⁾ Есть убедительные доказательства того, что доза 5 г в день не вызывает никаких побочных эффектов, и прием 10 г в день в течение 310 дней у пожилых людей (в возрасте 57 +/- 11,1) не выявил каких-либо существенных отличий от плацебо. Такая доза также продемонстрировала длительную безопасность при болезни Паркинсона, а, по меньшей мере один небольшой ретроспективный анализ спортсменов (принимающих креатин в течение до одного года) не показал каких-либо существенных различий в показателях в сыворотке. Другие исследования, измеряющие параметры сыворотки, также не выявили нарушения, выходящие за пределы нормы. ¹⁵⁵⁾

Исследования, которые используют диапазон доз, типичных для креатина (в диапазоне от 5 г на следующий день после интенсивного курса приема) отмечают увеличение общего объема жидкости тела на 6,2% через 9 недель, ¹⁵⁶⁾ 1.1кг через 42 дня. Интересно, что некоторые исследования, сравнивающие креатин во время физических упражнений с одними только лишь упражнениями, не в состоянии найти существенную разницу в процентах задержки жидкости (хотя низкая доза добавки креатина 0.03г / кг или 2,3 г ежедневно не увеличивает задержку жидкости), несмотря на увеличение общего веса жидкости; из-за равного усиления сухой массы в мышцах. Одно исследование насчитало, что процентное увеличение массы мышечных клеток на 55% опосредовано массой жидкости. В отношении периода приема, два обзора показывают, что диапазон набора веса, связанного с приемом 20 г креатина в течение 7 дней, это диапазон от 0.9 до 1.8 кг. ¹⁵⁷⁾ Максимальное увеличение веса жидкости, связанное с приемом креатина, измеренное через месяц после приема (после поддерживающего периода ) составляло 3.8 кг.

:Tags

Читать еще: Акаркара , Альбинизм , Инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) IGF-1 , Калустерон (Methosarb) , Фенхель (Эфирное масло фенхеля) ,