Габапентин

Габапентин (Neurontin) – фармацевтический препарат, в частности, аналог ГАМК. Изначально разработанный для лечения эпилепсии, и в настоящее время также используется для облегчения нейропатических болей. Он также широко применяется не по прямому назначению для лечения синдрома беспокойных ног, бессонницы и биполярного расстройства. Имеются, однако, опасения по поводу качества испытаний относительно ряда заболеваний.

Молекула Габапентина

Фармакологическая группа: противосудорожные препараты
Систематическое (ИЮПАК) наименование: 2-[1-(аминометил)циклогексил]уксусная кислота
Торговые названия: Fanatrex, Gabarone, Gralise, Neurontin, Nupentin, Neogab
Правовой статус: отпускается только по рецепту
Применение: перорально
Биодоступность: быстрая
Связывание с белками: менее 3%
Метаболизм: не выражен
Период полураспада: от 5 до 7 часов
Выделение: почки
Формула: C9H17NO2
Мол. масса: 171,237 г/моль

Габапентин используется в основном для лечения припадков, невропатических болей, в том числе сотрясения мозга, и приливов. Имеются, однако, опасения по поводу качества исследований использования препарата для лечения мигрени, биполярного расстройства и боли.

Габапентин обеспечивает значительное облегчение боли приблизительно у трети пациентов, принимающих его для лечения фибромиалгии и хронической нейропатической боли. Однако у двух третей пациентов при приеме препарата развиваются побочные эффекты. Габапентин эффективен при послеоперационном использовании наркоза и при нейропатической боли из-за рака. Препарат не является эффективным для лечения ВИЧ-ассоциированной сенсорной нейропатии. При использовании для лечения нейропатической боли препарат не превосходит по эффективности Карбамазепин. Препарат имеет равную Прегабалину эффективность и более доступен по цене. Не была установлена эффективность препарата при лечении комплексного регионального болевого синдрома или для профилактики мигрени.

В ряде стран Габапентин одобрен для лечения парциальных эпилептических припадков. Имеющиеся данные подтверждают эффективность препарата в лечении парциальных и смешанных судорожных расстройств, однако нет достаточных данных относительно его использования при генерализованной эпилепсии.

Существует ряд доказательств пользы применения препарата при приобретенном маятниковом нистагме и инфантильном нистагме, но не при периодическом переменном нистагме. Габапентин может применяться для контролирования симптомов менопаузы. Препарат может быть эффективным для снижения боли и спастичности при рассеянном склерозе. Габапентин не эффективен при отмене алкоголя, а исследование применения препарата при прекращении курения продемонстрировало неоднозначные результаты. Габапетин эффективен при зуде в результате почечной недостаточности (уремический зуд).
Габапетин применяется не по прямому назначению для лечения психических расстройств. Многочисленные исследования показывают, что препарат неэффективен при применении в отдельности в качестве стабилизатора настроения при биполярном расстройстве и поэтому не имеет терапевтических преимуществ, несмотря на меньшее количество побочных эффектов по сравнению с препаратами, применяемыми при биполярном расстройстве, такими как литий и вальпроевая кислота. Габапентин применяется для лечения тревожности, связанной с биполярным расстройством и синдромом беспокойных ног и при бессоннице. Препарат имеет ограниченную эффективность при лечении таких заболеваний, как социальное тревожное расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство, и в резистентная к лечению депрессия. Габапентин не является эффективным средством для лечения шума в ушах.

Наиболее распространенные побочные эффекты Габапентина у взрослых пациентов включают в себя головокружение, усталость, увеличение веса, сонливость и периферические отеки (отеки конечностей); эти побочные эффекты в основном наблюдаются при приеме более высоких доз у пожилых людей. Кроме того, у детей от 3 до 12 лет могут наблюдаться мягкие или умеренные перепады настроения, враждебность, проблемы с концентрацией и гиперактивность. Несмотря на то, что это наблюдается довольно редко, в литературе сообщается о нескольких случаях развития гепатотоксичности. Больным с почечной недостаточностью следует использовать Габапетин с осторожностью из-за возможного накопления и токсичности препарата. У крыс во время доклинических испытаний наблюдалось увеличение формирования аденокарциномы, однако клиническое значение этих результатов остается неопределенным. Также известно, что Габапентин вызывает рак ацинарных клеток поджелудочной железы у крыс, возможно, путем стимуляции синтеза ДНК. Эти опухоли не влияют на продолжительность жизни крыс и не метастазируют.

Известно, что прием Габапентина может был связан с повышением риска суицидальных актов или насильственной смерти. В 2009 году FDA США выпустило предупреждение о повышении риска депрессии и суицидальных мыслей и поведения у больных, принимающих Габапентин наряду с другими противосудорожными препаратами, рекомендуя произвести изменения на упаковках этих препаратов. В июле 2009 года производитель Габапентина (Pfizer) предстал перед судом из-за связи Габапентина с повышенным риском самоубийств.

Прием Габапентина не следует прекращать внезапно после длительного использования. Резкое или более быстрое прекращение приема может спровоцировать синдром отмены, напоминающий отмену алкоголя или бензодиазепинов. Постепенное снижение дозы в течение недель или месяцев помогает минимизировать или предотвратить синдром отмены. Побочные эффекты, наблюдаемые после прекращения приема Габапентина, о которых сообщается в медицинской литературе, включают бессонницу, беспокойство, возбуждение, дезориентацию, спутанность сознания, светочувствительность, потоотделение, головную боль, сердцебиение, артериальную гипертензию, боль в груди и гриппоподобные симптомы. В одном случае резкое прекращение приема высоких доз Габапентина вызвало у пациента припадок, при этом в истории болезни не было эпилепсии.

При случайной или намеренной передозировке наблюдается сонливость, помутнение зрения, невнятная речь и сонливость или кома. Для подтверждения диагноза могут быть измерены концентрации Габапентина в сыворотке.

Габапентин был первоначально синтезирован с целью имитации химической структуры нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), однако он не действует на те же рецепторы мозга. Все еще неизвестно, каким образом препарат проявляет свое обезболивающее действие. Препарат может взаимодействовать с потенциал-зависимыми кальциевыми каналами. Габапентин связывается с α2δ-субъединицей (1 и 2) и вызывает снижение кальциевых потоков. Другим возможным механизмом действия, о котором сообщают Бен Барреса и коллеги в Cell в 2009 году, является то, что Габапентин останавливает образование новых синапсов.

Габапентин взаимодействует с потенциалозависимыми кальциевыми каналами в корковых нейронах. Габапентин увеличивает синаптическую концентрацию ГАМК, усиливает реакцию ГАМК на несинаптических участках в нейронной ткани и снижает высвобождение нейротрансмиттеров моно-аминов. Габапентин, в частности, действует через снижение возбудимости аксона, измеряемого при изменении амплитуды пресинаптической активности в области гиппокампа СА1. Это обеспечивается посредством его связывания с пресинаптическими рецепторами NMDA. Другие исследования показали, что антигипералгезическое и антиаллодиническое действия Габапентина опосредованы нисходящей норадренергической системой, активизирующей альфа2-адренорецепторы в позвоночнике. Также было показано, что Габапентин связывает и активирует рецепторы аденозина А1.

Самой известной торговой маркой Габапентина является Neurontin от дочерней компании Pfizer, Parke-Davis. Другая дочерняя компания Pfizer, Greenstone, выпускает дженерик Габапентина. В декабре 2004 года FDA предоставило окончательное утверждение для генерика, эквивалентного препарату Neurontin, от израильской фирмы Teva. Нейронтин является одним из самых продаваемых препаратов компании Pfizer, и входил в список 50 наиболее часто назначаемых препаратов в США в 2003 году. Тем не менее, компания Pfizer столкнулась с жесткой критикой в связи со сбытом препарата Neurontin и была привлечена к суду. Компанию обвинили в выпуске препарата в целях, не одобренных FDA. Сегодня препарат используется для лечения мигрени, хотя еще в 2004 году он не был утвержден для такого использования.

Габапентин был первоначально одобрен FDA США в 1994 году для использования в качестве адъювантного средства, для контролирования парциальных припадков (эффективен при использовании в сочетании с другими противосудорожными препаратами). В 2002 году препарат был одобрен для лечения постгерпетической невралгии (нейропатической боли при опоясывающем лишае).

Компания, выпускающая Neurontin, столкнулась со множеством исков, связанных, в том числе, с незаконным продвижением использования препарата не по прямому назначению. В первом таком деле (Франклин против Parke-Davis), заявитель, Дэвид Франклин, подал на компанию в суд в связи с ложной информацией на упаковке продукта, действуя от имени федерального правительства. Суд вынес компании приговор, обязав выплатить штраф в $430 млн., из которых лично Франклину досталось $24 млн. в знак признания его роли в раскрытии дела. Популярность препарата Neurontin среди врачей связана с широкой рекламой незаконного использования препарата, в чем компания Pfizer была признана виновной. Компания осуществляла маркетинг препарата во время консультативных советов, совещаний консультантов и других встреч профессионалов, связанных с медицинским образованием, под видом независимых сторонних организаций, избранных лидеров общественного мнения, образовательных организаций и академий. В деле Kaiser Foundation Health Plan против Pfizer отмечалось, что «в клинических испытаниях было показано, что Neurontin не является эффективным против невропатической боли при болезненной диабетической периферической нейропатии (ДПН) и постгерпетической невралгии (ПГН)».

Использование Габапентина не по прямому назначению для психиатрических больных также было признано незаконным. Хотя некоторые небольшие неконтролируемые исследования, проведенные в 1990-х годах (финансируемые в основном производителем Габапентина) показали, что Габапентин может быть перспективным средством для лечения биполярного расстройства, другие, более новые и более тщательно контролируемые исследования показали, что эффективность препарата меньше или равна эффективности плацебо. Фармацевтическая компания Pfizer признала нарушения принципов FDA при продвижении препарата для использования Габапентина не по прямому назначению. Кроме того, FDA обязало компанию поместить на препарат предупреждение в черной рамке, в котором указывается, что: «прием противоэпилептических препаратов, в том числе Neurontin, увеличивает риск суицидальных мыслей или поведения». Несмотря на имеющиеся противоречия, многие психиатры продолжают выписывать препарат не по прямому назначению. Часто препарат применяют в качестве альтернативного средства, если побочные эффекты более эффективных стабилизаторов настроения, таких как литий, являются непереносимыми для пациента. Часто препарат выписывают в качестве вспомогательного средства, когда применение одного препарата не обеспечивает достаточных положительных результатов. 25 марта 2010 года агентство Рейтер сообщило, что «компания Pfizer Inc. нарушила федеральный закон RICO (закон об инвестировании полученных от рэкета капиталов), осуществляя рекламную кампанию препарата против эпилепсии Neurontin… Согласно федеральному закону RICO, штраф автоматически увеличивается в три раза, и в итоге компания Pfizer должна будет выплатить $141 млн.». Дело связано с иском от Kaiser Foundation Health Plan Inc. Компания «была введена в заблуждение, поскольку указывалось, что Нейронтин эффективен для лечения мигрени, биполярного расстройства и других заболеваний. Pfizer утверждает, что врачи Kaiser до сих пор рекомендуют использовать препарат для этих целей». Bloomberg News (3/26/10, Ван Ворис, Лоуренс) добавил, что «в ходе судебного разбирательства, представители компании Pfizer заявили, что врачи Kaiser продолжают назначать препарат даже после предоставления иска Pfizer от страховой компании в 2005 году. По словам юристов Pfizer, на сайте страховщика Neurontin все еще описывается как препарат для лечения нейропатической боли». The Wall Street Journal (3/26/10, Камп) цитирует пресс-секретаря Pfizer, Кристофера Лодера: «Мы разочарованы приговором и будем подавать на апелляцию». Позднее он добавил, что «приговор и постановления судьи не согласуются с фактами и законом».

По некоторым оценкам, примерно 90 процентов рецептов на Neurontin выписывается для использования не по прямому назначению. Хотя использование не по прямому назначению часто практикуется в отношении ряда лекарственных средств и является законным, реклама такого использования является незаконной. В 2004 году компания Warner-Lambert согласилась признать свою вину и заплатить $430 млн. в виде штрафов для урегулирования гражданских и уголовных обвинений в отношении незаконного сбыта Neurontin для использования не по прямому назначению. Следующий за этим судебный иск находится на рассмотрении. Штраф 2004 года был одним из наиболее крупных в истории США. Суды штата Нью-Йорк, например, отказались сертифицировать класс потерпевших лиц, принимавших Neurontin не по прямому назначению, поскольку невозможно было установить никакого негативного воздействия препарата. Университет Калифорнии, Сан-Франциско (UCSF) архивировал и изучил документы, обнародовав информацию о незаконной рекламе и маркетинге лекарственных средств. В настоящее время ведется несколько судебных разбирательств относительно людей, которые принимали Габапентин не по прямому назначению для лечения биполярного расстройства, и предпринявших после этого успешную или безуспешную попытку самоубийства.

Хотя Габапентин не является регулируемым веществом, он может вызывать психоактивные эффекты, которые могут быть связаны с рекреационным использованием препарата. Даже в малых дозах Габапентин вызывает снижение острой боли и тревожности. Большие дозы могут вызывать у пользователя онемение и даже полное снижение чувствительности кожи. При рекреационном использовании толерантность к Габапентину развивается чрезвычайно быстро, пользователи часто удваивают дозу через 1-2 дня после первой рекреационной дозы. Хотя считается, что препарат имеет малый или вообще не имеет потенциал для злоупотребления, его часто используют как наркотик в северных общинах Канады и среди заключенных в государственных тюрьмах Калифорнии. Однако Прегабалин, последующая продукция компании Pfizer, является контролируемым веществом из списка V контролируемых веществ в Соединенных Штатах.

Несмотря на то, что при резкой отмене приема Габапентина развивается масса неприятных симптомов, было проведено исследование совместного применения Габапентина и Флумазенила (бензодиазепинового антагониста) с целью измерения когнитивного функционирования у отдельных лиц на начальной стадии алкогольной зависимости. Исследование ориентировалось на ГАМК и сигнализацию глутамата при отмене алкоголя. Исследование продемонстрировало улучшение в показателях торможения ответных реакций. В исследование включались более 60 участников с алкогольной зависимостью. Результаты были умеренными; Габапентин и Флумазенил немного улучшали показатели торможения реакций на ранних стадиях абстиненции, что соответствует многим личным отзывам участников. Однако качество общего воздействия является спорным и нельзя сказать, что прием препарата помогает избежать алкогольных рецидивов. Препарат, однако, имеет потенциал снижать ранние симптомы отмены, при приеме в сочетании с антагонистами бензодиазепиновых рецепторов.

Упоминания на Габапентин часто встречаются на форумах и вебсайтах, посвященных опыту использования различных веществ. Препарат рассматривался как средство для снижения кокаиновой зависимости или для оказания помощи при прекращении приема кокаина из-за его воздействия на ГАМК. В одном исследовании девяти пациентам с симптомами отмены кокаина в клинических условиях в течение 24 недель давали Габапентин. Исследование показало, что Габапентин может уменьшать тягу к кокаину у зависимых пациентов, особенно в начале (в течение первых недель) при любой попытке прекратить использование кокаина.

Различные поставщики Габапентина выпускают его на рынок под рядом торговых марок, в том числе Neurostil, Neurontin, Fanatrex, Gabarone, Gralise, Nupentin и Gabrion.

Габапентин выпускается в виде:

  Капсул по 100 мг, 300 мг и 400 мг 
  Таблеток по 300 мг, 600 мг и 800 мг
  Перорального раствора 250 мг/5 мл. 

Неактивные ингредиенты капсул включают лактозу, кукурузный крахмал и тальк.

  Оболочка капсулы 100 мг также содержит : желатин и диоксид титана.
  Оболочка капсулы 300 мг также содержит : желатин, диоксид титана и желтый оксид железа.
  Оболочка капсулы 400 мг также содержит : желатин, красный оксид железа, диоксид титана и желтый оксид железа. Чернила содержат FD&C Синий №2 и диоксид титана.

Неактивные ингредиенты таблеток включают полоксамер 407, кополивидон, кукурузный крахмал, стеарат магния, гидроксипропилцеллюлозу, тальк, канделильский воск и очищенную воду. Неактивные ингредиенты перорального раствора включают глицерин, ксилит, очищенную воду и искусственные ароматизаторы.

В качестве «преемника» Габапентина компания Парк-Дэвис разработала препарат под названием Прегабалин. После того, как компания Pfizer приобрела Warner-Lambert, она начала поставлять на рынок препарат Прегабалина под названием Лирика. Прегабалин имеет структуру, близкую к Габапентину. Очередная разработка Pfizer, препарат Атагабалин, была протестирована в качестве средства для лечения бессонницы.

Габапентин также используется в ветеринарии, однако в препаратах (особенно в жидких формах) для человеческого использования может содержаться токсичный для собак подсластитель ксилит. При ветеринарном использовании препарата для людей следует соблюдать особую осторожность.

Габапентин применяется для лечения нейропатической боли; парциальных судорог со вторичной генерализацией и без нее; в качестве дополнительного средства при лечении парциальных судорог со вторичной генерализацией и без нее. Отпускается по рецепту.

:Tags

Читать еще: Золофт (Сертралин) , Противорвотные средства , Сахарный диабет , Третиноин (ретиноевая кислота) , Цефазолин ,