Бретазенил

Молекула Бретазенила

Бретазенил – это имидазопирролобензодиазепиновый анксиолитик, производный из семейства бензодиазепинов, который был изобретен в 1988 году. По структуре препарат наиболее тесно связан с антагонистом бензодиазепина флумазенилом, хотя его действие несколько отличается от последнего. Препарат классифицируется как бензодиазепин высокой потенции из-за того, что он обладает высоким сродством связывания с бензодиазепиновыми участками связывания, где он выступает в качестве частичного агониста. Его профиль в качестве частичного агониста и доклинические данные позволяют предположить, что препарат может иметь пониженный профиль негативных эффектов. В частности, Бретазенил связан с менее сильным развитием толерантности и синдромом отмены. Бретазенил отличается от традиционных 1,4 бензодиазепинов, поскольку является частичным агонистом и связывается с альфа, 1, 2, 3, 4, 5 и 6 субъединицами, содержащими комплексы рецептор ГАМК-бензодиазепиновых рецепторов. 1,4 бензодиазепины связываться только с альфа 1, 2, 3 и 5 рецепторными комплексами ГАМК бензодиазепиновых рецепторов.

Фармакологическая группа: анксиолитики; бензодиазепины
Систематическое (ИЮПАК) наименование: t-butyl-8-bromo-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo(1,5-a)-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepine-1-carboxylate
Период полураспада: 2,5 часа
Формула: C₁₉H₂₀BrN₃O₃
Мол. масса: 418,284 г / моль

Бретазенил был первоначально разработан в качестве успокоительного препарата и изучен для использования в качестве противосудорожного средства, однако препарат так и не был выпущен на рынок. Бретазенил является частичным агонистом ГАМК-рецепторов в головном мозге. Дэвид Натт из Бристольского Университета предложил Бретазенил в качестве возможной основы для создания социального препарата, поскольку Бретазенил имеет положительные эффекты, близкие к воздействию алкоголя, такие как расслабление и общительность, не проявляя отрицательного воздействия алкоголя (агрессия, амнезия, тошнота, потеря координации, заболевания печени и повреждения мозга). Действие Бретазенила может быть обращено посредством воздействия флумазенила, который используется в качестве противоядия при передозировке бензодиазепинами. Традиционные бензодиазепины ассоциируются с побочными эффектами, такими как сонливость, физическая зависимость и злоупотребления. Следует надеяться, что Бретазенил и другие частичные агонисты будут действовать лучше традиционных бензодиазепинов, которые являются полными агонистами, поскольку в доклинических исследованиях было показано, что их профиль побочных эффектов меньше, чем у полных агонистов бензодиазепинов. По разным причинам, однако, Бретазенил и другие частичные агонисты, такие как pazinaclone и abecarnil, не были клинически успешными. Однако по-прежнему ведутся исследования других соединений-частичных агонистов и соединений, которые являются селективными в отношении некоторых подтипов ГАМК бензодиазепиновых рецепторов.

В исследовании на крысах была показана перекрестная толерантность между бензодиазепиновыми препаратами Хлордиазепоксидом и Бретазенилом. В исследовании приматов было показано, что Бретазенил может заменить полный агонист диазепам у приматов, которые приобрели зависимость от диазепама, без развития синдрома отмены, что демонстрирует перекрестную толерантность между Бретазенилом и бензодиазепиновыми агонистами, в то время как прием других частичных агонистов связан с развитием синдрома отмены. Эти различия, вероятно, связаны с различиями в свойствах различных бензодиазепиновых частичных агонистов. Также была показана перекрестная толерантность между Бретазенилом и полными агонистами бензодиазепинов у крыс. У крыс толерантность к противосудорожным эффектам развивается медленнее, по сравнению с полным агонистом бензодиазепинового участка Диазепамом. Однако, толерантность к противосудорожным эффектам частичного агониста Бретазенила развивается быстрее, чем к imidazenil.

Бретазенил имеет более широкий спектр действия, чем традиционные бензодиазепины, поскольку было показано, что он имеет высокую аффинность связывания с альфа-4 и альфа-6 рецепторами ГАМК в дополнение к воздействию на альфа-1, 2, 3 и 5 субъединицы, на которые действуют традиционные бензодиазепины. Частичный агонист imidazenil не действует на эти субъединицы. 0,5 мг Бретазенила эквивалентно 10 мг диазепама. Период полувыведения Бретазенила составляет 2,5 часа. Препарат быстро всасывается после приема внутрь. В отличие от результатов, полученных у животных, при приеме у человека не было обнаружено никаких признаков диссоциацитивных, седативных и анксиолитических эффектов Бретазенила. В действительности, Бретазенил обладает более выраженным психомоторно-тормозящим эффектом, чем диазепам. Бретазенил вызывает выраженные седативные эффекты при приеме в отдельности или в сочетании с алкоголем. Исследование на людях также показало, что Бретазенил, возможно, является более седативным средством, чем диазепам. Исследование показывает, что, возможно, полностью агонистичный метаболит может быть получен у людей, но не у животных, и что существуют значительные различия в распределении рецепторов бензодиазепинов у животных и человека. В исследовании на обезьянах было установлено, что Бретазенил является антагонистом эффектов бензодиазепинов. Тем не менее, было установлено, что Бретазенил усиливает эффект нейростероидов, действующих на участок связывания нейростероидов с ГАМК-рецептором. Другое исследование показало, что Бретазенил выступает в качестве антагониста, провоцирующего развитие симптомов отмены у обезьян, которые были физически зависимы от полного агониста бензодиазепинов триазолама. Частичные агонисты бензодиазепиновых рецепторов были предложены в качестве возможной альтернативы полным агонистам бензодиазепинового участка, которые могут предложить преодоление проблем, связанных с развитием толерантности, зависимости и синдрома отмены, ограничивающих использование бензодиазепинов в лечении беспокойства, бессонницы и эпилепсии. Такие побочные эффекты, как представляется, проявляются меньше при приеме Бретазенила. Также было установлено, что Бретазенил имеет меньший потенциал злоупотребления, чем бензодиазепины – полные агонисты, такие как диазепам и алпразолам, однако долгосрочное использование Бретазенила по-прежнему связано с развитием зависимости и наркомании. Бретазенил изменяет ЭЭГ профиль сна и приводит к уменьшению секреции кортизола и значительно увеличивает высвобождение пролактина. Бретазенил обладает эффективным снотворным действием, но ухудшает когнитивные способности у людей. Бретазенил вызывает уменьшение количества движений между стадиями сна и задерживает движения в фазе быстрого сна. При дозе 0,5 мг Бретазенила стадия быстрого сна сокращается, а стадия медленного сна увеличивается.

:Tags

Читать еще: Гипотиреоз , Жожоба (Симмондсия китайская) , Морфин , Птеростильбен , Форсколин (Колеус форсколии) ,