Золпидем

Золпидем (торговые марки Ambien, Ambien CR, Интермеццо, Stilnox, Stilnoct, Sublinox, Hypnogen и Zolsana) – это рецептурный препарат, применяемый для лечения бессонницы и некоторых заболеваний мозга. Это небензодиазепиновое снотворное средство короткого действия из класса имидазопиридинов, которое усиливает ГАМК, ингибиторный нейротрансмиттер, путем связывания с ГАМК-рецептором на том же участке, что и бензодиазепины. Он действует быстро, обычно в течение 15 минут, и имеет короткий период полураспада, составляющий два-три часа. Не была адекватно продемонстрирована эффективность Золпидема (в форме таблеток контролируемого высвобождения) в поддержании сна. Тем не менее, препарат эффективен в инициировании сна. Его снотворное действие аналогично действию бензодиазепинов, однако препарат имеет молекулярные отличия от классической молекулы бензодиазепинов и классифицируется как имидазопиридин. Флумазенил, антагонист бензодиазепиновых рецепторов, который используется при передозировке бензодиазепинами, также может изменять седативные/снотворные и ухудшающие память эффекты Золпидема. Препарат действует в качестве мышечного релаксанта и противосудорожного средства при приеме доз, в 10-20 раз превышающих дозы, необходимые для проявления его седативного эффекта. По этой причине, Золпидем не был одобрен как препарат для мышечной релаксации или профилактики судорожных приступов. При приеме таких резко завышенных доз также чаще проявляются один или несколько побочных эффектов препарата, в том числе галлюцинация и амнезия. В противоположность ранним исследованиям, более поздние исследования показали, что Золпидем на самом деле является мощным противосудорожным средством. Противосудорожные эффекты препарата не проявляются при приеме препарата в нормальном диапазоне доз, однако порог для проявления этого эффекта в настоящее время считается значительно более низким, чем первоначально. Патент США на Золпидем принадлежал французской фармацевтической корпорации Sanofi-Aventis. 23 апреля 2007 года FDA США одобрило 13 генерических версий золпидем тартрата. Несколько генериков Золпидем доступно в Великобритании, генерик от Sandoz – в Южной Африке, генерик от TEVA – в Израиле. Генерики препарата также выпускают другие производители, такие как Ratiopharm и Takeda GmbH (оба Германия). В 2012 году, исследование, опубликованное в BMJ Open journal показало, что прием снотворных, в том числе Золпидема, связан с более высоким риском смерти и диагностики рака. Тем не менее, исследование указало только на ссылку, не продемонстрировав доказательств связи смертей с приемом таблеток или другими симптомами, связанными с бессонницей. 10 января 2013 года FDA обратилось к изготовителю Ambien и Zolpimist с требованием сократить рекомендуемую дозировку препарата для женщин в два раза, после того, как лабораторные исследования показали, что препараты могут вызывать у пациентов сонливость утром и представлять опасность для увеличения количества несчастных случаев, связанных с вождением автомобиля. В мае 2013 года FDA одобрило изменения этикеток, определив новые лекарственные рекомендации для Золпидема.

Молекула Золпидема

Фармакологическая группа: небензодиазепины (Z-препараты); имидазопиридины
Систематическое (ИЮПАК) наименование: N, N-диметил-2-(6-метил-2-p- толилимидазо [1,2-а] пиридин-3-ил) ацетамид
Торговые наименования: Ambien
Юридический статус: отпускается только по рецепту
Потенциал развития зависимости: умеренный
Применение: пероральное (таблетки), сублингвальное, оромукозное (спрей)
Биодоступность: 70% (перорально), 92% связывается в плазме
Метаболизм: печень-CYP3A4
Период полураспада: от 2 до 3 часов
Выделение: 56% почечное, 34% фекальное
Формула: C₁₉H₂₁N₃O
Мол. масса: 307,395 г/моль

Врачи назначают Золпидем для краткосрочного (обычно от двух до шести недель) лечения бессонницы. Не была доказана эффективность Золпидема в поддержании сна, однако было показано, что препарат действует как средство для инициации сна. Его эффективность по сравнению с плацебо является компромиссной.

Побочные эффекты препарата могут включать:

  Головные боли (в основном при синдроме отмены)
  Тошнота (в основном при синдроме отмены)
  Рвота (в основном при синдроме отмены)
  Головокружение
  Антероградная амнезия
  Галлюцинации различной степени интенсивности
  Изменение моделей мышления
  Атаксия или плохая координация движений, трудности в поддержании баланса тела
  Эйфория и/или дисфория
  Повышение аппетита
  Увеличение или снижение либидо
  Нарушение способности к суждению и рассуждению
  Раскованная экстраверсия в социальных или межличностных установках
  Увеличение импульсивности (в основном при синдроме отмены)
  При прекращении применения может наблюдаться рецидив бессонницы

Некоторые пользователи сообщают о лунатизме при использовании Золпидема, а также о случаях выполнения повседневных задач, таких как вождение автомобиля, прием пищи и т.д., в сне. Исследования, проведенные в Австралии, показали, что такие эффекты наблюдаются в основном после первой принятой дозы, или в течение нескольких дней после начала терапии. Также сообщалось о редких случаях сексуальной парасомнии, связанной с потреблением зольпидема. Лунатизм после приема Золпидема, как правило, выглядит вполне естественно, то есть пациенты действуют так, как они могли бы действовать в бодрствующем состоянии. Они могут вести увлекательные беседы и адекватно реагировать на вопросы или заявления, при этом наблюдатели полностью верят в их адекватность. Это поведение отличается от «типичных» разговоров во сне, которые обычно можно легко распознать и которые характеризуется некогерентной, дезорганизованной и непонятной речью, часто не имеющей никакого отношения к ситуации. Эти побочные эффекты препарата могут быть связаны с механизмом, который также связан со снотворным действием Золпидема. Неясно, влияет ли препарат на поведение, однако в марте 2006 года против Sanofi-Aventis был подан групповой иск от имени пострадавших пациентов. Пользователи обычно не помнят событий, произошедших во время «сна» в связи с краткосрочной потерей памяти и антероградной амнезией. Остаточные эффекты «похмелья», такие как сонливость и нарушения психомоторных и когнитивных функций, могут сохраняться и на следующий день после ночного применения препарата. Такие эффекты могут нарушать способность пользователей безопасно управлять автомобилем и увеличивать риски падений и переломов бедра. В 2007 году издание Sydney Morning Herald в Австралии сообщило о человеке, который упал с балкона высотой 30 метров, что привело к его смерти, возможно, в результате лунатизма под влиянием препарата Stilnox. Более 40 читателей связались с газетой в связи с жалобами на симптомы автоматизма после приема Stilnox, и по состоянию на март 2007 года, препарат находился на рассмотрении Консультативного комитета по побочным реакциям на лекарственные средства. В феврале 2008 года Австралийское Управление по контролю за оборотом изделий медицинского назначения выпустило предупреждение относительно Золпидема, заявив, что «прием Золпидема может быть связан с потенциально опасными осложнениями, связанными поведением во время сна, которые могут включать ходьбу, вождения автомобиля и выполнение других действий во сне. Золпидем не следует принимать совместно с алкоголем. Необходимо также соблюдать осторожность при его приеме совместно с другими депрессантами ЦНС. Использование препарата рекомендуется ограничивать до максимум четырех недель под пристальным наблюдением врача». Этот доклад получил широкое освещение в СМИ после смерти австралийского студента Mairead Costigan, который упал с моста Sydney Harbour Bridge высотой 20 м, находясь под воздействием препарата Stilnox.

Обзор медицинских публикаций показал, что долгосрочное использование Золпидема связано с развитием толерантности и зависимости к препарату, рецидивами бессонницы и побочными эффектами, связанными с ЦНС. Золпидем рекомендуется принимать в течение коротких периодов времени, используя максимально низкую эффективную дозу. Золпидем в дозе 10 мг эффективен при лечении бессонницы, если используется периодически в течение 12 недель в дозировке не менее трех и не более пяти таблеток в неделю. Золпидем в дозировке 15 мг не обеспечивает никаких клинических преимущество по сравнению с дозировкой 10 мг. Было установлено, однако, что варианты нефармакологического лечения (например, когнитивно-поведенческая терапия при бессоннице) вызывают устойчивое улучшение качества сна. Исследования на животных показали, что у грызунов Золпидем вызывает меньше толерантности, чем бензодиазепины, а у приматов толерантность к Золпидему была примерно равна толерантности к бензодиазепинам. У некоторых людей толерантность к воздействию Золпидема может развиваться в течение нескольких недель. Резкое прекращение приема может вызывать бред, судороги или другие тяжелые последствия, особенно при приеме в течение длительного времени и в высоких дозах. При разработке толерантности и физической зависимости к Золпидему, лечение обычно включает постепенное снижение дозы в течение определенного периода времени (несколько месяцев), чтобы минимизировать симптомы отмены, которые напоминают симптомы, наблюдаемые при отмене бензодиазепинов. В противном случае, для некоторых пациентов может быть предложен альтернативный метод лечения, например, переключение на прием эквивалентной дозы бензодиазепинов длительного действия, таких как диазепам или хлордиазепоксид, с последующим постепенным снижением дозировки. Иногда может применяться детоксикация при помощи флумазенила. Алкоголь имеет кросс-толерантность с положительными модуляторами ГАМК-рецепторов, такими как бензодиазепины и небензодиазепины. По этой причине, алкоголики или выздоравливающие алкоголики могут подвергаться повышенному риску приобретения физической зависимости к Золпидему. Кроме того, алкоголики и наркоманы могут подвергаться повышенному риску злоупотребления и или развития психологической зависимости к Золпидему. Прием препарата следует избегать лицам с историей алкоголизма, наркомании, физической зависимости или психологической зависимости от седативных препаратов.

Передозировка Золпидема может привести к чрезмерной седации, сужению зрачков или подавлению дыхательной функции, которая может прогрессировать до комы, и, возможно, смерти. В сочетании с алкоголем, опиатами или другими депрессантами ЦНС, возрастает риск смертельных передозировок. Передозировка Золпидема лечится при приеме антагониста бензодиазепинового рецептора флумазенила, который вытесняет Золпидем с его участка связывания на рецепторе бензодиазепина, быстро ликвидируя эффекты Золпидема.

Золпидем может быть количественно измерен в крови или плазме, чтобы подтвердить диагноз отравления у госпитализированных пациентов, засвидетельствовать нарушение при вождении в нетрезвом состоянии или для оказания помощи в судмедэкспертизе в случае смерти. У пациентов, применяющих препарат терапевтически, его концентрации в крови или плазмы, как правило, лежат в диапазоне 30-300 мкг / л. У лиц, арестованных за вождение в нетрезвом виде, концентрации препарата в крови составляют 100-700 мкг / л, а у жертв острой передозировки – 1000-7000 мкг / л. Аналитические методы включают газовую или жидкостную хроматографию.

Использование Золпидема может ухудшать навыки вождения, приводя к увеличению риска дорожно-транспортных происшествий. Этот побочный эффект не является уникальным для Золпидема, и наблюдается также при приеме других снотворных средств. Водителям автотранспортных средств следует проявлять особую осторожность при приеме Золпидема. Исследования показали, что через восемь часов после приема дозы 10 мг перед сном, у 15% женщин и 3% мужчин уровни препарата в крови столь высоки, что могут вызвать снижение навыков вождения; при приеме дозы пролонгированного высвобождения 12,5 мг, риск увеличивается до 33% и 25%, соответственно. Как следствие, FDA рекомендует снизить дозу для женщин, и назначать более низкие дозы для мужчин.

Пожилые люди более чувствительны к воздействию снотворных, включая Золпидем. Золпидем увеличивает риск падений и может провоцировать неблагоприятные когнитивные эффекты. Обширный обзор медицинской литературы относительно лечения бессонницы у пожилых людей показал, что существует достаточно доказательств эффективности и длительности действия немедикаментозного лечения бессонницы у взрослых всех возрастов, и эти методы лечения остаются недооцененными. По сравнению с бензодиазепинами, небензодиазепины (включая Золпидем) снотворные и успокоительные средства могут предложить небольшие клинические преимущества в эффективности или переносимости у пожилых людей. Появляются новые препараты с новыми механизмами действия и улучшенными профилями безопасности, такие как агонисты мелатонина, перспективные для лечения хронической бессонницы у пожилых людей. Длительное применение седативных снотворных средств при бессоннице не рекомендуется по соображениям, включающим в себя беспокойство по поводу таких возможных неблагоприятных эффектов препаратов, как когнитивные нарушения (антероградная амнезия), дневной седативный эффект, нарушение координации движения и повышенный риск автомобильных аварий и падений. Кроме того, все еще предстоит определить эффективность и безопасность длительного использования подобных препаратов. Необходимы дополнительные исследования, чтобы оценить долгосрочные эффекты лечения и наиболее подходящую стратегию лечения пожилых людей с хронической бессонницей.

Пациенты, страдающие от гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), при принятии Золпидема испытывали рефлюкс значительно более длительное время, чем пациенты в группе плацебо. Та же тенденция наблюдалась у пациентов без ГЭРБ. Считается, что это происходит за счет подавления возбуждения во время рефлюкса, что, как правило, приводит к проявлению глотательного рефлекса, чтобы вывести желудочную кислоту из пищевода. Пациенты с ГЭРБ, принимающие Золпидем, таким образом, испытывают значительно более высокое воздействие желудочной кислоты на пищевод, что повышает вероятность развития рака пищевода.

FDA относит Золпидем в категорию препаратов С при беременности. Исследования на животных продемонстрировали доказательства неполного окостенения и увеличения риска постимплантационной потери плода при дозах, в семь или больше раз превышающих максимальные рекомендуемые для человека дозы; однако, тератогенность не наблюдалась при любом уровне дозировок. Нет контролируемых данных о воздействие препарата на беременность у человека. В одном докладе Золпидем был обнаружен в пуповинной крови во время родов. Золпидем рекомендуют использовать во время беременности, только если выгоды перевешивают риски.

Залеплон и Золпидем являются агонистами ГАМК А ɣ 1 субъединицы. Благодаря своему селективному связыванию, Золпидем имеет очень слабо выраженные анксиолитические, миорелаксирующие и противосудорожные свойства, но проявляет очень сильное снотворное действие. Золпидем с высоким сродством связывается и действует как полный агонист α1-содержащих ГАМК-А рецепторов, обладая примерно в 10 раз более низким сродством к рецепторам, содержащим α2 -и α3 субъединицы, без заметного сродства к α5 субъединице. Тип ω1 ГАМК-А рецепторов является α1-содержащим рецептором ГАМК-А, и ω2 ГАМК-А рецепторы являются α2-, α3-, - α4, α5- и α6-содержащими рецепторами ГАМК-А. ω1 рецепторы ГАМК-А располагаются в основном в головном мозге, тогда как ω2 рецепторы находятся в основном в позвоночнике. Таким образом, Золпидем предпочтительно связывается с ГАМК-А-рецепторным комплексом бензодиазепина в мозге и обладает низким сродством с ГАМК-бензодиазепиновым рецепторным комплексом в позвоночнике. Как и подавляющее большинство бензодиазепиноподобных молекул, Золпидем не обладает сродством к рецепторам, содержащим α4 и α6 субъединицы. Золпидем положительно модулирует ГАМК-рецепторы, предположительно за счет увеличения сродства рецепторного комплекса ГАМК-А к ГАМК, не затрагивая десенсибилизации или пикового потока. Как и Залеплон (Sonata), Золпидем может увеличивать стадию медленного сна, но не оказывает никакого влияния на 2 стадию сна. Мета-анализ рандомизированных контролируемых клинических исследований по сравнению бензодиазепинов и небензодиазепинов, таких как Золпидем, показал несколько последовательных различий между Золпидемом и бензодиазепинами с точки зрения задержки начала сна, общей продолжительности сна, числа пробуждений, качества сна, побочных эффектов, толерантности, рецидива бессонницы и дневной активности.

Обычно используются три метода синтеза Золпидема. 4-метилацетофенон используется в качестве прекурсора. Вещество подвергается бромированию и взаимодействию с 2-амино-5-метилпиридином, создавая имидазопиридин. Затем для завершения синтеза используют различные реагенты, включая тионилхлорид или цианид натрия. Эти реагенты являются сложными в обращении и требует тщательной оценки безопасности. Хотя такие процедуры безопасности являются общими в промышленности, они затрудняют подпольное изготовление препарата.

Известные лекарственные взаимодействия с фармакокинетикой Золпидема включают аминазин, флуконазол, имипрамин, итраконазол, кетоконазол, рифампицин и ритонавир. Взаимодействие с карбамазепином и фенитоином является предсказуемым, зная их метаболические пути, но до сих пор до конца не изучено. Не наблюдается взаимодействия между Золпидемом и циметидином или ранитидином. Тем не менее, в том же исследовании отмечалось, что циметидин действительно продлевает снотворное действие Золпидема, что является свидетельством своего рода метаболического взаимодействия.

Золпидем имеет потенциал для злоупотребления, если препарат используется в течение длительного промежутка времени без медицинской консультации или используется рекреационно, то есть для достижения «кайфа». Переход от медицинского применения Золпидема к развитию наркотической зависимости и применению препарата в высоких дозах может наблюдаться при использовании препарата без рекомендации врача. Развитие толерантности вынуждает пользователя применять более высокие дозы, чем обычные 5 мг или 10 мг, потребляя препарат путем вдыхания или инъекций. Злоупотребление более распространено среди пациентов, имеющих зависимость от других наркотиков в прошлом. Толерантность и наркотическая зависимость может также развиваться и у пациентов без истории наркотической зависимости. Пользователи, постоянно принимающие препарат в высоких дозах, имеют повышенный риск развития физической зависимости от препарата, которая может вызывать симптомы тяжелой абстиненции, в том числе судороги, при резкой отмене приема Золпидема. Сообщалось о случае детоксикации женщины, принявшей высокую дозу Золпидема, у которой наступил генерализованный припадок, с клиническими признаками отмены и зависимости, похожие на синдром отмены бензодиазепинов. Немедицинское использование Золпидема становится все более распространенным в США, Канаде и Великобритании. Сопротивление снотворным эффектам препарата в некоторых случаях может вызывать яркие визуальные эффекты и необычные ощущения в теле. Некоторые пользователи сообщают о снижении тревожности, легкой эйфории, изменениях восприятия, визуальных искажениях и галлюцинациях. Другие препараты, в том числе бензодиазепины и зопиклон, также часто находят в крови водителей, подозреваемых в вождении в состоянии наркотического опьянения. В крови у многих водителей находят дозы, значительно превышающие терапевтический диапазон, благодаря чему бензодиазепины, Золпидем и Зопиклон имеют повышенный потенциала для злоупотреблений. Американский конгрессмен Патрик Дж. Кеннеди говорит, что он использовал Золпидем (Ambien) и Phenergan, когда был пойман за рулем в 3 утра. «Я даже не помнил, как вылез из постели, когда я был остановлен полицией и оштрафован за три нарушения», сообщил Кеннеди. Золпидем, наряду с другими бензодиазепиноподобными Z-препаратами, входит в Список IV регулируемых веществ в США, по данным Закона о контролируемых веществах, учитывая его потенциал для злоупотребления и развития зависимости.

По данным Управления по борьбе с наркотиками США, Золпидем (Ambien, Stilnox) быстро опередил незаконные седативные средства в качестве наиболее распространенного наркотика для изнасилования. Насильники давали Золпидем ничего не подозревающим жертвам.

Золпидем является одним из наиболее распространенных ГАМК-потенциирующих снотворных препаратов, выписываемых в Нидерландах. В 2008 году здесь было отпущено в общей сложности 582 660 рецептов на препарат. ВВС США использует Золпидем в качестве одного из снотворных средств, утвержденных в качестве таблеток для оказания помощи авиаторам и спецперсоналу, когда им необходимо быстро уснуть, чтобы быть готовыми к дальнейшему осуществлению миссии (во время войны используются другие снотворные, такие как темазепам и залеплон). До получения разрешения на использования препаратов в оперативной обстановке обязательно проведение «наземных испытаний».

Золпидем может обеспечить кратковременное, но эффективное улучшение симптомов афазии, присутствующее у некоторых выживших после инсульта. Механизм улучшения в этих случаях остается необъясненным и находится в центре внимания современных исследований. Несколько групп исследователей пытаются найти объяснение того, каким образом препарат, который действует как снотворное-успокоительное у людей с нормальным функционированием мозга, может увеличивать речевые способности у людей, переживших тяжелые черепно-мозговые травмы. Использование Золпидема в этих целях все еще считается экспериментальным, и не одобрено никаким фармацевтическим производителем Золпидема или медицинскими регулирующими органами. Изучается действие Золпидема на больных со стойкими вегетативными состояниями.

Золпидем применяется для лечения эпизодической, транзиторной и хронической бессонницы.

:Tags

Читать еще: «Арбузный» желудок , Выпадение (пролапс) прямой кишки , Кава , Телмисартан , Хондроитина сульфат ,