Дапоксетин

Молекула Дапоксетина

Изначально созданный фармацевтической компанией Eli Lilly, в 2003 году права на Дапоксетин были проданы компании Johnson & Johnson, и в 2004 году препарат был представлен Управлению по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) как новый препарат для лечения ПЭ. Дапоксетин продается в несколько странах Европы и Азии, а в последнее время и в Мексике. В США проходит исследование Дапоксетина III фазы, и в ближайшее время препарат поступит в продажу.

Фармакологическая группа: препараты, пролонгирующие половой акт; селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).
Фармакологическое действие: Блокировка обратного захвата серотонина
Воздействие на рецепторы: ингибирует транспортер серотонина
Дапоксетин, известный под торговыми наименованиями Priligy, Kutub или Duratia, первое соединение, специально разработанное для лечения преждевременной эякуляции (ПЭ) у мужчин в возрасте 18-64 лет. Дапоксетин ингибирует транспортер серотонина, увеличивает активность серотонина в центральной синаптической щели, и, как следствие, содействует задержке эякуляции. В качестве члена семьи селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), Дапоксетин изначально создавался как антидепрессант. Однако, в отличие от других СИОЗС, Дапоксетин быстро поглощается и выводится из организма. Его быстродействие делает его пригодным для лечения ПЭ, но не для лечения депрессии.

Эффективность Дапоксетина для лечения ПЭ была доказана в рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях препарата. Разные дозировки препарата по-разному воздействуют на различные типы ПЭ. 60 мг Дапоксетина существенно улучшают среднее время интравагинальной задержки эякуляции (intravaginal ejaculation latency time, или IELT), что сопоставимо с 30 мг Дапоксетина для мужчин с врожденной или приобретенной ПЭ. Дапоксетин, принятый за 1-3 часа до полового акта, продлевает IELT, повышает контроль и сексуальную удовлетворенность у мужчин от 18 до 64 лет, страдающих ПЭ. Дапоксетин может помочь мужчинам с преждевременной эякуляцией, связанной с трудностями в личной жизни и с проблемами во взаимоотношениях. Из-за отсутствия специфического лечения ПЭ, в США и некоторых других странах для лечения ПЭ не по прямому назначению применяются другие СИОЗС, такие как Флуоксетин, Пароксетин, Сертралин, Флувоксамин, Циталопрам. Мета-анализ Валдингера показывает, что использование обычных антидепрессантов увеличивает IELT от двух до девяти раз, в то время как Дапоксетин увеличивает его в 3-8 раз. Тем не менее, для достижения оптимальной эффективности эти СИОЗС необходимо принимать ежедневно, длительный период полувыведения увеличивает накопления препарата в организме, и как следствие, возникает риск негативных последствий, таких, как эректильная дисфункция и снижение либидо. Дапоксетин же является быстродействующим СИОЗС. Он быстро всасывается и выводится из организма в течение нескольких часов. Благоприятная фармакокинетика сводит к минимуму риск накопления препарата в организме, и, следовательно, сокращает риск развития побочных эффектов.

Противопоказание – это такая ситуация, при которой использование препарата не желательно из-за риска причинения вреда организму пациента. Дапоксетин нельзя использовать мужчинам с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью и пациентам, принимающим ингибиторы CYP3A4, такие как Кетоконазол, Ритонавир и Телитромицин. Дапоксетин нельзя использовать пациентам с сердечной недостаточностью, использующим постоянный кардиостимулятор или страдающим другими значительными ишемическими болезнями сердца. Осторожность также рекомендуется соблюдать мужчинам, принимающим Тиоридазин, ингибиторы МАО, СИОЗС, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина или трициклические антидепрессанты. Между временем прекращения приема таких препаратов и началом приема Дапоксетина необходим 14-дневный перерыв. Между моментом прекращения приема Дапоксетина и началом приема этих препаратов необходимо соблюсти 7-дневный перерыв.

Наиболее распространенными побочными эффектами при приеме Дапоксетина являются тошнота, головокружение, сухость во рту, головная боль, диарея и бессонница. Прекращение приема может быть связано с определенными дозозависимыми побочными эффектами. По словам Макмахона, в недавнем исследовании в Азии показатель при прекращении приема у 1067 изучаемых пациентов в группах, принимающих плацебо, 30 мг Дапоксетина или 60 мг Дапоксетина, составлял соответственно 0, 3%, 1,7% и 5,3%. В отличие от других СИОЗС, воздействующих на сексуальную дисфункцию и используемых для лечения депрессии, Дапоксетин мало воздействует на сексуальную дисфункцию. Принимаемый по мере необходимости, Дапоксетин имеет очень мягкие побочные эффекты, связанные с потерей либидо (<1%) и эректильной дисфункцией (<4%).

В клинических испытаниях не сообщалось ни об одном случае передозировки.

• с ингибиторами фосфодиэстеразы (ФДЭ-5 ингибиторами)
Большинство мужчин с ПЭ страдают от эректильной дисфункции (ЭД). Лечение таких пациентов должно осуществляться сочетанием Дапоксетина и ингибиторов ФДЭ-5, таких, как Тадалафил (Сиалис) или Силденафил (Виагра). В опытах Дрессера (2006) у 24 пациентов были взяты образцы плазмы крови. Половина пациентов получала 60 мг Дапоксетина + 20 мг Тадалафила, другая половина - 60 мг Дапоксетина + 100 мг Силденафила. Образцы плазмы были проанализированы методом жидкостной хроматографии-тандемной спектрометрии массы. Результаты показали, что Дапоксетин не изменяет фармакокинетику Силденафила или Тадалафила.
• с этанолом
Этанол не влияет на фармакокинетику Дапоксетина.

Механизм, путем которого Дапоксетин воздействует на преждевременную эякуляцию, все еще не установлен. Предполагается, однако, что Дапоксетин действует путем ингибирования транспортера серотонина и в дальнейшем увеличивая активность серотонина в пре- и постсинаптические рецепторах. Эякуляции у мужчины регулируется в различных областях центральной нервной системы (ЦНС). Этот процесс берет начало спинным рефлексом при пояснично-крестцовом и грудопоясничном отделах спинного мозга, активируемых сигналами от мужских гениталий. Эти сигналы передаются в ствол мозга, а затем – в медиальное преоптическое и паравентрикулярное ядра мозга. В опытах Климента на анестезированных самцах крыс было показано, что однократный прием Дапоксетина препятствует рефлексу эякуляции в супраспинальном отделе путем модуляции активности боковых парагигантоклеточных нейронов ядра. Этот эффект порождает задержку рефлекса мотонейронов в половой щели. Тем не менее, неясно, на что именно воздействует Дапоксетин – непосредственно на боковые парагигантоклеточные нейроны, или же на пути их расположения.

Дапоксетин - белое порошкообразное вещество, растворимое в воде. При приеме за 1-3 часа до сексуальной активности, препарат быстро всасывается в организме. Его максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 часа после перорального применения. Его максимальная концентрация в плазме и кривая, отображающая соотношения площади плазмы ко времени, зависят от дозы. Концентрация в плазме и время, необходимое для получения максимальной концентрации в плазме после однократной дозы Дапоксетина, равной 30 и 60 мг, равны 297 и 498 нг/мл за 1,1 и 27,1 часов соответственно. Пища с высоким содержанием жиров немного уменьшает концентрацию препарата в плазме крови, однако это изменение является незначительным. Фактически, пища не влияет на фармакокинетику Дапоксетина. Препарат можно принимать как вместе с едой, так и без нее.

Дапоксетин довольно быстро поглощается и распределяется в организме. Более 99% Дапоксетина связывается с белками плазмы. Первоначальный период полураспада равен 1.31 часам (30 мг) и 1,42 часам (60 мг), а конечный период полураспада составляет 18,7 часов (30 мг) и 21,9 часов (60 мг).

Дапоксетин интенсивно метаболизируется в печени и почках ферментами CYP2D6, CYP3A4 и флавин монооксигеназой 1 (FMO1). Основным продуктом метаболизма является циркулирующий дапоксетин N-оксид, слабый СИОЗС, не производящий никакого клинического эффекта. Другие продукты, представленные менее чем в 3% плазмы – это дезметилдапоксетин и дидезметилдапоксетин, эквивалентный дапоксетину.

Метаболиты Дапоксетина быстро выводятся с конечным периодом полураспада, равным 18,7 и 21,9 часам при разовой дозе в 30 и 60 мг соответственно.

Профиль сердечно-сосудистой безопасности Дапоксетина был хорошо изучен при разработке препарата. Первый этап испытаний показал, что Дапоксетин не оказывает никаких клинических значимых электрокардиографических эффектов или эффектов задержки реполяризации при дозировках, в 4 раза превышающих максимально рекомендованную дозу в 60 мг. III фаза исследования у мужчин с ПЭ показала безопасный и хорошо переносимый профиль Дапоксетина в дозах от 30 до 60 мг. Никаких неблагоприятных сердечно-сосудистых побочных эффектов обнаружено не было.

Исследования СИОЗС у пациентов, страдающих основными психическими расстройствами, показали, что СИОЗС потенциально связаны с неблагоприятными нейрокогнитивными побочными эффектами, такими как беспокойство, акатизия, гипомания, перемены в настроении или суицидальные мысли. Однако, не было проведено никаких исследований о влиянии СИОЗС на мужчин с ПЭ. Исследование Макмагона в 2012 году показало, что Дапоксетин никак не влияет на настроение и не связан с тревожностью или суицидальным поведением.

При резкой остановке долгосрочного приема препаратов СИОЗС пациентами с депрессией может наблюдаться развитие абстинентного синдрома. Характеристики абстинентного синдрома при окончании приема СИОЗС включают в себя: головокружение, головную боль, тошноту, рвоту, диарею, связанную с возбуждением, раздражительность и попытки суицида. В 2009 году в рамках исследования Бюва был оценен список признаков и симптомов, связанных с отменой (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms; DESS) Дапоксетина за период абстиненции, равный одной неделе. Тестируемые пациенты были разделены на несколько групп: (1) продолжающие лечение Дапоксетином, (2) принимающие плацебо или (3) переключающиеся с приема плацебо на прием Дапоксетина. Результаты показали, что абстинентный синдром составил 3%, 1,1% и 1,3% в группах, продолжающих принимать Дапоксетин 60 мг, 30 мг и плацебо соответственно и 3,3% для у тех, кто перешел от приема 60 мг Дапоксетина к приему плацебо. При переходе от приема 30 мг Дапоксетина к плацебо абстинентного синдрома не наблюдалось. Отсутствие хронической серотонинергической стимуляции при приеме Дапоксетина минимизировало потенциал действия серотонина в синаптической щели.

В настоящее время для синтеза (S)-дапоксетина используется очень небольшое количество методов. Новый подход состоит всего из шести шагов. Исходное вещество преобразуется коричным спиртом, имеющимся в свободной продаже. Для получения ожидаемого (S)-дапоксетина применяются методы асимметричного эпоксидирования Шарплесса и реакция Мицунобу. Общий выход составляет 35%. Этот метод считается лучшим из-за высокой производительности и легкой доступности реагентов.

Дапоксетин был создан компанией Eli Lilly и в I фазе клинических испытаний был протестирован в качестве антидепрессанта. Тем не менее, препарат никогда не применялся как средство для лечения депрессии, и испытания были отложены на некоторое время, прежде чем впоследствии препарат начал изучаться как средство для лечения ПЭ. В декабре 2003 года Eli Lilly продал патент на Дапоксетин компании Pharmaceutical Product Development (PPD) за 65 миллионов долларов США. Если объем продаж превысит некоторую сумму, Eli Lilly может получить гонорар от PPD. Компания ALZA - текущий владелец Дапоксетина. Тем не менее, PPD получит промежуточный платеж и гонорары от ALZA. Если это будет выполнено, Дапоксетин станет продаваться в США компанией Ortho McNeil Pharmaceutical. Эта компания, также как Janssen-Ortho Inc, или Janssen-Cilag – подразделение компании Johnson & Johnson. В настоящее время Дапоксетин проходит III фазу клинических испытаний, ожидая рассмотрения в FDA.
Дапоксетин утвержден к продаже в более чем 50 странах мира. В 2009 и 2010 годах препарат был утвержден для продажи в Италии, Испании, Мексике, Южной Корее и Новой Зеландии. Продается в Швеции, Австрии, Германии, Финляндии, Испании, Португалии и Италия. Также был утвержден во Франции, Малайзии, Филиппинах, Аргентине и Уругвае.

Дапоксетин – препарат, блокирующий обратный захват серотонина, что увеличивает концентрацию последнего в организме. Это удлиняет половой акт (в два-четыре раза), устраняет преждевременную эякуляцию и повышает общий тонус организма. Кроме того, серотонин воздействует на клетки мозга, вызывая радость и приподнятое настроение, блокируя страхи и фобии.

:Tags

Читать еще: Пирролохинолинхинон , Понос (диарея) , Сальбутамол (Вентолин) , Снотворные средства , Этоксисклерол (Полидоканол) ,