Бексаротен

Молекула Бексаротена

Бексаротен (торговая марка: Таргетин) является противоопухолевым (анти-раковым) средством, одобренным FDA США (в конце 1999 года) и Европейское агентство по лекарственным препаратам (EMA) (начало 2001 года) для лечения кожной Т-клеточной лимфомы.

Систематическое (ИЮПАК) наименование: 4-[1-(3,5,5,8,8 - пентаметилтетралин-2-ил) этенил] бензойная кислота
Торговые наименования: Таргетин
Юридический статус: доступен только по рецепту (Великобритания, США)
Применение: пероральное и местное
Связывание с белками: > 99%
Метаболизм: печень (CYP3A4-опосредованный)
Период полураспада: 7 часов
Выделение: исходная субстанция и метаболиты устраняются главным образом через гепатобилиарную систему. Менее 1% выводится с мочой в неизмененном виде.
Формула: C₂₄H₂₈O₂
Мол. масса: 348,478 г / моль

Бексаротен применяется для лечения кожных проявлений кожной Т-клеточной лимфомы у лиц, невосприимчивых к, по меньшей мере, одной предварительной системной терапии (пероральной) и для местного лечения кожных поражений у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой с рефракторным или постоянным заболеванием после другого лечения или у лиц, которые не переносят другие методы лечения (местные). Препарат применяется не по прямому назначению для лечения немелкоклеточного рака легких и рака молочной железы.

В 2012 году исследователи сообщили, что Бексаротен снижает количество амилоидных бляшек и совершенствует психическое функционирование в небольшой выборке мышей, имеющих симптомы, подобные болезни Альцгеймера. Применялись три различных модели мышей (APP/PS1, APPPS1-21, Tg2576). Считается, что Бексаротен стимулирует экспрессию гена аполипопротеина Е (ApoE), что приводит к внутриклеточному клиренсу β-амилоида. Авторы статьи заявили: «Нам много раз удавалось вылечить Альцгеймера у мышей, поэтому теперь нам нужно двигаться вперед оперативно, но осторожно». Изучение безопасности препарата у здоровых людей ожидается к февралю 2013 года. Исполнительный директор Фонда Альцгеймера Америки заявил, что люди, отчаянно пытающиеся найти средство для лечения болезни Альцгеймера не должны брать дело в «свои руки» и принимать лекарства на свое собственное усмотрение. В 2013 году несколько исследовательских групп сообщили о своих попытках воспроизвести эти результаты. Результаты оказались смешанными: ни одно из исследований не показало уменьшения амилоидных бляшек, однако некоторые из исследований продемонстрировали уменьшение растворимых форм β-амилоида.

Очень частые (частота > 10%):

  Лейкопения (аномально низкое количество белых кровяных клеток в крови)
  Гипотиреоз (снижение активности щитовидной железы)
  Гиперлипемии (высокий уровень жиров в крови)
  Гиперхолестеринемия (высокий уровень холестерина в крови)
  Эксфолиативный дерматит
  Зуд 
  Сыпь
  Болевые ощущения
  Головная боль
  Астения (слабость)

Общие (частота 1-10%):

  Реакции, подобные лимфоме 
  Лимфаденопатия
  Гипохромная анемия
  Заболевания щитовидной железы
  Увеличение веса
  Увеличение аспартат аминотрансферазы
  Увеличение аланин аминотрансферазы
  Увеличение лактатдегидрогеназы 
  Повышенный уровень креатинина в сыворотке
  Гипопротеинемия
  Головокружение
  Гипестезия
  Бессонница
  Сухие глаза
  Глазные расстройства
  Глухота
  Периферические отеки
  Рвота
  Диарея
  Тошнота
  Анорексия
  Аномалии в результатах тестов по функционированию печени 
  Хейлит
  Сухость во рту
  Запор
  Метеоризм
  Кожные язвы
  Алопеция (выпадение волос)
  Гипертрофия кожи
  Узелки на коже
  Акне
  Потоотделение
  Сухая кожа
  Заболевания кожи
  Боли в костях
  Артралгия (боли в суставах)
  Боль в мышцах 
  Аллергические реакции
  Инфекции
  Озноб
  Боли в животе
  Изменение в гормональных уровнях

Редкие (частота 0,1 -1%):

  Стойкие патологические изменения клеточного состава крови
  Пурпура
  Расстройство коагуляции 
  Увеличение времени коагуляции 
  Анемия
  Тромбоцитопения
  Тромбоцитемия
  Эозинофилия
  Лейкоцитоз
  Лимфоцитоз
  Гипертиреоз (повышенная активность щитовидной железы)
  Подагра
  Билирубинемия
  Повышенные азота мочевины
  Снижение уровней ЛПВП 
  Атаксия
  Невропатия
  Головокружение
  Гиперестезия
  Депрессия
  Нервозность
  Катаракта
  Амблиопия
  Дефекты визуального поля 
  Поражения роговицы 
  Нарушения зрения 
  Блефарит
  Конъюнктивит
  Ушные расстройства
  Тахикардия
  Кровоизлияния
  Гипертония
  Отеки
  Расширение кровеносных сосудов
  Варикозное расширение вен
  Панкреатит
  Печеночная недостаточность
  Желудочно-кишечные расстройства
  Серозные выделения
  Простой герпес
  Пустулезная сыпь
  Изменение цвета кожи
  Заболевания волос
  Заболевания ногтей 
  Миастения
  Альбуминурия
  Нарушение функционирования почек  
  Лихорадка
  Целлюлит
  Паразитарная инфекция
  Расстройства слизистой мембраны
  Боли в спине
  Аномальные результаты лабораторных тестов

Известными противопоказаниями являются:

  Гиперчувствительность к активному веществу или любому из наполнителей в препарате
  Беременность и лактация
  Женщины детородного возраста без эффективных мер контроля рождаемости
  Панкреатит в истории заболевания пациента
  Неконтролируемая гиперхолестеринемия
  Неконтролируемая гипертриглицеридемия
  Гипервитаминоз
  Неконтролируемые заболевания щитовидной железы
  Печеночная недостаточность
  Текущая системная инфекция

Возможно увеличение концентраций вещества в плазме при наличии сопутствующего лечения ингибиторами CYP3A4, такими как Кетоконазол. Кроме того, препарат также может вызывать снижение плазменных концентраций CYP3A4 и, следовательно, субстратов CYP3A4, таких, как циклофосфамид. Кроме того, потребление грейпфрутового сока может снижать концентрацию Бексаротена в плазме, следовательно, потенциально также смягчая его терапевтический эффект.

Бексаротен является ретиноидом, который избирательно активирует ретиноидые X рецепторы (RXR), в отличие от рецепторов ретиноевой кислоты. Тем самым он вызывает дифференцировку клеток и апоптоз и предотвращает развитие лекарственной резистентности. Он также имеет антиангиогенные эффекты и ингибирует метастаз рака. Рецепторы ретиноевой кислоты (RARs) регулируют дифференцировку и пролиферацию клеток, тогда как RXRs регулируют апоптоз.

Бексаротен представляет собой твердый белый порошок. Он плохо растворим в воде; его растворимость, по оценкам, составляет около 10-50 мкм. Он растворим в ДМСО (диметилсульфоксиде) при 65 мг/мл и в этаноле при 10 мг/мл при нагревании.

SRI International и Онкологический Научный Фонд Ла-Хойя (ныне НИИ медицины Sanford-Burnham) провели совместную работу, и подали в результате патентную заявку на препарат. Разработчиком Бексаротена (торговая марка Targretin) была компания Ligand Pharmaceuticals, биотехнологическая компания Сан-Диего, которая в 1999 году получила от FDA одобрение для препарата. FDA одобрило Бексаротен 29 декабря 1999 года. Японская фармацевтическая компания Eisai приобрела у Ligand права на Targretin и три других противораковых продукта в 2006 году. FDA одобрило препарат в 1999 году. Японская фармацевтическая компания Eisai приобрела права на Targretin и три других противораковых продукта у Ligand в 2006 году. В Соединенных Штатах, патенты на лекарственное средство истекают в 2016 году. 29 марта 2001 года препарат получил одобрение от EMA.

Бексаротен может быть синтезирован из пентаметилтетралина. Соединение Бексаротен одобрено для лечения повреждений кожи, связанных с Т-клеточными лимфомами. Исходное соединение тетралин (1), вероятно, получают путем алкилирования толуола дихлорида. В результате ацилирования Фриделя-Крафтса при помощи хлорангидрида (2), создается кетон (3). Это промежуточное соединение затем обрабатывают илидом от трифенилметилфосфоний метила. Карбонильный кислород в продукте (4) заменяется метиленовой группой. В результате сапонфикации сложного эфира создается свободная кислота (5).

Бексаротен (торговая марка Таргетин) является противоопухолевым (анти-раковым) средством, одобренным FDA США (в конце 1999 года) и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) (начало 2001 года) для лечения кожной Т-клеточной лимфомы. Кроме того, в 2012 году исследователи сообщили, что Бексаротен снижает количество амилоидных бляшек и совершенствует психическое функционирование в небольшой выборке мышей, имеющих симптомы, подобные болезни Альцгеймера. Препарат отпускается по рецепту.

:Tags

Читать еще: Lipid Stabil , Гинкголид , Растения , Тутовое дерево (шелковица белая), Хумира (Адалимумаб) ,