Иксел (Милнаципран)

Милнаципран (торговые названия Ixel, Savella, Dalcipran, Toledomin) является ингибитором обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН), используемым в клиническом лечении фибромиалгии. Он не одобрен для клинического лечения большого депрессивного расстройства в США, но применяется для этого показания в других странах.

• Категория при беременности: Австралия: B3, США: C (риск не исключается)
• Способы применения: перорально (таблетки, капсулы)
• Легальное положение: Австралия: S4 (только по рецепту), Канада: только по рецепту, Великобритания: POM (только по рецепту), США: только по рецепту, Россия: только по рецепту
• Биодоступность: 85%
• Связывание с белками: 13%
• Метаболизм: печень
• Биологический период полувыведения: 8 часов
• Экскреция: почечная
• Формула: C₁₅H₂₂N₂O
• Молярная масса: 246,348 г / моль

В объединенном анализе 7 сравнительных испытаний с имипрамином было показано, ¹⁾ что милнаципран и имипрамин обладают сравнимой эффективностью, тогда как милнаципран значительно лучше переносится. Объединенный анализ исследований, сравнивающих милнаципран и СИОЗС ²⁾, показал лучшую эффективность милнаципрана с аналогичной переносимостью для милнаципрана и СИОЗС. Более поздний метаанализ 6 исследований с участием более 1000 пациентов не показал различия между милнаципраном и СИОЗС по эффективности или частоте прекращения лечения, включая прекращение из-за побочных эффектов или отсутствия эффективности ³⁾. Мета-анализ в целом 16 рандомизированных контролируемых исследований с участием более 2200 пациентов ⁴⁾ показал, что при сравнении милнаципрана с другими антидепрессантами не наблюдалось статистически значимых различий в эффективности, приемлемости и переносимости. Однако, по сравнению с ТЦА, значительно меньше пациентов, принимавших милнаципран, выбыло из исследования из-за неблагоприятных событий. Как и в случае с другими антидепрессантами, проявление значительного антидепрессивного действия может занять от 1 до 3 недель.

Во время разработки милнаципрана для лечения фибромиалгии, препарат оценивался с использованием комбинированного ответного подхода. Чтобы считаться ответчиком для комплексного лечения фибромиалгии, каждый пациент должен был продемонстрировать одновременное и клинически значимое улучшение в показателях боли, физического функционирования и общего впечатления о состоянии болезни. Систематический обзор в 2012 году показал умеренное облегчение для меньшинства людей с фибромиалгией. Милнаципран ассоциировался с увеличением побочных эффектов и прекращением применения препарата. ⁵⁾

Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 5% и больше, чем плацебо) были тошнота, головная боль, запор, головокружение, бессонница, приливы крови, гипергидроз, рвота, учащенное сердцебиение, повышение частоты сердечных сокращений, сухость во рту и гипертония. Милнаципран может оказывать значительное влияние на сексуальные функции, включая снижение сексуального желания и способности. Милнаципран может вызывать боль в яичках у мужчин. Частота сердечно-сосудистых и антихолинергических побочных эффектов была значительно ниже по сравнению с ТЦА, как показало контролируемое исследование с участием более 3300 пациентов. Повышение уровней ферментов печени без признаков симптоматической болезни печени было нечастым. Колебания настроения вплоть до мании также наблюдались, из-за чего необходимо было прекращать лечение. У психотических пациентов отмечался бред. Милнаципран связан с низким уровнем седации, однако он улучшает сон (как продолжительность, так и качество сна) у пациентов с депрессией. Обычно пациентам с нервозностью или суицидальными мыслями назначается дополнительное седативное / анксиолитическое лечение.

• ИМАО – гиперсеротонинергия (серотониновый синдром), потенциально смертельно опасный гипертонический криз
• Агонисты 5-HT1 рецепторов – коронарная вазоконстрикция с риском развития стенокардии и инфаркта миокарда
• Адреналин, норадреналин (также в местной анестезии) – гипертонический криз и / или возможная сердечная аритмия
• Клонидин – антигипертензивное действие клонидина может быть антагонизировано
• Наперстянка – усиление гемодинамики
• Триптаны – поступали редкие сообщения о гиперсеротонинергии (серотониновом синдроме). Если сопутствующее лечение милнаципрана с триптаном является клинически оправданным, рекомендуется тщательно наблюдать за пациентом при запуске или при увеличении дозы [7] Алкоголь – взаимодействия не известны; однако, поскольку милнаципран может вызывать умеренное повышение уровня ферментов печени, рекомендуется соблюдать осторожность; FDA рекомендует избегать употребления алкоголя при приеме милнаципрана.

Прием милнаципрана следует избегать у людей со следующими симптомами:

• Известная гиперчувствительность к милнаципрану (абсолютное противопоказание);
• Пациенты младше 15 лет (отсутствие достаточных клинических данных);
• Одновременное лечение необратимыми ингибиторами MAO (например, транилципромин (Parnate), фенелзин (Nardil),> 10 мг селегилина) или гликозиды наперстянки являются абсолютными противопоказаниями. Милнаципран следует применять с осторожностью у людей со следующими условиями:
• Сопутствующее лечение парентеральным адреналином, норэпинефрином, клонидином, обратимыми ингибиторами MAO-A (такими как моклобемид, толоксатон) или агонистами 5-HT1D (например, триптановые препараты против мигрени). Прогрессирование почечной недостаточности (требуется снижение дозировки).
• Гипертрофия предстательной железы (возможно, с побуждением к мочеиспусканию) с гипертонией и болезнью сердца (может возникнуть тахикардия), а также с открытоугольной глаукомой.
• Милнаципран не следует использовать во время беременности, потому что он может пересекать плацентарный барьер и не существует клинических данных о вредных последствиях его воздействия на людей и исследований на животных. Милнаципран противопоказан во время лактации, поскольку он выводится с грудным молоком, и неизвестно, является ли он вредным для новорожденного.

Милнаципран ингибирует обратный захват серотонина и норэпинефрина в соотношении приблизительно 1: 3 соответственно; в практическом использовании это означает относительно сбалансированное действие на оба нейротрансмиттера. Увеличение концентрации обоих нейротрансмиттеров одновременно работает синергично для лечения как депрессии, так и фибромиалгии. Милнаципран не оказывает значительного воздействия на рецепторы H1, α1, D1, D2 и mACh, а также на участки связывания бензодиазепинов и опиоидов. ⁶⁾ Недавно было обнаружено, что левомилнаципран действует как ингибитор бета-участка амилоидного прекурсора протеин-расщепляющего фермента-1 (BACE-1), который отвечает за образование бета-амилоидных бляшек, и, следовательно, может быть потенциально полезным лекарственным средством для лечения болезни Альцгеймера ⁷⁾. Другие ингибиторы BACE-1, такие как CTS-21166 (ASP1720), MK-8931 и AZD3293, в настоящее время проходят клинические испытания для лечения болезни Альцгеймера ⁸⁾.

Милнаципран хорошо всасывается после перорального введения и имеет биодоступность 85%. Питание не влияет на скорость и степень поглощения препарата. Пиковые концентрации в плазме достигаются через 2 часа после перорального введения. Период полувыведения, равный 8 часам, не увеличивается при нарушениях функции печени и у пожилых пациентов, а также при значительном заболевании почек. Милнаципран конъюгирован с неактивным глюкуронидом и выводится с мочой как неизмененный препарат и конъюгат. Обнаруживаются только следовые количества активных метаболитов.

Милнаципран назначают для лечения большого депрессивного расстройства (не в США), а также для лечения фибромиалгии (в США и России). Рекомендуемая доза при депрессии – 100 мг / сут (50 мг 2 раза в день) с начальным периодом в 4 дня по 25 мг / сут. Доза должна быть уменьшена у пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендуемая доза для лечения фибромиалгии составляет 100 мг / день (после периода повышения дозы), которая может быть увеличена до 200 мг / сут в зависимости от индивидуального ответа пациента. После успешного лечения острого депрессивного эпизода, пациенты должны поддерживаться на милнаципране в течение нескольких месяцев (как правило, 9 месяцев), чтобы предотвратить рецидив депрессии. В Соединенных Штатах, Savella поставляется Forest Pharmaceuticals в 2-недельном пакете для титрования, который должен быть предоставлен непосредственно доктором пациенту, инициирующему терапию милнаципраном. Этот пакет содержит пять таблеток по 12,5 мг (одна в первый день, одна таблетка два раза в день на 2-3 дни), восемь таблеток по 25 мг (одна таблетка два раза в день в дни 4-7) и четырнадцать таблеток по 50 мг (одна таблетка два раза в день в дни 8-14). Затем терапию продолжают с одной таблеткой по 50 мг два раза в день или при необходимости корректируют дозу.

Милнаципран был впервые одобрен для лечения эпизодов большого депрессивного расстройства во Франции в декабре 1996 года. В настоящее время, препарат продается (под торговой маркой Ixel) для этого показания в более чем 45 странах мира, включая несколько европейских стран, таких как Австрия, Болгария, Финляндия, Франция, Португалия и Россия. Препарат также доступен в Японии (как Toledomin) и Мексике (как Dalcipran). Cypress Bioscience купила эксклюзивные права на одобрение и маркетинг препарата для любых целей в Соединенных Штатах и Канаде в 2003 году от производителя Laboratoires Pierre Fabre. В январе 2009 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило milnacipran (под торговой маркой Savella) только для лечения фибромиалгии, что делает его третьим лекарством, одобренным для этой цели в Соединенных Штатах. В июле и ноябре 2009 года, Европейское лекарственное агентство отказало в разрешении на продажу продукта милнаципран (под торговой маркой Импульсор) для лечения фибромиалгии. ⁹⁾

:Tags