Зипрасидон

Зипрасидон (торговые названия – Геодон и Зелдокс) был пятым атипичным антипсихотическим средством, одобренным в США (в феврале 2001 года). Оно было одобрено FDA для лечения шизофрении, острой мании и смешанных состояний с биполярным расстройством. Внутримышечное введение препарата применяется для подавления возбудимости шизофренических пациентов, которых лечат исключительно зипрасидоном. Он также используется для лечения депрессии, биполярного расстройства, поведенческих нарушений, беспокойства, агрессии, слабоумия, СДВГ, ОКР, аутизма и пост-травматического расстройства. Для перорального введения используют хлористоводородную зипрасидоновую соль. Для внутримышечного – зипрасидоновый мезилат-тригидрат в виде лиофилизированного порошка.

Систематическое (МСТПХ) название:

5-{2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил}-6-хлоро-1,3-дигидро-2H-индол-2-один

Клинические данные

• Торговые названия: Геодон, Зелдокс
• Категория безопасности применения препарата при беременности: в Австралии – В3, в США – С (риски не исключены)
• Легальность: в Австралии отпускается только по рецепту (S4), в США – только ℞.

Способы применения: перорально, внутримышечно.

Фармакокинетические данные:

• Биодоступность: 60% (перорально), 100% (внутримышечно)
• Метаболизм: печёночный (редуктаза альдегида)
• Период полувыведения: 7 часов
• Выводится с мочой и калом

Химические данные:

• Формула: C21H21ClN4OS
• Молекулярная масса: 412.936 г/моль

Зипрасидон одобрен американским FDA для лечения шизофрении, острой мании и смешанных состояний с биполярным расстройством. Внутримышечное введение препарата применяется для подавления возбудимости шизофренических пациентов, которых лечат исключительно зипрасидоном.¹⁾

Зипрасидон эффективно борется с шизофренией, хотя, согласно результатам исследований CATIE, он менее эффективен, чем оланзапин и оказывает примерно такое же действие, как и кветиапин. Для достижения положительного эффекта требуется ежедневный приём 120мг препарат и выше.²⁾

Зипрасидон действует как антагонист/обратный агонист (если не указано иное) следующих рецепторов и транспортёров:

• 5-HT1A рецептор (Ki = 12 нмоль) (частичный агонист)
• 5-HT1B рецептор (Ki = 4.0 нмоль) (частичный агонист)]
• 5-HT1D рецептор (Ki = 2.3 нмоль)
• 5-HT1E рецептор (Ki = 360 нмоль)
• 5-HT1F рецептор (Ki = >10,000 нмоль) (неактивен)
• 5-HT2A рецептор (Ki = 0.6 нмоль)
• 5-HT2B рецептор (Ki = 27 нмоль)
• 5-HT2C рецептор (Ki = 13 нмоль)
• 5-HT3 рецептор (Ki = > 10,000 нмоль) (неактивен)
• 5-HT4 рецептор (Ki = > 10,000 нмоль) (неактивен)
• 5-HT5A рецептор (Ki = 291 нмоль)
• 5-HT6 рецептор (Ki = 61 нмоль)
• 5-HT7 рецептор (Ki = 6 нмоль)
• D1 рецептор (Ki = 30 нмоль)
• D2 рецептор (Ki = 6.8 нмоль)
• D3 рецептор (Ki = 7.2 нмоль)
• D4 рецептор (Ki = 39 нмоль)
• D5 рецептор (Ki = 152 нмоль)
• α1A- адренорецептор (Ki = 18 нмоль)
• α2A- адренорецептор (Ki = 160 нмоль)
• H1 рецептор (Ki = 63 нмоль)
• mACh рецепторы (Ki = >10,000 нмоль) (неактивен)
• 5-HT транспортёр (Ki = 53 нмоль) (ингибитор)
• NE транспортёр (Ki = 48 нмоль) (ингибитор)
• DA транспортёр (Ki = >10,000 нмоль) (неактивен)

Связь зипрасидона с допаминовыми и серотониновыми рецепторами, а также с α1-адренорецептором довольно сильна, а с рецептором гистамина Н1 – умеренна. Он также оказывает некоторое ингибирующее воздействие на процесс обратного захвата серотонина и норэпинефрина (но не допамина) в синаптической щели.³⁾ Эффективность зипрасидона в лечении симптомов шизофрении объясняется, в основном, антагонизмом допаминовых рецепторов, особенно D2. Блокада рецептора 5-HT2A также может оказывать положительное воздействие на симптомы, хотя исследователи до сих пор спорят о значимости данного свойства антипсихотических лекарств. Помимо этого, смягчить симптомы может блокада 5-HT2A и 5-HT2C, а также активация 5-HT1A и ингибиция обратного захвата серотонина и норэпинефрина.⁴⁾ Сравнительно слабое антагонистское действие зипрасидона на адренорецепторы α1 и H1 может частично объяснить некоторые побочные эффекты, например, седацию и ортостатическую гипотензию. В отличие от многих других антипсихотических препаратов, зипрасидон не проявляет значительной связи с рецепторами mACh, а потому и не вызывает никаких антихолинергических побочных эффектов.

Системная биодоступность зипрасидона составляет 100% при внутримышечном введении и 60% – при пероральном приёме с пищей. Через 60 минут (или раньше) после первого внутримышечного введения, концентрация препарата в сыворотке крови достигает пиковой отметки и нормализуется в течение 1-3 дней. Средний показатель периода полураспада составляет от двух до пяти часов. Воздействие препарата увеличивается вместе с дозировкой и начинается через три дня после внутримышечного введения. Препарат в организме не накапливается. Поглощение зипрасидона наиболее эффективно при употреблении препарата с едой. Если принять его на голодный желудок, эффективность снизится примерно на 50%.⁵⁾ Метаболизм зипрасидона в печени происходит посредством альдегидоксидазы и, в меньшей степени, посредством цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Медикаменты, которые стимулируют (например, кармамазепин) или ингибируют (например, кетоконазол) CYP3A4, тем самым понижают или повышают уровень зипрасидона в крови.

Зипрасидон получил предостережение в чёрной рамке ввиду повышенного уровня смертности пациентов зрелого возраста, которые страдали от психозов, связанных со слабоумием. Списки возможных нежелательных воздействий⁶⁾

Очень распространённые нежелательные эффекты (>10%)

• Сонливость
• Головные боли

Распространённые нежелательные эффекты (1-10%)

• Повышенное слюноотделение
• Респираторные расстройства
• Тошнота
• Рвота
• Сухость во рту
• Запор
• Расстройство желудка
• Головокружение

Экстрапирамидальные симптомы, например: (в недавнем мета-анализе 15 антипсихотических средств препарат занял восьмое место за экстрапирамидальные побочные эффекты)

• Тремор
• Дистония
• Акатизия
• Паркинсонизм
• Мышечная ригидность

А также:

• Сыпь
• Тахикардия
• Ортостатическая гипотензия
• Диарея
• Анорексия
• Миалгия
• Ринит
• Кашель
• Беспокойство
• Нарушение зрительного восприятия
• Судороги
• Астения
• Набор веса (обычно не так ярко выражен при воздействии других атипичных антипсихотиков, что подтверждается недавним мета-анализом, в котором препарат занял второе место после галоперидола в плане набора веса)

Редкие (0.1-1%) нежелательные воздействия

• Нарушение походки
• Жажда
• Сильное сердцебиение
• Гиперпролактинемия (согласно недавнему мета-анализу 15 атипичных антипсихотиков, препарат вызывает меньший прирост пролактина, чем рисперидон, палиперидон, галоперидол, сертиндол и лурасидон⁷⁾)
• Дисфагия
• Вздутие кишечника
• гастрит
• Звон в ушах
• Светобоязнь
• Повышение уровня энзимов печени
• Повышенный аппетит
• Повышенное сердцебиение
• Ринит
• Скованность в суставах
• Мышечные судороги
• Сильные боли
• Атаксия
• Замедленность движений
• ригидность по типу «зубчатого колеса»
• Нарушение внимания
• Слюнотечение
• Расстройство артикуляции
• Общие тонико-клонические судороги
• Гипокинезия
• Патологическая сонливость
• Гипестезия
• Летаргия
• Судорога взора
• Парестезия
• Поздняя дискинезия
• Головокружение
• Чувство стеснения в горле
• Ночные кошмары
• Затруднение дыхания
• Боль в горле
• Расстройство мочеиспускания
• Недержание мочи
• Воспаление сальных желез
• Макуло-папулезная кожная сыпь
• Аллергическая сыпь

Очень редкие (<0.1%) нежелательные эффекты

• Лекарственная аллергия с эозинофилией и системными проявлениями
• Боли в груди
• Жар
• Лихорадка
• Медлительность
• Гастроэзофагальный рефлюкс
• Неоформленный стул
• Лифмопения
• Боль в ушах
• Постуральное головокружение
• Амблиопия
• Зуд в глазах
• Нарушение зрения
• Повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови
• Повышение температуры тела
• Продление интервала QT
• Эозинофилия
• Гипокальцемия
• Нарушения в показателях печёночной пробы
• Повышенный пульс
• Болезнь суставов
• Скелетно-мышечный дискомфорт
• Спазм жевательных мышц
• Нарушение способности двигаться
• Неполный паралич
• Синдром усталых ног
• Искривление шеи
• Аноргазмия
• Замедленная умственная деятельность
• Уплощение эмоций
• Приступы паники
• Хождение во сне
• Икота
• Эректильная дисфункция
• Галакторея
• Гинекомастия
• Приапизм
• Выпадение волос
• Аллергический дерматит
• Покраснение кожи
• Псориаз
• Раздражение кожи
• Опухоль лица
• Папулёзная сыпь
• Злокачественный нейролептический синдром
• Поздняя дискинезия

Зипрасидон может вызвать манию у пациентов с биполярным расстройством.⁸⁾ Согласно исследованиям на животных, препарат также может вызвать врождённый порок развития, хотя у людей такого побочного эффекта обнаружено не было. Недавно FDA обязало производителей некоторых атипичных антипсихотиков предупреждать о риске развития гипергликемии и диабета 2-ого типа. Согласно некоторым сведениям, зипрасидон может быть неплохой заменой для многих атипичных антипсихотиков (а именно, оланзапина (Зипрекса)), которые вырабатывают у пациента инсулиновую резистентность и стимулирую набор веса.⁹⁾ В ходе долгосрочной зипрасидоновой терапии, пациенты с повышенным весом (ИМТ > 27) действительно показали умеренную потерю веса. Согласно заводской инструкции по применению, средний прирост веса при приёме зипрасидона составляет 2.2кг (что намного меньший показатель, чем при приёме другие атипичных антипсихотиков – клозапина и оланзапина). В декабре 2014 года, FDA заявило, что зипрасидон может вызывать потенциально губительную кожную реакцию, лекарственную аллергию с эозинофилией и системными проявлениями, хотя это и случается крайне редко. Прерывание лечения Британский национальный формуляр рекомендует прекращать лечение антипсихотиками постепенно во избежание абстинентного синдрома отмены или быстрого рецидива болезни.¹⁰⁾

:Tags

Читать еще: 5-гидрокситриптофан (5-HTP) , Алимта (Пеметрексед) , Кларитромицин , Траметес разноцветный (Трутовик разноцветный) , ФСГ (Фолликулостимулирующий гормон) ,