Виагра (Силденафил)

Фармакологическая группа: препараты для лечения эректильной дисфункции; ингибиторы ФДЭ-5.
Фармакологическое действие: Силденафил является мощным селективным ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5).
Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело у человека, но усиливает эффект NO посредством ингибирования ФДЭ5, которая ответственна за распад цГМФ. Обязательным условием эффективности силденафила является сексуальная стимуляция.

Трехмерная визуализация молекулы силденафила

Цитрат Силденафила, более известный как Viagra, Revatio и др., препарат для лечения эректильной дисфункции и легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Изначально разработанный британскими учеными, препарат был выведен на рынок американской фармацевтической компанией Pfizer. Виагра действует путем ингибирования цГМФ-специфической фосфодиэстеразы 5 типа, фермента, который способствует деградации цГМФ, регулирующим кровоток в половом члене. Ставший доступным в 1998 году, Силденафил является основным средством для лечения эректильной дисфункции. Его основными конкурентами на рынке являются препараты Тадалафил (Сиалис) и Варденафил (Левитра).

Силденафил в основном назначают для лечения эректильной дисфункции (неспособности поддерживать эрекцию, необходимую для завершения полового акта). В настоящее время препарат используют для лечения эректильной дисфункции, в том числе у больных сахарным диабетом. Лица, принимающие антидепрессанты, могут испытывать сексуальные дисфункции, либо в результате своей болезни, или же из-за лечения. Исследование 2003 года показало, что в таких случаях Силденафил может улучшать сексуальную функцию у мужчин. Вторя отчетам с 1999 года, это же исследование также показывает, что Силденафил улучшает сексуальные функции и у женщин, принимающих антидепрессанты.

Цитрат Силденафила эффективен и для лечения редкого заболевания – легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Силденафил ослабляет стенки артерий, что приводит к снижению легочного артериального сопротивления и давления. Это, в свою очередь, снижает нагрузку на правый желудочек сердца и улучшает симптомы правосторонней сердечной недостаточности. Из-за того, что ФДЭ-5 в первую очередь распределяется в артериальной стенке гладких мышц легких и пенисе, Силденафил избирательно воздействует на обе эти области, не вызывая расширения кровеносных сосудов в других органах тела. Pfizer представил дополнительную регистрацию Силденафила в FDA, которая была одобрена в июне 2005 года. Чтобы избежать путаницы с Виагрой, препарат изначально был назван Revatio, и выпускался в виде 20-мг белых круглых таблеток. Силденафил может сочетаться с Босентаном и Простациклином.

Силденафил может применяться для профилактики и лечения отеков легких, связанных с высотной болезнью, которой страдают в ос новном альпинисты. Хотя этот эффект был обнаружен только недавно, Силденафил уже применяется для лечения этого заболевания, в частности, в ситуациях, когда быстрый спуск по некоторым причинам откладывается.

Таблетки Виагра ромбовидные, синего цвета с надписью «Pfizer», выгравированной на одной стороне и «VGR XX» на другой (вместо ХХ на таблетках указана доза - 25, 50 или 100 мг). Принимать не более одного раза в день от 30 минут до 4 часов до полового акта. Для легочной артериальной гипертензии назначают прием Revatio три раза в день. Таблетки Revatio белого цвета, круглые, покрытые пленочной оболочкой с тиснением «RVT 20» на одной стороне.

В клинических исследованиях наиболее частыми побочными эффектами при применении Силденафила были: головная боль, приливы, диспепсия, заложенность носа и нарушения зрения, в том числе светобоязнь и затуманенное зрение. Некоторые пользователи жаловались на цианопсию – вид хроматопсии, при котором все предметы приобретают синий оттенок. Некоторые жаловались на размытость зрения и утрату периферического зрения. В июле 2005 года Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США обнаружило, что Силденафил в редких случаях может вызывать нарушения зрения и ряд исследований подтвердил связь Силденафила с возникновением передней ишемической оптической нейропатии. Редкие, но серьезные побочные эффекты препарата включают приапизм, тяжелую артериальную гипотензию, инфаркт миокарда (сердечный приступ), желудочковую аритмию, инсульт, повышенное внутриглазное давление, и внезапную потерю слуха. В результате постмаркетинговых отчетов в октябре 2007 года FDA объявило о необходимости включить в маркировку всех ингибиторов ФДЭ-5, включая Силденафил, более заметное предупреждение о потенциальном риске внезапной потери слуха.

Пациентам, принимающим ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ-инфекции, следует проявлять особую осторожность. Ингибиторы протеазы подавляют метаболизм Силденафила, умножая уровни Силденафила в плазме, увеличивая частоту и тяжесть побочных эффектов. Пациентам, использующим ингибиторы протеазы, рекомендуется ограничить потребление Силденафила до не более одной таблетки в 25 мг каждые 48 часов. Другими препаратами, вмешивающимися в метаболизм Силденафила, являются [[эритромицин|Эритромицин]] и Циметидин, оба из которых также могут иметь длительный период полураспада в плазме крови. Одновременное применение Силденафила и альфа-блокаторов может привести к снижению кровяного давления, но этот эффект не возникает, если препараты принимают с разницей, по меньшей мере, в четыре часа.

Противопоказаниями являются: - Прием доноров оксида азота, органических нитритов и таких нитратов, как нитроглицерин, нитропруссид натрия, амилнитрит («попперс»); - Сердечно-сосудистые факторы риска у мужчин; - Тяжелая печеночная недостаточность (снижение функции печени); - Тяжелые нарушения функции почек; - Гипотония (пониженное артериальное давление); - Инсульты или сердечные приступы; - Наследственные дегенеративные заболевания сетчатки (в том числе генетические нарушения фосфодиэстеразы сетчатки)

За последнее время увеличилась популярность Силденафила среди молодых людей. Торговое наименование Силденафила - «Виагра» - широко признано в популярной культуре, препарат ассоциируется с лечением эректильной дисфункции, что ведет к его рекреационному использованию. Причины этого – убеждение, что препарат повышает либидо, улучшает сексуальную функцию, или способен навсегда увеличить размер члена. Исследования о рекреационном использовании Виагры ограничены, но предполагается, что препарат мало влияет на сексуальные функции у пользователей, не страдающих эректильной дисфункцией. В одном из исследований было показано, что при приеме препарата в дозе 25 мг не наблюдается никаких существенных изменений в качестве эрекции, но уменьшается время покоя между половыми актами. Это исследование также отметило значительный эффект в контрольной группе, принимающей плацебо. Самостоятельное рекреационное использование Силденафила и других ингибиторов ФДЭ-5 особенно распространено среди потребителей наркотиков. Силденафил иногда используется в качестве нейтрализатора действия других, часто незаконных, веществ. В попытке компенсировать общий побочный эффект эректильной дисфункции, некоторые пользователи смешивают препарат с метилендиоксиметамфетамином (МДМА, экстази), другими стимуляторами, или опиатами, такие комбинации известны как «Sextasy», «Rockin ' and Rollin'», или «сухой паёк». Смешивание с амилнитритом особенно опасно и потенциально смертельно.

В 2007 году Шнобелевскую премию по авиации получили Патрисия В. Агостино, Сантьяго А. Плано и Диего А. Голомбек из Национального университета Quilmes в Аргентине за открытие того, что Виагра улучшает состояние хомяков, претерпевающих смену часовых поясов. Их исследование было опубликовано в Трудах Национальной Академии Наук.

Были зарегистрированы профессиональные спортсмены, использовавшие Силденафил, полагая, что расширение кровеносных сосудов будет способствовать питанию мышц и повышению их эффективности.

Израильские и австралийские исследователи обнаружили, что при растворении 1 мг препарата в вазе с водой срок жизни срезанных цветов может быть продлен на неделю. Препарат также замедляет созревание растений; испытания проводились на клубнике, бобовых, розе, гвоздике, брокколи и других скоропортящихся продуктах. Виагра повышает срок жизни срезанных цветов, замедляя распад цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (цГМФ). Виагра действует на цГМФ образом, схожим с оксидом азота (также замедляющим процесс созревания), но оказалось, что его проще использовать со срезанными цветами.

Ацетилденафил - структурный аналог Силденафила и один из ингибиторов ФДЭ-5, относящийся к «травяным» афродизиакам, продающимся без рецепта. Этот класс аналогов не прошел никакого строгого тестирования, в отличие от таких препаратов, как Силденафил, и, таким образом, имеет неизвестные побочные эффекты. Были сделаны попытки запретить эти препараты, но этот процесс замедлился, поскольку даже при наличии законов, запрещающих новые препараты, все же в первую очередь запрещаются аналоги незаконных препаратов, а не лекарств, продающихся по рецепту. Тем не менее, по крайней мере одно судебное дело привело к изъятию продукта из продаж. FDA США запретило многочисленные продукты, на упаковках которых утверждается содержание Эврикомы длиннолистной, но, по сути, содержащих аналоги Силденафила. Производители этих подделок обычно говорят, что просто изменили названия своих продуктов.

Силденафил и/или N-дисметилсиденафил, его основной активный метаболит, может быть обнаружен в плазме крови, сыворотке или кровотоке для оценки фармакокинетического статуса пациентов, принимающих препарат терапевтически, для подтверждения диагноза у потенциальных жертв отравления или оказания помощи в судебно-медицинской экспертизе в случае фатальной передозировки.

Механизм действия Силденафила включает в себя защиту циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) от разрушения цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5) в пещеристом теле. Оксид азота (NO) в пещеристом теле полового члена связывается с рецепторами гуанилатциклазы, что приводит к повышению уровня цГМФ, а затем – к расслаблению гладких мышц (расширениию кровеносных сосудов) из интимальных утолщений завитковых артерий. Это расслабление приводит к вазодилатации и увеличению притока крови в губчатой ткани полового члена, что и вызывает эрекцию. Роберт Ф. Фурчготт, Ферид Мурад и Луис Игнарро получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1998 года за свои независимые исследования метаболизма оксида азота в сосудах гладкой мышцы. Силденафил является мощным и селективным ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5), которая отвечает за деградацию цГМФ в пещеристом теле. По молекулярной структуре Силденафил схож с цГМФ и выступает в качестве конкурентного агента связывания ФДЭ-5 в пещеристом теле, приводя к увеличению цГМФ и вызывая эрекцию. Без сексуальной стимуляции, и, следовательно, в отсутствии активации системы NO/цГМФ, Силденафил не вызывает эрекцию. Другие препараты, действующие по тому же механизму – Тадалафил (Сиалис) и Варденафил (Левитра). Силденафил метаболизируется ферментами печени и выводится через печень и почки. При употреблении пищи с высоким содержанием жиров абсорбция Силденафила снижается. Время, необходимое для достижения максимальной концентрации в плазме крови, увеличивается примерно на один час, а максимальная концентрация сокращается почти на треть.

Подготовительные шаги для синтеза Силденафила:

  Метилирование этилового эфира 3-пропилпиразол-5-карбоновой кислоты горячим диметилсульфатом
  Гидролиз с водным раствором NaOH, чтобы освободить кислоту
  Нитрование с олеумом/дымящей азотной кислотой
  Карбоксамидное образование с дефлегмацией хлорида тионила/NH4OH
  Сокращение нитрогруппы до аминокислоты
  Ацилирование с 2-этоксибензолом хлорида
  Циклизация
  Сульфирование в производной хлорсульфонила
  Конденсация 1-метилпиперазина.

Силденафил (соединение UK-92, 480) был синтезирован группой фармацевтов, работающих в научно-исследовательском центре Pfizer's Sandwich, Kent, в Англии. Первоначально изучался как средство для лечения артериальной гипертензии (повышенного артериального давления) и стенокардии (симптом ишемической болезни сердца). Первые клинические испытания Силденафила были проведены в госпитале Моррисона в Суонси. В первой фазе клинических испытаний под руководством Яна Остерло было выдвинуто предположение, что препарат оказывает незначительное влияние на заболеваемость ангиной, и может вызывать эрекцию полового члена. Поэтому Pfizer решила продавать препарат как средство для лечения эректильной дисфункции, а не стенокардии. Препарат был запатентован в 1996 году, одобрен для использования при эректильной дисфункции Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США 27 марта 1998 года. Силденафил стал первым средством, принимаемым перорально, одобренным для лечения эректильной дисфункции в Соединенных Штатах, и позднее в том же году препарат был выставлен на продажу в США. Препарат был встречен с оглушительным успехом. Годовой объем продаж Виагры достиг максимума в 2008 году, и составил 1934 млн. долларов США. Британская пресса утверждала, что Питер Данн и Альберт Вуд являются изобретателями препарата, что оспаривала компания Pfizer. Их имена были указаны в заявке на патент, но оригинальный патент на синтез препарата принадлежит Николасу Террету и Питеру Эллису.

Несмотря на то, что Силденафил доступен только по рецепту врача, его реклама транслировалась на американском телевидении (что было одобрено бывшим сенатором США Бобом Доулом и звездой футбола Пеле). Многочисленные интернет-сайты предлагают продажу Виагры после «онлайн консультации», а часто даже после простого заполнения анкеты на сайте. Само название «Виагра» стало столь популярным, что многие поддельные афродизиаки носят названия «травяная Виагра», либо же имитируют синюю таблетку Pfizer по форме и цвету. Виагра также неофициально известна как «Витамин V», «Голубая Таблетка», «Голубой Алмаз» и т.д. В 2000 году продажи Виагра составили 92 процента от мировых продаж всех средств для лечения эректильной дисфункции. К 2007 году доля продаж Виагры упала до 50 процентов, что связано с несколькими факторами, в том числе с изобретением таких препаратов, как Сиалис и Левитра, а также появлением подделок и клонов, и жалобами на потерю зрения людьми, принимающими ингибиторы ФДЭ-5. В феврале 2007 года было объявлено, что сеть аптек Boots в Великобритании планирует продажу Виагры в магазинах в Манчестере без рецепта. Мужчины в возрасте от 30 до 65 смогут приобрести четыре таблетки после консультации с фармацевтом.

Патент Великобритании на использование ингибиторов ФДЭ-5, принадлежащий компании Pfizer, как средств для лечения импотенции, был аннулирован в 2000 году. Данное решение действовало до 2002 года. Существуют два других запатентованных метода производства Виагры, и Pfizer сохранила свою монополию на этот продукт в Великобритании. В 2010 году истек срок патента Pfizer на цитрат Силденафила в Бразилии. Первоначально предполагалось, что патент компании Pfizer истекает в Соединенных Штатах в марте 2012 года, однако в августе 2011 года Федеральный окружной суд принял решение, что, по крайней мере, один из патентов компании Pfizer будет действовать до 2019 года. В июне 2010 года Федеральный суд Канады признал недействительным патент компании Pfizer №2324324 на препарат Revatio (используемый для лечения легочной гипертензии), по заявлению компании Ratiopharm Inc. 8 ноября 2012 года Верховный суд Канады постановил, что патент компании Pfizer № 2163446 на Виагру с самого начала являлся недействительным, так как компания не предоставила полной информации о его применении. Это решение в деле Teva Canada Ltd. против Pfizer Canada Inc., указывает на раздел 27 (3) (б) Закона о патентах, требующий, что на упаковке товара должна содержаться достаточная информация для того, «чтобы дать возможность любому специалисту в данной области искусства или науки, к которым он относится» произвести его. Судья также добавил: «Поскольку есть закон и есть его предписания, патентам нельзя позволять «игру» с системой. Это, на мой взгляд, является ключевым вопросом в этом споре». В день, когда Верховный суд Канады опубликовал свое решение, компания Teva Canada выпустила Ново-Силденафил, общую версию Виагры. Чтобы оставаться конкурентоспособным, Pfizer снижает цены на Виагру в Канаде. Однако 9 ноября 2012 года Pfizer подает ходатайство в Верховный суд Канады о повторном рассмотрении апелляции на том основании, что суд превысил свою компетенцию по аннулированию патента ».

Производство и продажа препаратов, содержащих цитрат Силденафила, известных как «Виагра», очень распространена в Индии, где не действует патентная заявка компании Pfizer. Торговые наименования препарата – Kamagra (Аджанта Фарма), Silagra (Cipla), Edegra (Sun Pharmaceutical), Penegra (Zydus Cadila) и Zenegra (Alkem Laboratories).

Силденафил (Виагра) – препарат для лечения нарушений эрекции. Отпускается из аптек по рецепту врача.

:Tags

Читать еще: Гипотиазид (гидрохлоротиазид) , Депакин/Конвулекс (Вальпроевая кислота) , Коэнзим Q10 , Метандростенолон (Дианабол, Метандиенон) , Флувастатин ,