Анафранил (Кломипрамин)

Молекула Кломипрамина

Кломипрамин (торговая марка как Anafranil) – это трициклический антидепрессант (ТЦА). Он был разработан в начале 1960-х годов швейцарской фармацевтической компанией Geigy (в настоящее время известный как Novartis) и до сих пор используется в клинической практике во всем мире. Вещество является 3-хлорированным производным более раннего трициклического соединения, имипрамина.

Фармакологическая группа: трициклические антидепрессанты (ТЦА)
Систематическое (ИЮПАК) наименование: 3 - (3 -хлор- 10,11-дигидро -5Н-дибензо [B, F] азепин-5-ил)-N, N-диметилпропан-1-амин
Торговые наименования Анафранил
Юридический статус: отпускается только по рецепту
Применение: перорально, внутривенно
Биодоступность 50%
Связывание с белками 97-98%
Метаболизм: печень (CYP2D6-опосредованный)
Период полураспада 32 ч (69 ч для активного метаболита)
Выделение: почки (60%), фекалии (32%)
Формула C₁₉H₂₃ClN₂
Мол. масса 314,9 г / моль

• Кломипрамин имеет несколько применений в медицине. Он применяется при лечении следующих заболевание:
• Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР). Препарат одобрен FDA США исключительно для лечения этого заболевания. Другие регулирующие органы (например, TGA Австралии и MHRA Великобритании) также утвердили Кломипрамин по этому показанию.
• Большое депрессивное расстройство (БДР). В США препарат часто используют не по прямому назначению для лечения БДР. Он утвержден австралийским TGA и MHRA Великобритании для этого применения.
• Паническое расстройство с агорафобией или без нее. Предполагается возможная высокая эффективность кломипрамина по сравнению с другими антидепрессантами при лечении БДР, хотя на текущий момент для адекватного обоснования этого утверждения недостаточно доказательств.
• Дисморфическое расстройство
• Катаплексия, связанная с нарколепсией. Препарат одобрен TGA и MHRA для этого применения.
• Преждевременная эякуляция
• Расстройства деперсонализации
• Хроническая боль при наличии органического заболевания или без него, в частности, тензионная головная боль типа натяжения.
• Энурез (непроизвольное мочеиспускание ночью во сне) у детей и подростков.
• Трихотилломания

В метаанализе различных испытаний таких препаратов, как Флуоксетин (Прозак), Флувоксамин (Luvox) и Сертралин (Zoloft) при тестировании их относительной эффективности в лечении ОКР, было установлено, что кломипрамин является наиболее эффективным препаратом.

Использование Кломипрамина во время беременности связано с риском врожденных пороков сердца у новорожденных. Прием препарата также может быть связан с обратимым абстиентным синдромом у новорожденных. Кломипрамин также проникает в грудное молоко и, следовательно, женщинам, кормящим грудью, не рекомендуется принимать кломипрамин.

Очень часто (частота > 10%):

  Расстройство аккомодации
  Затуманенное зрение
  Тошнота
  Сухость во рту
  Запор
  Усталость
  Увеличение веса
  Повышение аппетита
  Головокружение
  Тремор
  Головная боль
  Миоклонус
  Сонливость
  Беспокойство
  Расстройства мочеиспускания 
  Сексуальная дисфункция (эректильная дисфункция и снижение либидо)
  Гипергидроз (обильное потоотделение)

Общие (частота 1-10%) :

  Потеря в весе
  Ортостатическая гипотензия
  Синусовая тахикардия
  Клинически неуместные изменения ЭКГ (например, Т- и ST- волновые изменения) у пациентов с нормальным сердечным статусом
  Сердцебиение
  Звон в ушах
  Мидриаз (расширение зрачков)
  Рвота
  Расстройства брюшной полости
  Диарея
  Снижение аппетита
  Увеличение трансаминазы 
  Увеличение щелочной фосфатазы 
  Мышечная слабость
  Нарушения речи
  Парестезия
  Мышечная гипертония
  Дисгевзия
  Ухудшение памяти
  Мышечная слабость
  Нарушения внимания
  Спутанность сознания
  Дезориентация
  Галлюцинации (особенно у пожилых пациентов и пациентов с болезнью Паркинсона)
  Тревога
  Волнение
  Нарушения сна
  Мания
  Гипомания
  Агрессия
  Деперсонализация
  Бессонница
  Кошмары
  Обострение депрессии
  Бред
  Галакторея (лактация, не связанная с беременностью или грудным вскармливанием)
  Увеличение груди
  Зевание
  Приливы
  Дерматит (кожная сыпь, крапивница)
  Реакции светочувствительности
  Зуд 

Редкие (частота 0,1-1%):

  Судороги
  Атаксия
  Аритмия
  Повышенное кровяное давление
  Активация психотических симптомов

Очень редкие (частота <0,01 %) :

  Панцитопения – аномально низкое количество всех типов клеток крови (в том числе тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов).
  Лейкопения - низкое количество белых кровяных клеток.
  Агранулоцитоза – более тяжелая форма лейкопении; опасно низкий уровень белых кровяных клеток, что может служить развитию угрожающих жизни инфекций, вызванных ролью белых кровяных клеток в защите организма от захватчиков.
  Тромбоцитопения - аномально низкое количество тромбоцитов в крови, которые необходимы для свертывания крови. Приводит к повышенной склонности к кожи, в том числе, в перспективе, к внутренним поражениям и кровотечениям.
  Эозинофилия – аномально высокое количество эозинофилов в крови – клеток, которые борются с паразитарными инфекциями.
  Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона – потенциально смертельная реакция на определенные лекарства, которая наблюдается в результате чрезмерного выделения антидиуретического гормона – гормона, который предотвращает производство мочи путем увеличения реабсорбции жидкости в почках, что приводит к развитию различных электролитных нарушений (например гипонатриемии [низкий уровень натрия в крови], гипокалиемии [низкий уровень калия в крови], гипокальциемии [низкий уровень [[кальций|кальция]] в крови]).
  Глаукома
  Отеки (местные или общие)
  Алопеция (выпадение волос)
  Гиперпирексия (высокая температура, выше 41,5°С)
  Гепатит (отек печени) с желтухой или без нее (пожелтение глаз, кожи и слизистых оболочек из-за нарушения функции печени).
  Аномалии ЭКГ
  Анафилактические и анафилактоидные реакции, включая гипотензию
  Злокачественный нейролептический синдром – потенциально смертельный побочным эффект антидопаминергических препаратов, таких как антипсихотические препараты, трициклические антидепрессанты и противорвотные (препараты, которые снимают симптомы тошноты и рвоты). ЗНС развивается в течение нескольких дней или недель и характеризуется следующими симптомами:
      Тремор
      Мышечная ригидность
      Изменение психического состояния (например, спутанность сознания, бред, мании, гипомании, тревожность, кома и др.)
      Гипертермия (высокая температура тела)
      Тахикардия (высокая частота сердечных сокращений)
      Изменения артериального давления
      Диафорез (чрезмерное потоотделение)
      Диарея
  Аллергический альвеолит (пневмонит) с эозинофилией или без нее
  Пурпура
  Расстройства проводимости (например, расширение QRS комплекса, увеличение интервала QT, изменения PQ,  блокирование пучка Гиса, эффекты трепетания-мерцания, особенно у пациентов с гипокалиемией).

Абстинентный синдром может проявляться при постепенном, а особенно часто – при резком прекращении приема трициклических антидепрессантов. Возможные симптомы включают: тошноту, рвоту, боль в животе, диарею, бессонницу, головную боль, нервозность, беспокойство, головокружение и ухудшение психиатрического статуса. Важна разница между симптомами возвращения первоначального психического расстройства и симптомами абстинентного синдрома при отмене кломипрамина. Тяжесть абстинениного синдрома может быть очень серьезной. Он может также возникать у новорожденных, если кломипрамин используется во время беременности. Основной механизм вывода трициклических антидепрессантов, как полагают, связан с обратным эффектом чрезмерной холинергической активности в связи с нейроадаптацией в результате хронического ингибирования холинергических рецепторов трициклическими антидепрессантами. Новое начало приема антидепрессанта и медленное снижение дозы является методом выбора при лечении абстинентного синдрома при приеме трициклических антидепрессантов. Некоторые симптомы отмены могут быть снижены при приеме антихолинергиков, таких как атропин или бензотропин мезилат.

Кломипрамин может взаимодействовать с рядом различных лекарственных средств, включая ингибиторы моноаминоксидазы, такие как Изокарбоксазид, Моклобемид, Фенелзин, Селегилин и Транилципромин, антиаритмические препараты (из-за воздействия, которое ТЦА, такие как кломипрамин, оказывают на сердечную проводимость). Также возможно потенциальное фармакокинетическое взаимодействие с хинидином в связи с тем, что кломипрамин метаболизируется CYP2D6 в естественных условиях), диуретиками (в связи с потенциалом для развития гипокалиемии [низкий уровень калия в крови], что увеличивает риск увеличения QT интервал и эффект трепетания-мерцания желудочков), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС; из-за потенциальных аддитивных серотонергических эффектов, ведущих к серотониновому синдрому и из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с СИОЗС [например, Флуоксетином и Пароксетином], в результате чего ингибируется CYP2D6) и серотонинергические средства, такие как триптаны, другие трициклические антидепрессанты, трамадол и т.д. (в связи с потенциалом для развития серотонинового синдрома). Его использование также не рекомендуется лицам, одновременно применяющим ингибиторы CYP2D6 из-за потенциального увеличения плазменных уровней кломипрамина и в результате потенциала для развития заболеваний ЦНС и кардиотоксичности.

Противопоказания включают:

  Известная гиперчувствительность к кломипрамину или любому из компонентов препарата или кросс-чувствительность к ТЦА этой дибензазепиновой группы
  Недавно перенесенный инфаркт миокарда
  Любая степень блокады сердца или другие сердечные аритмии
  Мания
  Тяжелые заболевания печени
  Глаукома
  Задержка мочи
  Препарат не следует сочетать или применять в течение 3-х недель до или после приема необратимых ингибиторов моноаминоксидазы.
  Сопутствующее лечение моклобемидом

Передозировка Кломипрамина обычно проявляется следующими симптомами:

  Признаки депрессии центральной нервной системы, такие как:
      ступор
      кома
      сонливость
      тревожность
      атаксия
  Мидриаз
  Судороги
  Улучшенные рефлексы
  Ригидность мышц 
  Атетоидный и хореоатетоидными движения
  Серотониновый синдром – состояние, имеющее массу общих симптомов со злокачественным нейролептическим синдромом, и при этом значительно более быстрое начало (несколько часов).
  Сердечно-сосудистые эффекты, включая :
      аритмии (включая эффекты трепетания-мерцания желудочков)
      тахикардия
      пролонгация интервала QTc 
      нарушения проводимости
      гипотония
      шок
      сердечная недостаточность
      остановка сердца (очень редко)
  Апноэ
  Цианоз
  Подавление дыхания
  Рвота
  Лихорадка
  Потоотделение
  Олигурия
  Анурия

Не существует никакого конкретного противоядия при передозировке препаратом и все возможное лечение может быть только поддерживающим и симптоматическим. Активированный уголь может быть использован для ограничения поглощения в случаях пероральной передозировки. При подозрении в передозировке кломипрамином пациенты должны быть госпитализированы и находиться под строгим надзором, по крайней мере, в течение 72 часов. Сообщалось, что Кломипрамин является менее токсичным при передозировке, по сравнению с большинством других ТЦА, однако это также может быть связано с обстоятельствами, связанными с большинством передозировок, поскольку кломипрамин чаще используется для лечения таких заболеваний, при которых уровень самоубийств не очень высок, например, обсессивно-компульсивного расстройства. В другом мета-анализе, однако, было показано, что прием кломипрамина связан со значительной степенью токсичности при передозировке.

Кломипрамин является высокоселективным (~ в 200 раз сильнее норадреналина) ингибитором обратного захвата серотонина. Кроме того, препарат действует как антагонист/обратный агонист в отношении гистаминовых H1 рецепторов, мускариновых ацетилхолиновых рецепторов и α1-адренергических рецепторов. Последние три действия, вероятно, связаны с его негативными воздействиями.

Пиковые концентрации в плазме наблюдаются через 2-6 часов (в среднем, через 4,7 часа) после перорального приема кломипрамина. Максимальные концентрации кломипрамина в плазме составляют около 56-154 нг / мл. Стабильные концентрации кломипрамина составляют около 134 -532 нг / мл (в среднем 218 нг / мл) и достигаются через 7-14 дней приема препарата. Стабильные концентрации активного метаболита, дезметилкломипрамина, около 230-550 нг / мл. Его биодоступность составляет 50%. Он связывается приблизительно на 97-98 % с белками плазмы, в первую очередь с альбумином. Он метаболизируется в печени, преимущественно, при помощи CYP2D6. Период полувыведения составляет 32 часов, период полураспада его N-десметилолово метаболита, дезметилкломипрамина, составляет около 69 часов. Препарат в основном выделяется с мочой (60%) и калом (32%). Его объем распределения составляет приблизительно 17 л/кг.

В США кломипрамин в настоящее время является единственным лицензированным средством для лечения беспокойства при разлуке у собак, и для такого применения он продается под торговой маркой Clomicalm. Препарат также зарекомендовал себя эффективным в лечении обсессивно-компульсивного расстройства у кошек и собак. У собак препарат также продемонстрировал сходную флуоксетину эффективность в лечении преследования хвоста. Некоторые данные свидетельствуют о пользе препарат в лечении шумовой фобии у собак. Также была продемонстрирована эффективность препарата в лечении недержания у кошек.

:Tags

Читать еще: Антикоагулянты , Афродизиаки , Ашваганда , Бетаметазон (бетаметазона дипропионат) , Метиленедиоксибензилпиперазин ,