Бусульфан

Сильный цитотоксический лекарственный препарат, бифункциональное алкилирующее соединение. Механизм действия включает в себя связывание с ДНК и ее алкилирование. После внутривенного применения биодоступность проявляется мгновенно и составляет 100%. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости сопоставима с концентрацией в плазме, но, скорее всего, недостаточна для достижения противоопухолевого эффекта. На 7% связывается с белками плазмы обратимо, примерно на 32% необратимо, главным образом с альбуминами. Метаболизируется главным образом за счет конъюгации с глутатионом (процесс спонтанный или катализируемый глутатион- S-трансферазой), с последующим окислением в печени. Ни один из метаболитов препарата существенно не влияет на его эффективность или токсичность. t1/2 на этапе элиминации составляет 2,8–3,9 ч. Примерно 30% дозы выводится с мочой по истечении 48 часов, в том числе 1% в неизменном виде.

Кондиционированное лечение перед классической трансплантацией стволовых клеток кроветворной системы у взрослых пациентов ; препарат применяется перед введением циклофосфамида. Дополнительная терапия перед традиционной трансплантацией стволовых клеток у детей и подростков; препарат применяется перед введением циклофосфамида или мелфалана.

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата, беременность. Следствием лечения бусульфаном при рекомендованной дозе и схеме лечения является полное подавление деятельности костного мозга; может возникнуть тяжёлая форма гранулоцитопении, тромбоцитопении, анемии; во время лечения и до момента выздоровления следует часто выполнять морфологию крови с дифференциальным анализом белых кровяных клеток и тромбоцитов. Следует рассмотреть использование противоинфекционных препаратов (антибактериальных, противогрибковых, противовирусных) для профилактики и лечения инфекций на фоне нейтропении. В зависимости от клинических показаний могут быть использованы препараты для повышения уровня тромбоцитов и эритроцитов. У взрослых общее число нейтрофилов спустя 4 дня после трансплантации у 100% пациентов составляло 0,5 × 109 /л и нормализовалось через 10 дней после аутотрансплантации, и через 13 дней после аллогенной трансплантации. У 98% больных спустя 5-6 дней возникала тромбоцитопения, у 69% пациентов - анемия (гемоглобин <8,0 г / дл). У детей и подростков общее число нейтрофилов спустя 3 дня после трансплантации у 100% пациентов составляло 0,5 × 109/л и нормализовалось спустя 5 дней после аутотрансплантации, и через 18,5 дней после аллогенной трансплантации. Тромбоцитопения и анемия возникала у 100% больных. У детей с массой тела <9 кг в отдельных случаях рекомендуется мониторинг терапевтической концентрации препарата. Из-за отсутствия клинического опыта использовать с особой осторожностью у детей с анемией Фанкони. У пациентов, получавших высокие дозы бусульфана, зарегистрированы случаи возникновения судорог. В этом случае следует соблюдать особую осторожность. Все пациенты должны пройти соответствующую профилактику судорожных припадков (производные бензодиазепины, фенитоин). Соблюдать осторожность у пациентов с нарушениями функции печени, особенно в тяжёлой фазе заболевания. В течение 28 дней после трансплантации необходимо регулярно контролировать активность трансаминаз, щелочной фосфатазы и концентрацию билирубина. Во время лечения бусульфаном могут возникнуть облитерирующие заболевания печени; риск этого осложнения выше у пациентов, ранее прошедших радиотерапию, >=3 циклов химиотерапии или трансплантации стволовых клеток. При клинических исследованиях не подтверждено возникновение тампонады сердца или других кардиотоксических эффектов, связанных с применением препарата; тем не менее, во время лечения следует регулярно контролировать сердце. Бусульфан может оказывать токсическое действие на дыхательную систему; у пациентов, ранее прошедших радиотерапию средостения или легких следует обращать внимание на любые признаки со стороны дыхательной системы. Во время лечения бусульфаном следует периодически контролировать функции почек. Пациенты должны быть проинформированы о повышенном риске возникновения вторичного злокачественного новообразования. На основе результатов исследований на людях бисульфан был классифицирован как человеческий канцероген, и ВОЗ подтвердила причинно-следственную связь между экспозицией бисульфан и возникновения рака. У пациентов с лейкозом, принимавших бусульфан, возникали многочисленные цитологические аномалии, a у некоторых развивался рак. Препарат не оказывает существенного влияния на способность управлять автомобилем и обслуживать механическое оборудование.

Итраконазол может уменьшать клиренс бусульфана, увеличивая его концентрацию в плазме. Не обнаружено взаимодействия с флуконазолом, а также с противрвотными лекарственными препаратами из группы антагонистов серотониновых рецепторов 5-HT3 (ондансетрон, гранисетрон). Кетобемидон может увеличить концентрации бусульфана в сыворотке; следует соблюдать особую осторожность во время параллельного применения этих препаратов. На возникновение симптомов отравления может влиять интервал между введением последней дозы бусульфана и первой дозы циклофосфамида; наблюдается снижение частоты возникновения облитерирующих заболеваний печениo и других токсических симптомов у пациентов, у которых этот интервал превышал 24 часа. У детей и подростков применение мелфалана в течение 24 ч после введения последней дозы бусульфана может повлиять на возникновение симптомов токсичности. Парацетамол снижается уровень глутатиона в крови и тканях; применяемый в комбинации с бусульфаном может привести к снижению его клиренса. Следует проявлять осторожность при использовании парацетамола параллельно или в течение 72 часов до начала лечения бусульфаном.

У пациентов, принимающих препарат на этапе подготовки к трансплантации костного мозга, могут появиться: острое воспаление слизистых оболочек, диарея, тошнота, рвота и серьёзные расстройства пищеварения, которые ограничивают рекомендуемую дозу. Эти симптомы возникают после введения дозы> 20 мг /кг массы тела. Более низкие дозы, как правило, не вызывают побочных реакций, в отдельных случаях могут возникнуть судороги; в связи с этим рекомендуется применение противосудорожных препаратов. Препарат также вызывает характерный темный цвет кожи, который исчезает через несколько месяцев или в течение года. Кроме того, считается, что использование бусульфана повышает риск заболевания печени, особенно в сочетании с циклофосфамидом, а также в комбинации с циклофосфамидом и облучением всего тела; это осложнение происходит реже в случае применения циклофосфамида по истечении более 24 ч после введения последней дозы бусульфана. Подробную информацию смотреть: зарегистрированные материалы производителя. Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, фебрильная нейтропения, ринит, фарингит, аллергические реакции, анорексия, гипергликемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, состояние тревоги, депрессия, бессонница, головная боль, головокружение, тахикардия, гипертония, гипотония, тромбоз, расширение сосудов, одышка, носовое кровотечение, кашель, икота, стоматит, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, асцит, запор, дискомфорт в анальной области, увеличение печени, желтуха, сыпь, зуд, алопеция, миалгия, боль в спине и / или суставах, дизурия, олигурия, слабость, озноб, лихорадка, боль в груди, отек, генерализованный отек, боль или воспаление в месте инъекции, повышение активности печеночных ферментов, увеличение концентрации билирубина, увеличение веса, повышение уровня креатинина. Часто: гипонатриемия, спутанность сознания, нарушения сердечного ритма, фибрилляция предсердий, кардиомегалия, перикардит, перикардит, гипервентиляция, дыхательная недостаточность, альвеолярные кровоизлияния, астма, ателектаз, плеврит, кровавая рвота, кишечная непроходимость, воспаление пищевода, облитерирующее заболевание печени (часто у детей и подростков), шелушение кожи, эритема, нарушения пигментации, гематурия, умеренная почечная недостаточность, повышенная концентрации мочевины в крови, снижение фракции выброса. Не очень часто: бред, нервозность, галлюцинации, возбуждение, судороги, энцефалопатия, кровоизлияние в мозг, желудочковая экстрасистолия, брадикардия, тромбоз бедренной артерии, синдром капиллярной фильтрации, гипоксия, желудочно-кишечные кровотечения. С неизвестной частотой возникают: катаракта, истончение роговицы, преждевременная менопауза, угасание функции яичников. При передозировке: абляция костного мозга в значительной степени, панцитопения, расстройства со стороны ЦНС, печени, легких и желудочно-кишечного тракта. Специфического антидота не существует; следует контролировать гематологическое состояние и применять поддерживающую терапию; рассмотреть возможность использования диализа или введение глутатиона.

Kaтегория D. Исследования на животных показали негативное влияние на репродуктивность (смерть эмбриона и плода, а также пороки развития). Препарат противопоказан при беременности. Женщины детородного потенциала должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после его завершения. Препарат, применяемый в миелоаблативных дозах, может вызвать необратимое бесплодие, особенно если он используется после начала гормональной деятельности половыми органами. Мужчинам рекомендуется использовать контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев по его окончании, а также рассмотреть возможность замораживания спермы. Неизвестно, проникает ли препарат в материнское молоко; женщины, получающие бусульфан, не должны кормить грудью.

Внутривенно, инфузия. Кондиционированное лечение перед классической трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у взрослых. 0,8 мг/кг массы тела в инфузии, длящейся от 2 до 6 часов в течение 4 дней подряд (в общей сложности 16 доз); далее вводится циклофосфамид 60 мг/кг массы тела/день в течение 2 дней; Перерыв между введением циклофосфамида и 16 дозы бусульфана должна быть не менее 24 часов. Профилактическое лечение перед традиционной трансплантацией стволовых клеток у детей и подростков. Дети весом менее 9 кг – 1 мг/кг массы тела, 9–16 кг – 1,2 мг/кг массы тела, 16–23 кг – 1,1 мг/кг массы тела, 23–34 кг – 0,95 мг/кг массы тела, более 34 кг – 0,8 мг/кг массы тела; препарат вводится путем инфузии в течение 2 часов каждые 6 ч в течение 4 дней подряд (всего 16 доз); далее вводится циклофосфамид (4 цикла по 50 мг/кг массы тела) или мельфалан (одна доза 140 мг/м2) с интервалом по меньшей мере 24 ч после введения 16 дозы бусульфана. Все пациенты должны профилактически получать противосудорожные препараты (производные бензодиазепины или фенитоин). Перед введением первой дозы и на протяжении всего периода лечения следует назначать противорвотные препараты. Нет необходимости изменять дозировку у больных с почечной недостаточностью. Использовать с осторожностью у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. У пациентов с повышенным весом следует рассмотреть вопрос об изменении дозировки в соответствии с показателями массы тела. Подробная информация относительно применения и модификации дозировки в отдельных группах пациентов – смотреть: зарегистрированные материалы производителя.

Хранить при температуре 2–8°C. Не замораживать.

• Миелосан 2 мг (таблетки)
• Милеран 2 мг (таблетки)

Препарат отпускается по рецепту врача. Читать еще: S-23 , Лейциновая кислота , Тразодон , Хлоргексидин , Эхинацея ,