Целебрекс (Целекоксиб)

Молекула Целекоксиба

Целекоксиб является сульфаниламидным нестероидным противовоспалительным препаратом (НПВП) и селективным ингибитором ЦОГ-2 (циклооксигеназы-2), используемым в лечении остеоартрита, ревматоидного артрита, острых болей, болезненных менструаций и менструальных симптомов, и для уменьшения количества полипов в толстой и прямой кишках у людей с семейным аденоматозным полипозом (САП). Побочные эффекты включают 37%-е увеличение заболеваемости основными сосудистыми заболеваниями, включая нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или смерть в результате сосудистых заболеваний. Кроме того, может наблюдаться 81%-е увеличение осложнений верхних отделов ЖКТ, включая перфорации, тромбоз или кровотечения. Препарат выпускается на рынок компанией Pfizer. Он известен под торговой маркой Целебрекс или Целебра для лечения артрита и Onsenal для лечения полипов. Целекоксиб отпускается по рецепту в форме капсул.

Фармакологическая группа: коксибы; нестероидные противовоспалительные препараты
Систематическое (ИЮПАК) наименование: 4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил) пиразол-1-ил] бензолсульфонамид
Торговые наименования: Celebrex
Юридический статус: доступен только по рецепту
Применение: пероральное
Биодоступность: 40%
Связывание с белками: 97% (главным образом, с сывороточным альбумином)
Метаболизм: печень (в основном CYP2C9)
Период полураспада ~ 11 ч
Выделение: почечное 27%, фекальное 57%
Формула: C₁₇H₁₄F₃N₃O₂S
Мол. масса: 381,373 г/моль

Целекоксиб используется для лечения остеоартрита, ревматоидного артрита, острых болей, болезненных менструаций, болезни Бехтерева, а также для уменьшения количества полипов в толстой и прямой кишках у пациентов с САП. При лечении послеоперационных болей препарат обладает приблизительно равной Ибупрофену эффективностью. По эффективности по облегчению боли он похож на Парацетамол (Ацетаминофен). Ацетаминофен является препаратом первой линии лечения при остеоартрите. Первоначально препарат предназначался для облегчения болей при сведении к минимуму желудочно-кишечных побочных эффектов, наблюдаемых при приеме обычных НПВП (нестероидных противовоспалительных средств). На практике, Целебрекс в основном назначают пациентам, нуждающимся в регулярном и долгосрочном лечении от боли. Вероятно, Целекоксиб не имеет никакого преимущества перед традиционными НПВП для краткосрочного лечения или при наличии острой боли, за исключением случаев, если неселективные НПВП или аспирин вызывают кожные реакции (крапивница).

Анафилактоидые реакции: несмотря на данные на листке-вкладыше и многие другие отзывы, при совместном приеме с ингибиторами Cox 2 риск анафилактических реакций на Целекоксиб уменьшается. В частности, очень хорошо переносят высокоселективные ингибиторы Cox 2 пациенты, страдающие аспириновой астмой (Stevenson DD et al. J Allergy Clin Immunol 2000;105;s273.). При асприновой астме Целекоксиб является более безопасным препаратом, по сравнению с Ацетаминофеном.

  Сердечно-сосудистые реакции: [Предупреждение на упаковках препарата в США]: НПВП вызывают увеличение риска серьезных (и потенциально фатальных) неблагоприятных сердечно-сосудистых тромбов, включая инфаркт миокарда и инсульт. Риск может быть увеличен при продолжительном использования или при наличии сердечно-сосудистых факторов риска или болезней. Перед назначением препарата следует тщательно оценить сердечно-сосудистый профиль риска у пациентов. Может наблюдаться новое развитие гипертонии или обострение гипертонии (НПВП может ухудшать реакцию на тиазидные или петлевые диуретики); может способствовать развитию сердечно-сосудистых заболеваний; необходимо осуществлять контроль артериального давления; больным с артериальной гипертензией следует использовать препарат с особой осторожностью. Препарат может вызывать задержку натрия и жидкости в организме, больным с отеками или сердечной недостаточностью его следует использовать с осторожностью. Не был оценен долгосрочный риск сердечно-сосудистых заболеваний у детей. Для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний рекомендуется использовать наиболее низкую эффективную дозу в течение короткого промежутка времени, в соответствии с индивидуальными целями пациентов. Пациентам с высоким риском рекомендуется рассмотреть альтернативные методы лечения.
  Желудочно-кишечные заболевания: [предупреждение на упаковках препаратов в США]: НПВП могут увеличивать риск серьезных побочных эффектов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), таких как язвы, кровотечения и перфорации (которые могут быть смертельно опасными). Эти эффекты могут возникнуть в любое время в ходе лечения и начинаться без предупреждения. Следует проявлять особую осторожность при наличии в  истории болезни желудочно-кишечных расстройств (кровотечения или язвы), а также при сопутствующей терапии с [[аспирин|аспирином]], антикоагулянтами и/или кортикостероидами, курением, употреблением алкоголя, а также у пожилых или ослабленных больных. Для снижения риска желудочно-кишечных побочных эффектов рекомендуется использовать наиболее низкую эффективную дозу в течение короткого промежутка времени, в соответствии с индивидуальными целями пациента; пациентам с высоким риском рекомендуется рассмотреть альтернативные методы лечения. Использование в сочетании с ≤ 325 мг [[аспирин|аспирина]] приводит к существенному увеличению риска желудочно-кишечных осложнений (например, язвы); рекомендуется сопутствующая гастропротективная терапия (например, при помощи ингибиторов протонной помпы).
  Гематологические эффекты: может развиваться анемия; больным на длительном лечении следует осуществлять контроль гемоглобина или уровней гематокрита. Целекоксиб обычно не влияет на PT, PTT или уровень тромбоцитов; при применении в утвержденных дозах препарат не ингибирует агрегацию тромбоцитов.
  Кожные реакции: НПВП могут вызывать серьезные кожные побочные эффекты, включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз; эти побочные эффекты могут возникать без предупреждения и у больных без предварительной аллергии на серу; при первых признаках сыпи (или при проявлении любой другой гиперчувствительности) следует немедленно прекратить использование препарата.

Пациенты с наличием в истории болезни язвы или желудочно-кишечных кровотечений нуждаются в особых мерах предосторожности. У пациентов, принимающих НПВП, может развиваться печеночная недостаточность от умеренной до тяжелой степени или токсичность желудочно-кишечного тракта при наличии симптомов или бессимптомно.

Целекоксиб содержит фрагмент сульфаниламида, и может вызывать аллергические реакции у пациентов, имеющих аллергию на другие препараты, содержащие сульфаниламиды. Кроме того, пациенты с тяжелой аллергией на другие НПВП имеют дополнительные противопоказания к применению Целебрекса. Тем не менее, препарат связан с низким (по сообщениям, 4%) риском развития кожных реакций у лиц, имеющих в истории болезни такие реакции на аспирин или неселективные НПВП.

Целекоксиб преимущественно метаболизируется при участии цитохрома P450 2C9. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Целекоксиба и ингибиторов 2С9, таких как Флуконазол, которые могут значительно увеличивать уровень Целекоксиба в сыворотке. Кроме того, Целекоксиб может увеличивать риск почечной недостаточности при совместном применении с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, такими как Лизиноприл, и диуретиками, такими как Гидрохлортиазид.

FDA США относит препарат к группе препаратов категории С во время беременности, при сроке беременности до 30 недель, и к категории D, начиная с 30 недель беременности.

Коксибы (группа препаратов, включающая в себя Целекоксиб) увеличивают риск основных сердечно-сосудистых эффектов примерно на 37%. НПВП Напроксен или Парацетамол (Ацетаминофен) представляются более безопасными препаратами. Ингибитор ЦОГ-2 Рофекоксиб (Vioxx) был изъят с рынка в 2004 году из-за рисков, связанных с его использованием. Как и у всех НПВП на рынке США, на упаковке Целекоксиба имеется предупреждение от FDA, «черный квадрат», предупреждающий пользователей о возможности сердечно-сосудистого и желудочно-кишечного рисков. В феврале 2007 года Американская Ассоциация Сердца вынесла предупреждение, что, относительно «пациентов с предшествующей историей или с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний… использование ингибиторов ЦОГ-2 для облегчения боли должно быть ограничено пациентами, не имеющими соответствующих альтернатив, в очень низких дозах и в течение короткого промежутка времени». Исследование, опубликованное в Анналах Внутренней Медицины в 2005 году, показало, что сердечно-сосудистые эффекты ингибиторов ЦОГ-2 отличаются, в зависимости от препарата. Другие селективные ингибиторы ЦОГ-2, такие как Рофекоксиб, имеют значительно более высокий риск инфаркта миокарда, по сравнению с Целекоксибом. В апреле 2005 года, после проведения обширного обзора данных, FDA пришло к выводу, что, скорее всего «все НПВП вызывают увеличение риска сердечнососудистых заболеваний». В мета-анализе рандомизированных контролируемых исследований 2006 года рассматривались цереброваскулярные эффекты, связанные с ингибиторами ЦОГ-2, при этом не было выявлено никаких существенных рисков по сравнению с неселективными НПВС или плацебо.

Целекоксиб является высокоселективным ингибитором ЦОГ-2 и главным образом ингибирует этот изоформ циклооксигеназы (вызывая, таким образом, ингибирование продуцирования простагландинов), тогда как неселективные НПВС (такие как Аспирин, Напроксен и Ибупрофен) ингибируют как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2. ЦОГ-1 традиционно определяется как котитутивно экспрессируемый «вутренний» фермент, единственный изофермент, содержащийся в тромбоцитах, играющий важную роль в защите слизистой оболочки ЖКТ, гемодинамике и образовании тромбоцитов. ЦОГ-2, напротив, широко экспрессируется в клетках, участвующих в процессах воспаления и активируется бактериальными липополисахаридами, цитокинами, факторами роста и опухолевыми промоторами. Целекоксиб обладает примерно в 10-20 раз большей селективностью в отношении ингибирования ЦОГ-2 по сравнению с ЦОГ-1. Он связывается при помощи своей полярной боковой цепи сульфонамида с гидрофильной боковой областью, близкой к активному участку связывания ЦОГ-2. В теории, эта селективность позволяет Целекоксибу и другим ингибиторам ЦОГ-2 действовать, снижая воспаления (и боль) при минимизации желудочно-кишечных побочных реакций (например, язвы желудка), которые часто встречаются при приеме неселективных НПВП. Целекоксиб ингибирует ЦОГ-2, не влияя на ЦОГ-1. ЦОГ-1 участвует в синтезе простагландинов и тромбоксана, при этом ЦОГ-2 участвует только в синтезе простагландина. Таким образом, ингибирование ЦОГ-2 ингибирует только синтез простагландина, не затрагивая тромбоксан, поэтому не оказывает кардиопротективный эффект, в отличие от неселективных НПВП.

11 марта 2009 года, Скотт С. Рубен, бывший начальник отделения неотложной помощи из медицинского центра Бэйстэйт, Спрингфилд, штат Массачусетс, доказал, что данные 21 исследования эффективности препарата (наряду с другими препаратами, такими как Vioxx), автором которых был он, были сфабрикованы. Обезболивающий эффект этих препаратов был преувеличен. Рубен в прошлом также был оплачиваемым представителем компании Pfizer. Ни одно из исследований не было представлено в FDA США или регулирующие органы Европейского Союза до утверждения препарата. Pfizer выступил с публичным заявлением, «Мы были очень разочарованы, узнав о предполагаемых действиях доктора Скотта Рубена. Когда мы собирались оказать поддержку исследованиям доктора Рубена, он работал в надежном академическом медицинском центре и казался нам авторитетным исследователем».

Синтез Целекоксиба был впервые описан в 1997 году командой исследователей из Searle Research and Development. Препарат синтезируется при помощи реакции конденсации Кляйзена из ацетофенона с N- (трифторацетил) имидазолом, катализируемым сильным основанием, натрий бис (триметилсилил) амидом, с получением 1,3-дикарбонильного аддукта. Конденсация этого дикетона с (4-сульфамойлафенил) гидразином производит фрагмент 1,5-диарилпиразола.

С открытием Целекоксиба связано два судебных иска. Daniel L. Simmons из Brigham Young University открыл фермент ЦОГ-2, и BYU вступила в сотрудничество с Monsanto с целью разработать препараты для его ингибирования. Подошли к концу судебные тяжбы BYU и Pfizer за нарушение условий контракта. В апреле 2012 года было достигнуто соглашение, согласно которому компания Pfizer согласилась выплатить $450 миллионов. Другие важные открытия относительно COX-2 были сделаны в Университете Рочестера, который запатентовал свои открытия. Когда Университет получил патент, начались его тяжбы с компанией Searle (позже Pfizer), которые получили название «Университет Рочестера против GD Searle&Co, 358 F.3d 916» (Федеральный Окружной Суд, 2004). В 2004 году суд вынес решение в пользу Searle, поскольку университет предъявлял права на метод производства, однако не представил письменного описания состава, который может ингибировать ЦОГ-2 и, следовательно, патент был признан недействительным. Целекоксиб был открыт и разработан компанией GD Searle&Company и был одобрен FDA 31 декабря 1998 года. Препарат совместно продвигали Monsanto Company (материнская компания Searle) и Pfizer, под торговой маркой Celebrex. Monsanto объединилась с Pharmacia, Отдел Медицинских Исследований которой был приобретен Pfizer, что дало Pfizer права собственности на Celebrex. Препарат был в центре крупного патентного спора, который был решен в пользу Searle (позже Pfizer) в 2004 году. В деле «Университет Рочестера против GD Searle&Co, 358 F.3d 916», представители Университета Рочестера настаивали, что патент Соединенных Штатов номер 6048850 (который защищал способ ингибирования ЦОГ-2 в организме человека с использованием соединения, фактически не раскрывая, каким может быть это соединение), распространяется на препараты, такие как Целекоксиб. Суд вынес решение в пользу Searle, заявив, что Университет защищает метод, однако не представил письменного описания состава, который может ингибировать ЦОГ-2 и, следовательно, патент был признан недействительным. После вывода препарата Рофекоксиб (Vioxx) с рынка в сентябре 2004 года, Celebrex пережил существенный рост продаж. Тем не менее, результаты исследования APC в декабре того же года обосновали опасения, что Celebrex может быть связан с рисками, аналогичными Vioxx, и вскоре после этого Pfizer объявила мораторий на прямую рекламу Celebrex. После значительного падения, продажи Celebrex восстановились, и достигли $2 млрд. в 2006 году. Pfizer возобновила рекламную кампанию Celebrex в журналах в 2006 году, а телевизионную рекламу – в апреле 2007 года. В рекламе широко обсуждались побочные эффекты Celebrex по сравнению с другими противовоспалительными препаратами. Реклама вызвала критику со стороны потребительской пропагандистской группы Public Citizen, представители которой заявили, что сравнения, приведенные в рекламе, являются ложными. Pfizer ответила на озабоченность Public Citizen, заверив, что в рекламе правдиво сообщается о рисках и преимуществах Celebrex, заявленных в FDA. В конце 2007 года компания Pfizer выпустила в США еще одну телерекламу Celebrex, в которой также обсуждалось неблагоприятное воздействие Целекоксиба в сравнении с другими противовоспалительными препаратами.

Pfizer продает Целекоксиб под торговой маркой Celebrex, и препарат доступен в виде пероральных капсул, содержащих 50, 100, 200 или 400 мг Целекоксиба. По состоянию на март 2013 года, Целекоксиб не был доступен в качестве генерика в Соединенных Штатах, потому что он все еще находится под защитой оставшегося патента Pfizer. Тем не менее, в других странах, в том числе в Индии и Филиппинах, препарат юридически доступен в виде генерика под несколькими торговыми марками.

Роль Целекоксиба в снижении интенсивности некоторых видов рака была предметом многих исследований. Тем не менее, в настоящее время не существует каких-либо медицинских рекомендаций использования этого препарата для снижения интенсивности раковых заболеваний. Также исследовалось использование Целекоксиба для уменьшения риска колоректального рака, однако ни Целекоксиб, ни любой другой препарат не был показан для такого использования. Двенадцать исследований канцерогенеза на крысах и мышах показали, что Целекоксиб предотвращает рак кишечника в экспериментальных условиях. Мелкие клинические испытания у людей с очень высокой степенью риска (людей с САП) также показали, что Целекоксиб может предотвращать рост полипов. Таким образом, были проведены крупные рандомизированные клинические испытания и результаты, опубликованные Н. Arber и М. Bertagnolli в Журнале медицины Новой Англии, август 2006, показывают снижение повторного образования полипов у 33-45% людей, принимающих 400-800 мг Целекоксиба каждый день. Тем не менее, серьезные сердечно-сосудистые эффекты значительно чаще встречались в группах, принимающих Целекоксиб. Аспирин демонстрирует аналогичный (и, возможно, более мощный) защитный эффект, кардиопротективный эффект и стоит значительно дешевле, однако не было проведено ни одного прямого сравнительного клинического исследования этих двух препаратов.

В отличие от профилактики рака, лечение рака ориентировано на лечение опухолей, которые уже сформировались и обосновались внутри организма пациента. В настоящее время проводится множество исследований с целью определить, может ли Целекоксиб быть полезным для лечения опухолей. Однако, во время молекулярных исследований в лаборатории, стало очевидно, что Целекоксиб может взаимодействовать с другими внутриклеточными компонентами, помимо самой известной мишени, циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Открытие этих дополнительных целей породило множество споров, и исходное предположение о том, что Целекоксиб снижает рост опухоли, прежде всего, путем ингибирования ЦОГ-2, стало спорным. Конечно, ингибирование ЦОГ-2 имеет первостепенное значение для противовоспалительного и обезболивающего эффектов Целекоксиба. Однако все еще неясно, играет ли ингибирование ЦОГ-2 также доминирующую роль в противоопухолевых эффектах этого препарата. Например, недавнее исследование злокачественных опухолевых клеток показало, что Целекоксиб может подавлять рост этих клеток in vitro, однако ЦОГ-2 не играет никакой роли в этом исходе; еще более поразительно, противораковые эффекты Целекоксиба были также получены с использованием типов раковых клеток, которые даже не содержат ЦОГ-2. Дополнительная поддержка идеи о том, что другие цели, кроме ЦОГ-2, являются важными для противоопухолевых эффектов Целекоксиба, пришла в результате исследований химически модифицированных версий Целекоксиба. Было получено несколько десятков аналогов Целекоксиба с небольшими отличиями их химических структур. Некоторые из этих аналогов ЦОГ сохранили ингибирующую активность ЦОГ-2, в то время как многие другие – нет. Однако, когда была исследована способность всех этих соединений убивать опухолевые клетки в культуре клеток, противоопухолевая активность вовсе не зависела от того, может ли соответствующее соединение ингибировать ЦОГ-2, то есть ингибирование COX-2 не было необходимым условием для возникновения противоопухолевых эффектов. Одно из этих соединений, 2,5-диметил-целекоксиб, у которого полностью отсутствует способность ингибировать ЦОГ-2, фактически отображал более сильную противоопухолевую активность, чем Целекоксиб.

Целебрекс может предотвращать образование внутрибрюшной адгезии. Адгезия является частым осложнением после хирургии, особенно абдоминальной хирургии, и главной причиной кишечной непроходимости и бесплодия. Опубликованное в 2005 году исследование, проведенное учеными из Бостона, демонстрирует «впечатляющее» снижение послеоперационных спаек у мышей, которым давали Целекоксиб. Планируется проведение мульти-институциональных испытаний у взрослых пациентов. Первоначально предложенный курс лечения составляет от 7 до 10 дней после операции.

Целебрекс (Целекоксиб) применяется для симптоматического лечения остеоартроза, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита; при болевом синдроме: болях в спине, костно-мышечных, послеоперационных и других видах болей; для лечения первичной дисменореи. Препарат отпускается по рецепту.

:Tags

Читать еще: Камагель (ацетотартрат алюминия) , Ламивудин , Ремерон (Миртазапин) , Ципрофибрат , Этопозид ,