Варфарин

Производное кумарина (4-гидроксикумарин), антагонист витамина K. Варфарин ингибирует зависимый от витамина К синтез протромбинов (IX, X, II, VII), факторов свёртываемости крови. Он существует в виде двух изомеров: S-варфарин обладает в 5 раз более мощным действием, чем R-варфарин. В терапевтических дозах варфарин, путём ингибирования редукции и деятельности витамина К, препятствуют образованию факторов свертывания крови в диапазоне 30-50%, одновременно снижая их биологическую активность. Полный эффект достигается в течение 2-7 дней применения. Биодоступность варфарина после применения перорально составляет более 90%, tmax – 1,2 ч. Одновременный приём пищи замедляет абсорбцию, но не уменьшает количества поглощённого препарата. Варфарин в высокой степени связывается с сывороточными альбуминами, свободная фракция составляет 0,5-3%. Объем распределения составляет около 0,14 л/кг. Проникает через плаценту, но не проникает в материнское молоко. Элиминируется в печени, под воздействием изоензимов CYP2C9 (S-варфарин), CYP1A2 и CYP2 (R-варфарин) преобразуется в неактивные метаболиты и выводится с мочой. t1/2 S-варфарина на этапе элиминации составляет 18–35 ч, R-варфарина – 20–70 ч.

Молекула Варфарина

Профилактика и лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. Вторичная профилактика инфаркта миокарда. Профилактика тромбоэмболических осложнений (инсульт, тромбоз периферических артерий) после инфаркта миокарда, а также в случае фибрилляции предсердий, патологии клапанов сердца и после протезирования клапанов сердца.

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата, беременность, склонность к кровотечениям (болезнь Виллебранда, гемофилия, тромбоцитопения, нарушения функций тромбоцитов), недавно перенесённое внутричерепное кровоизлияние и состояния, способствующие кровоизлияниям (например, цереброваскулярные аневризмы), хирургические вмешательства в пределах ЦНС или глаз, состояния повышенного риска возникновения кровотечений из желудочно-кишечного тракта или мочевыводящих путей (в том числе из-за опухолевых заболеваний или дивертикулита), тяжелая печеночная недостаточность, цирроз печени, неконтролируемая гипертония, эндокардит, перикардит, склонность к падениям (вызванная неврологическими заболеваниями), слабоумие, психозы, алкоголизм и другие состояния, не позволяющие пациентам соблюдать рекомендации врача и утрудняющие безопасное лечение. В случае необходимости получения быстрого антикоагулянтного эффекта лечение следует начать с применения гепарина, далее в течение 5-7 дней применяется гепарин с варфарином до получения целевого значения показателя МНО (по крайней мере, в течение 2 дней). Существует информация о пациентах, обладающих устойчивостью к действию препарата и требующих применения доз, от 5 до 20 раз превышающих стандартные. Однако, если реакция пациента на лечение слишком слабая, следует сначала исключить другие, более вероятные причины: несоблюдение рекомендаций врача, взаимодействие с другими препаратами или продуктами питания, а также ошибки лабораторных исследований. С целью предотвращения кумаринового некроза, пациенты с дефицитом протеина C или S должны начинать лечение с применения гепарина; лечение гепарином должно длиться не менее 5-7 дней, а первоначальная доза варфарина не должна превышать 5 мг/день. Пациентам пожилого возраста следует соблюдать осторожность. Гипертиреоз, повышенная температура, декомпенсированная сердечная недостаточность, умеренная почечная недостаточность могут увеличить эффект варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. У пациентов с почечной недостаточностью или нефротическим синдромом увеличивается свободная фракция препарата в крови, а действие варфарина напрямую зависит от сопутствующих заболеваний. Не следует применять препарат пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, первичной лактазной недостаточностью, а также с нарушением всасывания глюкозы-галактозы.

Варфарин взаимодействует со многими препаратами. Аллопуринол, амиодарон, амоксициллин, аргатробан, азапропазон, азитромицин, безафибрат, целекоксиб, цефамандол, цефалексин, цефметазол, цефменоксим, цефоперазон, цефуроксим, циметидин, ципрофлоксацин, капецитабин, кларитромицин, клофибрат, кодеин, аспирин, вальпроевая кислота, циклофосфамид, декстропропоксифен, декстротироксин, дигоксин, дисульфирам, доксициклин, эритромицин, этопозид, фенофибрат, фепразон, флуконазол, фторурацил, флутамид, флувастатин, гемфиброзил, грепафлоксацин, гатифлоксацин, индометацин, вакцина против гриппа, интерферон альфа и бета, ифосфамид, изониазид, итраконазол, кетоконазол, латамоксеф, лефлуномид, лепирудин, левофлоксацин, ловастатин, метолазон, метотрексат, метронидазол, миконазол (также в виде геля для использования в ротовой полости), моксифлоксацин, налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, НПВП (например, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, диклофенак), омепразол, оксифенбутазон, парацетамол (после 1–2 недель применения), фенилбутазон, пироксикам, прогуанил, пропафенон, пропранолол, хинин (например, в напитках типа тоник), хинидин, рофекоксиб, рокситромицин, симвастатин, сульфафуразол, сульфаметизол, сульфаметоксазол с триметопримом, сульфинпиразон, сульфофенол, сулиндак, стероидные анаболические и андрогенные гормоны, тамоксифен, тегафур, тетрациклин, толметин, трамадол, трастузумаб, троглитазон, витамин А, витамин Е, хлоралгидрат, зафирлукаст, некоторые препараты натурального происхождения (содержащие экстракты гинкго билоба, чеснока, дягиля, папайи, шалфея), а также клюквенный сок и другие продукты, содержащие клюкву, усиливают действие варфарина. Употребление алкоголя пациентами с нарушениями функции печени также усиливает эффект варфарина. Азатиоприн, барбитураты, хлордиазепоксид, хлорталидон, циклоспорин, диклоксациллин, дизопирамид, фенобарбитал, гризеофульвин, карбамазепин, клоксациллин, меркаптопурин, месалазин, митотан, нафциллин, невирапин, примидон, рифампицин, спиронолактон, тразодон, витамин С, а также некоторые препараты натурального происхождения (содержащие экстракты женьшеня и зверобоя) снижают эффект варфарина. Употребление большого количества витамина К ослабляет действие варфарина, в то время как ингибирование абсорбции этого витамина, например, при диарее, в связи с применением антибиотиков или с недостаточным содержанием этого витамина в пище, может усилить эффект варфарина; потребление продуктов, содержащих витамин К, должно быть по возможности равномерным. Холестирамин может влиять на поглощение и энтерогепатическую циркуляцию варфарина. Препараты, влияющие на функцию тромбоцитов (клопидогрел, аспирин, тиклопидин, дипиридамол, большинство НПВП), а также высокие дозы пенициллина могут повышать риск возникновения тяжёлых кровотечений. Если во время лечения варфарином необходим анальгетик, рекомендуется использование парацетамола или опиоидов. Варфарин может увеличить гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины.

Часто: кровотечение, тошнота, рвота и диарея. Редко: кумариновый некроз эпидермиса, синдром пурпурных пальцев. Очень редко: васкулит, кальцификация трахеи, преходящее повышение активности печеночных ферментов, холестатический гепатит, преходящая алопеция, сыпь, аллергические реакции, приапизм. В случае небольшой или постепенной передозировки вследствие накопления препарата в организме, как правило, достаточно временно прекратить применение препарата до получения стабильного целевого значения МНО. В случае применения слишком высокой дозы не следует индуцировать рвоту в связи с риском возникновения кровотечения; рекомендуется многократное применение активированного угля и витамина К внутривенно. Если кровотечение возникло как побочная реакция, необходимо ввести витамин К, концентрат факторов свертываемости или свежезамороженную плазму. Подробная информация – смотреть: зарегистрированные материалы производителя.

Варфарин проникает через плаценту и может вызвать возникновение врожденных дефектов. Прекратить прием варфарина на 6–12 неделе беременности, а также во второй половине III триместра. В другие периоды беременности следует индивидуально рассмотреть соотношение преимуществ лечения к риску негативного влияния на плод. Препарат не проникает в материнское молоко; при необходимости можно применять в период лактации.

Перорально. Терапевтический диапазон действия варфарина должен соответствовать продлению протромбинового времени, соответствующему значению МНО в диапазоне 2,0-3,0, и у пациентов с искусственными клапанами сердца – 2,5–3,5. Взрослые. Госпитализированные больные с нормальной массой тела и спонтанным МНО <1.2: изначально 10 мг/день в течение 3 дней, далее доза устанавливается в соответствии со значением МНО на 4–6 день. В случае, если МНО <1,4 – доза должна составлять 10 мг/день, МНО 1,4–1,9 – 7,5 мг/день, МНО 2,0–2,4 – 5 мг/день, МНО 2,5–2,9 – 4,5 мг/день, МНО 3,0–3,9 – 3 мг/день, МНО 4,0–4,5 – перерыв 1 день, далее 1,5 мг/день, МНО >4,5 – перерыв 2 дня, далее 1,5 мг/день. После получения стабильного значения (обычно после 6 дней лечения) можно постепенно еженедельно удлинять интервалы между очередными определениями МНО до целевой частоты- каждые 4 недели. Дозировка с 7 дня лечения: МНО 1,1–1,4 – увеличить еженедельную дозу на 20%, МНО 1,5–1,9 – увеличить еженедельную дозу на 10%; МНО 2,0–3,0 – дозу не изменять, МНО 3,1–4,5 – снизить еженедельную дозу на 10%, МНО >4,5 – пропускать дозы до получения значения МНО <4,5, далее продолжать применение еженедельной дозы, уменьшенной на 20%. В случае значительных колебаний значения МНО, при введении новых препаратов, а также в случае возможных взаимодействий, определение МНО следует выполнять чаще. У амбулаторных больных, пациентов с врождённым дефицитом протеина C или S, пожилых людей, пациентов с астеническим телосложением, принимающих препараты, влияющие на результат лечения, или со спонтанным МНО >1,2 начальная доза должна составлять 5 мг/день в течение 2 дней. На 3 день, в зависимости от МНО: МНО <2,4 – 5 мг/день; МНО 2,5–2,9 – 3 мг/день; МНО 3,0–3,4 – 2,5 мг/день; МНО 3,5–4,0 – 1,5 мг/день; МНО >4,0 – перерыв 1 день. В последующие дня дозы определяются, как описано выше, в зависимости от МНО. Дети. В 1 день лечения, если МНО составляет 1,0–1,3, ударная доза должна составлять 0,2 мг/кг массы тела. Далее доза устанавливается в зависимости от значения МНО. На 2–4 день: МНО 1,1–1,3 – повторить ударную дозу, МНО 1,4–3,0 – 50% ударной дозы; МНО 3,1–3,5 – 25% дозы; МНО >3,5 – снизить дозу до показателя МНО <3,5, далее продолжать лечение, применяя дозы, уменьшенные наполовину. Поддерживающее лечение: МНО 1,1–1,4 –увеличить недельную дозу на 20%, МНО 1,5–1,9 – увеличить недельную дозу на 10%, МНО 2,0–3,0 – доза без изменений, МНО 3,1–3,5 – снизить недельную дозу на 10%, МНО >3,5 – снижать дозу до получения значения МНО <3,5, далее продолжать лечение, применяя дозы, уменьшенные на 20% по отношению. В предоперационный период следует прекратить применение варфарина в зависимости от МНО: МНО >4,0 – за 5 дней до операции; МНО 3,0–4,0 – за 3 дня до операции; МНО 2,0–3,0 –за 2 дня до операции. За день до операции, вечером, следует определить МНО и, в случае получения значения, превышающего >1,8, применить 0,5–1 мг витамина K перорально или внутривенно. Рассмотреть профилактическое введение нефракционированного или низкомолекулярного гепарина в день операции. Продолжить применение низкомолекулярного гепарина подкожно в течение 5–7 дней после операции, параллельно с варфарином, повторно введенным в схему лечения. Терапия варфарином может быть продолжена путём применения обычной поддерживающей дозы: после небольшой операции - вечером в день операции, после серьезного хирургического вмешательства - с момента начала энтерального питания.

• Варфарекс 5 мг (таблетки)
• Варфарин 2.5 мг (таблетки)
• Варфарин никомед 2.5 мг (таблетки)

Читать еще: Азатиоприн , Глицин пропионил-L-карнитин (ГПЛК) , Оксид цинка , Ресвератрол , Тамифлю (Озельтамивир) ,