Адрафинил (Олмифон)

Адрафинил (CRL-40028, Olmifon) является мягким стимулятором центральной нервной системы, который используется для снятия чрезмерной сонливости и невнимательности у пожилых пациентов. Он также используется некоторыми людьми не по прямому назначению для снятия усталости, например, ночными работниками или другими лицами, которым необходимо сохранять бодрость в течение длительных периодов времени. Адрафинил является пролекарством; в естественных условиях он метаболизируется в модафинил, и имеет почти идентичные последнему фармакологические эффекты. В отличие от модафинила, однако, для накопления активных уровней метаболита в кровотоке требуется больше времени. Эффекты препарата обычно проявляются в течение 45-60 минут при приеме внутрь натощак. Адрафинил настоящее время не одобрен ФДА и, таким образом, не является регулируемым препаратом в Соединенных Штатах. До сентября 2011 года препарат продавался во Франции и в других странах Европы под торговой маркой Olmifon, когда эквивалентная FDA организация во Франции сняла разрешение на маркетинг препарата. Адрафинил является так называемым предшественником вещества модафинила; это значит, что адрафинил метаболизируется в организме для выработки модафинила. Они оба являются стимуляторами без каких-либо амфетаминовых эффектов.

Фармакологическая группа: стимуляторы

Адрафинил – это синтетическое ноотропное соединение. Является пролекарством для модафинила, а значит, употребление адрафинила способствует увеличению концентраций модафинила в организме. Употребление адрафинила увеличивает активность и бодрость. Адрафинил является стимулятором, который не вызывает гиперактивности. Вместо этого, препарат помогает бороться с сонливостью. Употребление адрафинила также может улучшить память, но для подтверждения данного эффекта необходимо провести дополнительные исследования. Адрафинил действует опосредовано через модафинил. Необходимо провести дополнительные исследования для определения точных механизмов действия модафинила, однако предварительные данные свидетельствуют о том, что гистаминергическое воздействие играет жизненно важную роль. Информация о безопасности адрафинила является ограниченной, потому что вместо него зачастую используется модафинил, например, при лечении нарколепсии и чрезмерной дневной сонливости. Долгосрочное употребление адрафинила не рекомендуется, так как он метаболизируется в модафинил в печени, а на сегодняшний день нет точных данных касательно эффекта не печень. Адрафинил и модафинил запрещены Всемирным Антидопинговым Агентством как неспецифичные стимуляторы. Другие названия: Ольмифон, CRL-40028 Не путать с Модафинилом. Стоит отметить

• Адрафинил классифицируется как неспецифичный стимулятор; запрещён Всемирным Антидопинговым Агентством в 6 разделе списка запрещённых в 2014 году веществ;
• Из-за стимулирующего действия и длительного периода полураспада, адрафинил следует принимать в утреннее время для обеспечения хорошего сна.

Представляет собой ноотроп.

Стандартная дозировка адрафинила составляет 600-1200 мг, для лечения нарколепсии препарат принимают в дозе по 600 мг два раза в сутки (утром и в полдень) или 600-900 мг один раз в сутки сразу после пробуждения. Адрафинил более не используется с этой целью, так как модафинил с фармацевтической точки зрения является более подходящим препаратом; указанные дозировки отражают рекомендации из инструкции Олмифона, когда он ещё был доступен. Адрафинил не следует принимать во второй половине дня и вечером, так как это может ухудшить качество сна. Адрафинил, как правило, употребляют трижды в неделю курсом не более пяти месяцев.

Адрафинил был разработан в конце 1970-х учеными, работающими с французской фармацевтической компанией Group Lafon. Впервые препарат был выпущен во Франции в 1986 году в качестве экспериментального средства для лечения нарколепсии, однако позднее Lafon разработала препарат модафинил, первичный метаболит Адрафинила. Модафинил обладает большей селективной альфа-1 адренергической активностью, чем Адрафинил, не проявляя многих распространенных побочных эффектов Адрафинила (боли в желудке, раздражение кожи, беспокойство и (при длительном использовании) повышение активности печеночных ферментов). Лицам, принимающим Адрафинил в течение длительного времени, обязательно следует проходить регулярные проверки функционирования печени. По состоянию на сентябрь 2011 года, Cephalon прекратила выпуск Olmifon.

Адрафинил (дифенилметил)сульфинил-2 ацетогидроксамовая кислота, до недавних пор продававшийся под торговым названием Ольмифон, является пролекарством стимулятора модафинила; является синтетическим веществом, которое не обнаруживают в пище. За счёт отсутствия амфетаминоподобных стимулирующих эффектов, адрафинил классифицируется как эгрегорный агент (агент, который вызывает бодрствование и настороженность).¹⁾ Адрафинил иногда используется в качестве стимулятора атлетами²⁾, несмотря на то, что его использование запрещено на спортивных мероприятиях. Всемирное антидопинговое агентство в настоящее время внесло адрафинил в список запрещённых веществ, классифицируя его в качестве «неспецифичного стимулятора». Адрафинил является синтетическим пролекарством модафинил, который ранее продавался под торговым названием Ольмифон. Он запрещён для использования во время спортивных мероприятий Всемирным Антидопинговым Агентством за счёт своих стимулирующих свойств.

Адрафинил структурно очень похож на своего химического «родственника» и биоактивного метаболита модафинил. Единственное структурное различие заключается в том, что терминальная амидная гидроксильная группа адрафинила (дифенилметил)-сульфинил-2 ацетогидроксамовая кислота) отсутствует у модафинила (дифенилметил)-сульфинил-2 ацетамид).³⁾

Молекула Адрафинила

Систематическое (ИЮПАК) наименование: (RS)-2-бензидрилсульфинилэтанегидроксаминовая кислота
Применение: пероральное
Биодоступность: 80%
Метаболизм: 75% печень
Период полураспада: 1 час
Выделение: почки
Формула: C₁₅H₁₅NO₃S
Мол. масса: 289,351 г / моль

У крыс 20 мг на кг массы тела перорального употребления адрафинила вызывало Tmax спустя четыре часа после употребления, достигая Cmax при 60 мкг на мл.⁴⁾ Полураспад адрафинила при этой дозировке составил 4,95 часов и обнаруживался в сыворотке крови спустя 7 часов после перорального употребления. У пожилых людей разовая дозировка 900 мг адрафинил достигала своего пика в крови спустя час, хотя неврологические эффекты адрафинила были активными лишь в течение часа, после чего было отмечено его превращение в модафинил. Адрафинил достигает пиковых значений в крови пожилых людей спустя примерно один час после перорального употребления, хотя неврологические эффекты проявляются после преодоления этого пика, так как необходимо определённое время для его превращения в модафинил, его активный метаболит. Адрафинил имеет период полураспада около пяти часов, основывая на данных исследований на крысах.

Пероральное употребление адрафинила может проходить в один из двух метаболических этапов. Главный метаболит – это активный модафинил, который сам метаболизируется в неактивную модафиниловую кислоту. Адрафинил также может метаболизироваться в неактивную модафиниловую кислоту без превращения в модафинил. Получившийся модафинил также может быть метаболизирован во второй неактивный продукт, а именно, в модафинил сульфон, но только после того, как модафинил получат из адрафинила. Адрафинил может метаболизироваться в модафинил, который затем метаболизируется в инертную модафиниловую кислоту или модафинил сульфон. Адрафинил также может напрямую метаболизироваться в модафиниловую кислоту без выработки модафинила.

Так же, как и в случае с модафинилом, мочевой метаболит адрафинила – это модафиниловая кислота, хотя выведение адрафинила из плазмы крови происходит быстрее, чем любого его метаболита. Единственно возможный способ дифференцировать два вещества в моче – это определение родительских соединений в плазме крови или моче. Модафинил, сам по себе, может быть определён в моче за счёт наличия GC-MS, а LC-MS используется для «родителя» адрафинила. В то время как GC/MSD определяет один артефакт для модафинила, адрафинила и модафиниловой кислоту, метод LC-MS/MS может идентифицировать по отдельности каждое из трёх соединений.⁵⁾ Исследование на основе реакции на дозировку, проведённое на собаках, показало, что спустя 10 часов уровни адрафинила в сыворотке крови, ассоциированные с высокой дозировкой вещества (50 мг на кг массы тела), были ниже, чем при низкой дозировке (10 мг на кг массы тела) (хотя и не так существенно), средняя дозировка (30 мг на кг массы тела) имела лучшие показатели. Спустя два часа, адрафинил дозозависимым образом показал увеличение своей концентрации в сыворотке крови. Авторы предположили, что высокие дозировки могут вызвать выведение или метаболизм адрафинила в большей степени, чем при употреблении низких дозировок. Выведение адрафинила из организма происходит параллельно с модафинилом через мочу.

Механизм действия адрафинила, по-видимому, завязан на постсинаптической альфа-андренергической активности, так как увеличение движения, вызванного адрафинилом, блокируется празозином (альфа1 антагонистом), йохимбином (альфа2 антагонистом) или феноксибензамином (смешанный альфа-антагонист).⁶⁾ Это было подтверждено в другом исследовании с использованием дрожащих мышей (пример для оценки адренергического синапса), которое отметило, что благотворное влияние адрафинила блокировалось празозином.⁷⁾ Считается, что адрафинил действует централизованно в условиях отсутствия продвижения слюнного вязкого секрета, которое должно происходить при активации периферического альфа1 антагониста. Его действие в снижении секреции жидкости поджелудочной железы может быть связано со снижением стимуляции блуждающего нерва поджелудочной железы. Адрафинил или его активный метаболит (модафинил) может воздействовать на альфа-адренергические рецепторы (данные из исследований на животных). Было отмечено, что блокирование синтеза катехоламинов (вместе с альфа-метилтирозином) не мешает действию адрафинила, предоставляя дополнительные доказательства дифференцирующего действия адрафинила в отличие от другие амфетамин-подобных стимуляторов.

Пероральное употребление адрафинила в исследованиях на животных, как известно, повышает их активность (измерялась по локомоции) при дозировках от 64 мг на кг массы тела до 256 мг на кг массы тела у мышей.⁸⁾ Эффекты адрафинила являются зависимыми от дозировки и периода употребления у собак. При тестировании ночной активности у обезьян выяснилось, что дозировка 60 мг на кг массы тела могла удвоить активность уже после второй дозы, а доза 90-120 мг на кг массы тела усиливала активность в четыре раза после первого приёма. Увеличение локомоции у животных считается эгрегоричным (увеличивающим бодрствование), а не амфетаминным за счёт отсутствия индуцирования тревоги, и у собак отмечается сохранение подобной эффективности при курсе в 33 дня (20-40 мг на кг массы тела).⁹⁾ Предполагается, что адрафинил-индуцированное увеличение локомоции является вторичным по отношению к увеличенному ощущению бодрости, отмечается также более значительное увеличение локомоции при тестировании ночной активности у обезьян. Кроме того, при исследовании биоактивного метаболита модафинила, не удалось выявить увеличение локомоции при тестировании только периода бодрствования, в то время как при изучении ночного периода выявлялась положительная динамика. Адрафинил в дозозависимой форме увеличивает локомоцию у крыс, что свидетельствует о стимулирующем эффекта. Так как адрафинил не продуцирует тревожные эффекты и имеет большую эффективности в периоды сна животных, принято считать, что адрафинил вторично влияет на локомоцию по отношению к содействию бодрствованию.

У крыс пероральное употребление в течение месяца 400 мг на кг массы тела или 200 мг на кг массы тела в течение трёх месяцев не показало никаких признаков токсичности. Значения LD50 варьируются среди изучаемых видов животных, у мышей они составили 1250 мг на кг массы тела и 3400 мг на кг массы тела у крыс. Попытка самоубийства у человека, употребившего чрезмерно высокую дозировку модафинила (4500 мг разово) вызвала бессонницу и другие побочные эффекты, которые удалось предотвратить спустя 24 часа после госпитализации.¹⁰⁾

Использование адрафинила в дозировке 900 мг ежедневно в течение десяти месяцев вызвало развитие орофациальной дискинезии без тремора или другие симптомы Паркинсона, которые не исчезали ещё четыре месяца после отмены приёма препарата; улучшение наступило после использования тетрабеназина, агента, разрушающего допамин.¹¹⁾ Такой побочный эффект проявляется при употреблении модафинила, поэтому адрафинил-индуцированная орофациальная дискинезия может быть связана с превращением в модафинил после приёма. Примечательно, что пациент в случае употребления модафинила имел несколько медицинских проблем, которые могли способствовать снижению клиренса модафинила,¹²⁾ что может привести к развитию орофациальной дискинезии. Практические примеры показывают, что адрафинил и модафинил способны индуцировать орофациальную дискинезию, которая может сохраняться даже после прекращения употребления препаратов. Этот феномен, как правило, связывают с нарушением метаболизма модафинила и, как следствие, уменьшением клиренса.

Постановление от 22 июня 2018 года № 718 «О внесении изменений в некоторые акты Правительства Российской Федерации в связи с совершенствованием контроля за оборотом наркотических средств и психотропных веществ»

В 2004 году Адрафинил и его активный метаболит модафинил были включены в список веществ, запрещенных к применению при участии в атлетических соревнованиях, в соответствии с кодексом Всемирного антидопингового агентства.

В Соединенных Штатах, Адрафинил в настоящее время является нерегулируемым веществом. Он не был одобрен для любых клинических применений FDA США. В отличие от модафинила, Адрафинил не классифицируется в качестве регулируемого вещества и не подпадает под юрисдикцию DEA; в частности, обладание им без рецепта не является незаконным, и препарат может быть импортирован гражданами в частном порядке.

В Канаде Адрафинил не регулируется и доступен для покупки на территории страны в качестве исследовательского химического вещества и может импортироваться гражданами в частном порядке.

В 2005 году Медицинский Классификационный Комитет Новой Зеландии рекомендовал классифицировать Адрафинил в качестве рецептурного препарата. «В результате растущего беспокойства по поводу возросшего импорта и возможного злоупотребления этим веществом, Адрафинил был передан в комиссию по управлению за оборотом лекарственных средств для классификации в качестве рецептурного лекарственного средства. Адрафинил не является регулируемым вещством в Новой Зеландии, но химически связан с модафинилом, рецептурным препаратом, принимаемым внутрь при снижении психического функционирования у пожилых людей. Все участники согласились, что Адрафинил следует классифицировать в качестве рецептурного лекарственного средства».

:Tags

Читать еще: Акампросат (Кампрал) , Имидазенил , Метандриол (метиландростенедиол) , Сульфацетамид , Сульфорафан (экстракт брокколи) ,