Кавинтон (Винпоцетин)

Винпоцетин входит в состав растения барвинок и применяется для улучшения мыслительных процессов, а также обладает замедляющими старение свойствами. Являясь представителем ноотропных, винпоцетин способен улучшить циркуляцию крови, а продавцы препарата часто приписывают ему эффекты улучшения памяти; этот факт еще не был изучен.

Винпоцетин является синтетическим алкалоидом, полученным из растения барвинка (а точнее, синтезирован из молекулы, известной как «винкамин»), которое часто используют в странах Европы для борьбы со снижением умственных способностей, эпилепсией и при восстановлении после инсульта. Винпоцетин часто используется как ноотропный компонент и, возможно, влияет на формирование памяти. Винпоцетин всасывается частично, и быстро достигает максимума в крови и легко попадает в мозг, где и проявляет свои свойства. При пероральном приеме, винпоцетин обладает нейропротективным действием (воздействует на токсины и чрезмерную стимуляцию) и снижает нервное воспаление, однако факт улучшения умственной деятельности и влияние на формирование памяти на данный момент не доказаны. Винпоцетин, вероятно, также эффективен при когнитивных расстройствах, однако источников по данному вопросу меньше, чем в случае с другими лекарствами, помогающими при данных расстройствах (CDP-холин или Альфа-GPC). Лишь в одном из исследований принятие таблетки винпоцетина в 40мг показало улучшения умственной деятельности, однако это скорее единичный случай. Настойка винпоцетина действительно улучшает приток крови к мозгу без значительного увеличения давления, и это достигается (однако не доказано) путем перорального приема. Это помогает при головных болях, вызванных повышением давления. Винпоцетит участвует в нейропротекции и уменьшает нервное воспаление, при приеме здоровыми людьми улучшает приток крови к мозгу и улучшает реакцию (единичные случаи). Влияние винпоцетина на формирование памяти не доказано, однако препарат может предотвратить появление амнезии. Механизмы воздействия винпоцетина многочисленны. Препарат взаимодействует с ионными каналами (натрий, калий и кальций) и подавляет выброс нейротрансмиттеров, также является нейропротектором при подавлении допамина или глютамата (что при нежелательной стимуляции токсинами может вызывать окислительное повреждение). Винпоцетин также взаимодействует с альфа-адренергическими рецепторами и рецептором TPSO, и хотя польза данных связей до конца не выяснена, основываясь на том, что их концентрация приравнивается к взаимодействию с ионными каналами, она может существовать. Винпоцетин также является ингибитором фосфодиэстеразы 1-ого типа, при многократном увеличении дозы обладает кардиозащитным и стимулирующим работу мозга эффектом. Антидопаминергическое действие винпоцетина и прямое подавление глютаминергических рецепторов достигается лишь в лабораторных условиях и при очень высоких концентрациях. Винпоцетин является модулятором активности ионных каналов, хотя взаимодействие альфа-адренергическими рецепторами и TSPO является существенным. Другие механизмы воздействия винпоцетина, включая подавление ингибитора фосфодиэстеразы 1-ого типа или глютаминергической/допаминергической нейротрансмиссии, наблюдается лишь в лабораторных условиях и не будут проявляться при пероральном приеме препарата. Другие названия: Винкамин, Vinca Minor, экстракт барвинка, Кавинтон (торговое название), этил аповинкаминат. Примечания

• Сообщается о способности винпоцетина влиять на когнитивные функции (хотя и несильно в сравнении с классическими стимуляторами, как, например, кофеин)
• Всасываемость винпоцетина составляет 60-100% при приеме с пищей.

Разновидность

• Ноотропных средств

Хорошо сочетается с

• Нитратами (и, возможно, с другими стимуляторами окиси азота) ввиду уменьшения толерантности к препарату
• Приемом пищи (ускоряет всасывание препарата)

Суточная доза винпоцетина составляет 15-60мг, разделенная на три приема пищи. Минимальная стандартная доза составляет 5мг с каждым приемом пищи, максимально эффективная – 20мг. Данная дозировка рассчитана на улучшение мозгового кровообращения, улучшение когнитивных способностей. Дозировка в 30-45мг может способствовать формированию памяти у здоровых людей, однако это скорее единичные случаи.

Винпоцетин (также известный как этил аповинкаминат) получают из вещества виканмина, являющегося основным активным компонентом растения Vinca Minor (барвинок) и составляет 25-65% общего количества алкалоидов; ¹⁾ впервые был синтезирован в 1978 году (под торговым названием кавитон) ²⁾ и с тех пор используется для лечения сосудистых заболеваний головного мозга и когнитивных нарушений. ³⁾ Само по себе растение барвинок традиционно используется для лечения головных болей. Винпоцетин представляет собой синтетический алкалоид, полученный из винкамина, компонента растения барвинок. В медицине используется как нейропротекторное средство после повреждений мозга, также входит в состав пищевых добавок для предупреждения снижения когнитивных способностей в процессе старения.

Винпоцетин (3α,16α)-эбурнаменин-14-карбоновая кислота сложный этиловый спирт или этил аповинкаминат) представляет собой алкалоид с молекулярной массой в 350,5г/ммоль⁴⁾ и полностью растворим в метаноле, диметил сульфоксиде и ацетоне. Структура винпоцетина базируется на скелетной структуре cis(3S,16S)-эбурнаменина, и состоит из пяти колец.

При приеме винпоцетина людьми препарат обладает биологической доступностью в 6,2-6,7% в водном растворе, у крыс этот показатель доходит до 52%;⁵⁾ в ходе одного из исследований на людях выдвигалось предположение, что можно достигнуть данного показателя и у людей (56,6+/-8,9%) однако добиться этих результатов не представляется возможным. Прием омепразола не сильно повлиял на показатель биологической доступности 2мг/кг винпоцетина, тогда как прием винпоцетина с пищей увеличивает биологическую доступность на 60-100 (относительно приема препарата отдельно). ⁶⁾ Показатели биологической активности винпоцетина у крыс высокие, у людей же при приеме препарата отдельно от пищи они низки, поэтому для их повышения препарат следует принимать с едой.

Винпоцетин (этил аповикаминат) относительно быстро метаболизируется в цис-аповикаминовую кислоту, которая считается его активным метаболитом. ⁷⁾ Неизмененный винпоцетин не выводится путем мочеиспускания, лишь после сложного дробления. ⁸⁾

Пероральный прием таблетки винпоцетина в 5мг вызвал Cmax 63.69+/-8.32нг/мл при Tmax 1.46+/-0.14ч с периодом полувыведения 1.36+/-0.27ч и AUC 202.48+/-14.48нг/ч/мл. Быстро проявляется в сыворотке крови, в течение 20 минут (хотя и с таким же быстрым метаболизмом). ⁹⁾ Период полувыведения винпоцетина составляет 1,46 часа и является двухфазным; по истечении 2-3 часов после инъекции винпоцетина в крови его наличие уже не обнаружить. ¹⁰⁾ Объем распределения составляет 246,7+/-88,55 (3,2+/-0,9л/кг) а общий плазменный клиренс – 66.7+/-17.9л/ч (0.88+/-0.20 л/ч/кг). Винпоцетин активно связывается с протеинами плазмы – до 86,6% всех связей. Сам по себе винпоцетин быстро всасывается и быстро метаболизируется в цис-аповинкаминовую кислоту, в течение нескольких часов после перорального приема полностью выводится из крови. Главный метаболит (аповинкаминовая кислота) достигает своего максимального уровня через один час после инъекции до ориентировочно 100нг/мл и нормализуется через 3-4 часа (доза винпоцетина 5-10мг). Доза в 10мг привела к показателям 49.5-51.4нг/мл Cmax при 1.02-1.11h Tmax и действие винпоцетина уменьшалось равномерно всасыванию (через 20 минут после перорального приема).

При пероральном приеме стандартной дозы винпоцетина видимого накопления не наблюдается. (15-30мг ежедневно).

Винпоцетин способен эффективно преодолевать гематоэнцефалитический барьер при испытаниях на людях и обезьянах. ¹¹⁾ Препарат быстро всасывается в мозг (3,17-4,27% введенной дозы в течение 2 минут у людей[24] и до 3,84% от всей дозы у обезьян) и ввиду того, что данные концентрации превышают относительные массы мозга (на 1,7% и 1,8% соответственно) винпоцетин обладает хорошей проницаемостью. Всасывание винпоцетина через гематоэнцефалитический барьер происходит быстро и почти целиком, винпоцетин способен накапливаться в мозге сразу после введения. Винпоцетин накапливается быстрее и является более активным в таламусе, базальном ядре, путамене и зрительной коре¹²⁾ , поскольку определяется усвояемостью глюкозы и биоаккумуляцией¹³⁾ и в одном из случаев улучшением тока крови. Сообщается о концентрациях на 24% выше в таламусе (по сравнению с областями, в которых не происходила непропорциональная аккумуляция) и на 18% выше в стриатуме. Винпоцетин обнаружен в мозге и накапливается быстрее в таламусе, стриатуме, базальном ядре, путамене и зрительной коре.

Винпоцетин всасывается местно через кожу при улучшении проницаемости микроэмульсией (чаще всего используется лабразол и транскутол П); ¹⁴⁾ препарат также преобразуется в сложные эфиры сахаров прониосомов (преобразованные под воздействием гидрации в ниосомы, являются производными холестерола и неионныого сурфактанта¹⁵⁾) а измерение показателей участка введения 5мг винпоцетина дало следующие результаты ¬– Tmax в 11.67+/-1.15ч и Cmax в 12.44+/-1.87нг/мл с периодом полувыведения 13.94+/-1.2ч, а общее AUC (417.70+/-50.27нг/ч/мл), что говорит о лучшей биологической доступности по сравнению с пероральным приемом препарата.

Винпоцетин является игибитором фосфодиэстеразы, способствующий выделению игибитора фосфодиэстеразы первого типа, но не его подклассами со значениями IC50 19мкмоль, ¹⁶⁾ 21мкмоль, или в вышеупомянутых рамках. В редких случаях сообщается о низкой эффективности 100мкм, а значения Ki находились в рамках от 15-22,2мкмммоль до 50,5мкмоль. ¹⁷⁾ Подобная разбежка заключается в различиях между видами и культурами тканей. Данный ингибитор является неконкурентным, с наличием кальмодулина и не затрагивает ингибиторный потенциал, что было подтверждено в лабораторных условиях при высокой дозировке в 20мг/кг. ¹⁸⁾ Винпоцетин увеличивает концентрацию цГМФ (что свидетельствует о ингибировании фосфодиэстеразы первого типа, поскольку аденилциклаза не была вовлечена в процесс) при 10мкмоль, небольшое увеличение произошло при 1мкмоль. В других случаях, выявлялась стимуляция норадреналина или калия, а увеличение концентрации цГМФ (а также снижение сигналов окиси азота ) подтверждает сосудорасширяющий эффект винпоцетина. Ингибирование циклического аденозинмонофосфата отмечалось при 300-500мкм, и ввиду относительной неэффективности воздействия на другие энзимы фосфодиэстеразы, являющимися промежуточными звеньями циклического аденозинмонофосфата, винпоцетин является селективным по отношению к цГМФ и фосфодиэстеразе первого типа. Винпоцетин является неконкурентным ингибитором энзимов фосфодиэстеразы первого типа, что повышает концентрацию сГМФ и способствует расширению сосудов. Концентрация, при которой проявляется данный эффект, является приемлемой, однако может быть выше при пероральном приеме пищевой добавки (в добавках, вся информация о ингибировании фосфодиэстеразы первого типа основывается на единичных исследованиях на крысах и при использовании больших дозировок). Винпоцетин является ингибитором натриевого канала в акцепторном сайте 2 IC50 1.6мкмоль и NaV1.8 (IC50 3.5мкмоль),¹⁹⁾ есть связь и для каналов NaV1.5, однако она значительно слабее (44мкмоль) но сравнима с фенотином. Винпоцетин ингибирует батрахотоксин (токсин лягушки-древолазы), имеет связи с натриевыми каналами с IC50 в 0.34мкмоль.²⁰⁾ Винпоцетин также способен ингибировать кальциевые каналы Л типа напрямую посредством IC50 при 2,1-4,1мкмоль или же ингибируя калиевые каналы. ²¹⁾ Данные ингибиторные эффекты лежат в основе некоторых подавляющих воздействий на выброс нейротрансмиттеров. Винпоцетин также принимает участие в увеличении калиевого тока (быстрая низкопороговая инактивация) в диапазоне от 1 до 100мкмоль²²⁾ поскольку медленно активирующиеся каналы ослаблены, равно как и зависящие от кальция калиевые каналы; ²³⁾ весь инфлюкс калия подавляется при использовании винпоцетина (76% при 30мкмоль). Блокираторы калийных каналов влияют на улучшение памяти, таким образом, вероятно этот механизм и несет себе улучшающие память свойства винпоцетина, хотя в лабораторных условиях данный факт не доказан. Винпоцетин способен ингибировать калийные и натриевые каналы, и это обеспечивает взаимодействие с многими трансмиттерами и их отделение от нейронов. Винпоцетин также может ингибировать активацию β-киназы, что впоследствии уменьшает транслокацию ядерного фактора-КВ и последующие воспалительные процессы. ²⁴⁾ Это является прямым воздействием, происходящим независимо от калийных и натриевых каналов, а также от известных взаимодействий фосфодиэстеразы, и имеет показатели IC50 of 17.17мкмоль. Ингибирование β-киназы является третьим механизмом действия винпоцетина (хотя среди пищевых добавок винпоцетин не единственный обладает подобным действием), который обеспечивает противовоспалительный эффект. Также существуют прямые взаимодействия с адренорецепторами, включая связывающую способность для адренергического альфа-1а (2,9мкмоль), альфа-2а (1,9мкмоль) и альфа 2b (0,9мкмоль). На аденазиновый рецептор А1 также воздействует винпоцетин при 8,3мкмоль, а на переферальные рецепторы ГАМКА винпоцетин влияет при 0,2мкмоль.

TPSO (см. в секции ГАМКергичная нейротрансмиссия) связан с протеинами митохондрии и випоцетин (25мкмоль) способен сократить уменьшение потенциала митохондриальной мембраны, вызванное эксайтотоксичностью, что может частично быть виной TPSO (поскольку иные лиганды TPSO являлись нейропротективными, но в различной степени). ²⁵⁾ Ухудшение митохондриальной функции из-за бета-амилоидной пигментации может быть исправлено приемом винопоцетина, хотя и при достаточно высоких концентрациях препарата (40мкм). Винпоцетин способен поддерживать митохондриальную функцию в лабораторных условиях, однако данный эффект от перорального приема данной пищевой добавки неизвестен. Результат подобных исследований может сказываться лишь на нейропротектных эффектах винпоцетина. Настойка винпоцетина не улучшает метаболизм глюкозы в мозге, и уменьшенный метаболизм был незначительно подавлен, тогда как у людей с апоплексией наблюдалось небольшое увеличение уровня глюкозы. ²⁶⁾ При приеме винпоцетина может наблюдаться увеличенное потребление глюкозы мозгом, однако подобный эффект у здоровых людей на данный момент не подтвержден исследованиями.

При исследованиях, в которых принимали участие 6 взрослых мужчин, при приеме настойки 20мг винпоцетина (5% Д-глюкоза) на протяжении 20 минут, было выявлено 7% увеличение церебрального кровотока, что сравнимо с эффектом плацебо. Данная дозировка увеличивала церебральный кровоток у людей с апоплексией без воздействия на артериальное давление. ²⁷⁾ Данный эффект сохранялся на протяжении 14 и 90 дней, что говорит о защите винпоцетином когнитивных функций. Основываясь на данных позитронно-эмиссионного томографа, винпоцетин способен увеличивать мозговую микроциркуляцию, что может быть связано со способностью винпоцетина к деформации красных кровяных телец, и таким образом, уменьшению вязкости крови. ²⁸⁾ У людей с апоплексией или нарушением мозгового кровообращения при пероральном приеме 30-45мг винпоцетина проявляются улучшения окисления (что приводит к улучшениям свойств памяти и внимательности). ²⁹⁾ Винпоцетин улучшает мозговое кровообращение, чему предшествует несильный сосудорасширяющий эффект. Не сильно влияя на окисление напрямую, но увеличивая ток крови, винпоцетин способен немного увеличить статус окисления мозга.

Ингибирование фосфодиэстеразы первого типа вызывало улучшение когнитивных функций у животных, подверженных действию нейротоксинов (таких как алкоголь) ³⁰⁾ что было подтверждено введением винпоцетина дозой 20мг/кг; [36] накопление цГМФ предположительно хорошо регулирует нейронную пластичность (что, как известно, происходит при производстве цГМФ) и когнитивные расстройства не являются предпосылкой для этого. ³¹⁾ Как уже отмечалось ранее, данные механизмы работают только при больших дозировках винпоцетина. Ингибирование натриевых и кальциевых каналов также влияет на улучшение памяти (доказано на примере ингибитора RGH-2716), и поскольку винппоцетин обладает данным свойством, возможно, это и приводит к улучшению памяти при приеме винпоцетина.³²⁾ Взаимодействие винпоцетина с альфа-адренергическими рецепторами и увеличение порадренергической активности в клетках голубоватого пятна в мозге также, возможно, приводит к улучшениям памяти. ³³⁾ Еще одним возможным механизмом действия винпоцетина является долговременная потенциация, что было выявлено в ходе лабораторных исследований в гиппокампальных частичках при концентрации винпоцетина в 0,1мкмоль, тогда как 1мкмоль уже был менее эффективным. При таких же концентрациях идебенон (производное CoQ10) способен вызывать зависимость. Один из механизмов действия винпоцетина – помощь в формировании памяти. Тогда как все самые популярные механизмы препарата являются надуманными и вряд ли значительными, ингибирование натриевых каналов и взаимодействие с адренергическими рецепторами приводит к формированию памяти. При глютаминергической нейротоксикации у крыс, винпоцетин и его активный метаболит смогли сохранить процессы формирования памяти, чему препятствовал нейротоксичный контроль. ³⁴⁾ Винпоцетин также имел выраженные защитные свойства против вызванной скополамином амнезии, когнитивными нарушениями из-за диабета, гипоксии и приема рофинола. ³⁵⁾ При исследованиях на здоровых крысах с использованием водных лабиринтов для развития пространственной памяти, 10мг/кг винпоцетина или его активных метаболитов не показали улучшения результатов (в то время как у крыс постарше некоторые улучшения все же появились). В ходе еще одного эксперимента, препарат показал улучшение когнитивных функций у крыс во время прохождения теста с препятствиями, дозировка составляла 18-30мг/кг, и в обоих случаях были получены положительные результаты, в то время как главный метаболит винпоцетина (аповинкаминовая кислота) был неэффективен. ³⁶⁾ Скорость сканирования памяти была увеличена при приеме винпоцетина в 40мг (не 10-20мг) у здоровых молодых девушек, но этот процесс не обязательно имеет место при формировании памяти. ³⁷⁾ Существуют разногласия касательно того, может ли винпоцетин улучшать процесс формирования памяти и влиять на когнитивные способности при кратковременном приеме препарата, а если и может, то лишь при высоких дозировках. 3.5. Скорость обработки информации и показатели внимания При исследованиях винпоцетина на здоровых женщинах (доза в 40мг 3 раза в день), препарат повышает скорость реакции при прохождении тестов с 610мс до 430мс, тогда как дозы в 10мг и 20мг оказались неэффективны. Увеличенная скорость реакции и обработки информации наблюдалась при использовании препарата а также при приеме винпоцетина (10мг) одновременно с гинко билоба (40мг) и микронутриентами игроками национальной футбольной лиги на период реабилитации (тогда как следующие препараты, наоборот, ухудшали показатели: ацетил-L-карнитин, рыбий жир, альфа-липоевая кислота и хуперцин - А). В ходе одного из исследований наблюдалось увеличение скорости реакции при прохождении теста и предварительном приеме 40мг винпоцетина, однако в ходе других исследований подобные результаты были достигнуты только при совмещении с другими препаратами.

Винпоцетин является NaV1.8 блокиратором натриевого канала (3,5мкмоль) ³⁸⁾ который отвечает за хронические боли (активность данного канала вызывает боль, а его блокировка – снижает). ³⁹⁾ Сам по себе винпоцетин не ингибирует данный канал, однако близко контактирует с активными каналами и приводит к гиперполяризации, уменьшая болевые сигналы.

Винпоцетин обладает микромолярной близостью с рядом альфа-адренергических рецепторов, включая подкласс 1а (2,9мкмоль), 2а (1,9мкмоль), 2b (0,9мкмоль) и другими адренергическими рецепторам, классифицирующимися как «до 10мкмоль» (и относительно слабой близостью). Винпоцетин не ингибирует адренергическую активность при 1мкммоль и ввиду накопляемости норадренергического разогревания клеток голубоватого пятна в мозге с ED50 в 750мкмоль/кг (инъекции винпоцетина) считается, что винпоцетин может являться агонистом рецептора альфа-1, поскольку известно, что данный рецептор вбирает разогревание клеток голубоватого пятна в мозге. ⁴⁰⁾ 1мг/кг винпоцетина в виде инъекции способен ингибировать вышеописанное потенциирование связи, однако ввиду затрагивания не только лишь адренергических нейронов, считается, что данный эффект возникает под действием разных механизмов. В ходе одного из исследований предполагалось, что инъекции в 2мг/кг приведут к тому, что адренергические рецепторы сблизятся со своими лигандами, ⁴¹⁾ однако это не было подтверждено на практике. Винпоцетин имеет близость с альфа-адренергическими рецепторами, и это достигается путем перорального приема данной пищевой добавки. До конца не известно, как винпоцетин взаимодействует с данными рецепторами, он может являться агонистом.

Винпоцетин принимает участие в уменьшении концентрации внутриклеточного допамина (и уменьшении в допаминовом метаболите ДОФУК) в концах изолированного нейрона стриатума, механизм действия не схож с воздействием на натриевые каналы, ⁴²⁾ также повышает внешнюю концентрацию ДОФУК. ⁴³⁾ Данное увеличение зависит от активаторов МАО, однако не в случае с винпоцетином, где дело в нарушении ячеистого хранения дофамина. Винпоцетин несильно влияет на выброс дофамина в синапс, что обычно связано с высоким содержанием калия, однако он эффективно подавляет выброс дофамина, вызванный активаторами натриевых каналов (в соответствии с блокирующей способностью данный каналов), глютаматом и метамфетамином. Когда стимулятор, вызывающий выброс дофамина, отсутствует, основная допаминовая кинетика не задействуется, поскольку винпоцетин не является подавляющим средством. 25мкмоль ингибирует подъем допамина в нейронах стриатума (до 32,9% от обычного состояния), что явилось немногим менее эффективным, чем 1мкмоль резерпина (18,7%).⁴⁴⁾ Винпоцепин (5мкмоль) не повлиял на плотность допаминовых рецепторов. ⁴⁵⁾ Было отмечено, что винпоцетин близок для допаминергичных рецепторов D2 и D4 (IC50 при7.9мкмоль), однако неизвестно, является это свойство агонистическим или антагонистическим. В общем и целом, при больших дозировках виннпоцетина проявляются антидопаминэргические свойства (уменьшение ячеистого хранения без влияния на стандартные выбросы, снижение уровня дофамина) однако неизвестно, насколько вышеописанное верно для перорального приема пищевых добавок ввиду высоких дозировок. На людях и животных исследования по данному вопросу не проводились. При лечении клеток с помощью 3-NPA (митохондриальный токсин с частичной эффективностью в стриатуме), винпоцетин при 25мкмоль проявлял защитные свойства в стремлении нормализовать концентрацию дофамина с эффективностью, сравнимой с витамином Е при 50мкмоль. При лечении крыс ротеноном (для подавления симптомов, схожих с симптомами болезни Паркинсона) наряду с ежедневным пероральным приемом 3-6мг/кг сохранялась моторная функция и стриальная допаминовая концентрация (что было лучше в сравнении с 200мг/кг пирацетама) а также снизились оксидативные показатели и приблизительной нормализацией MDA при 6мг/кг. ⁴⁶⁾ В ответ на действие токсинов, которые обычно снижают уровень допамина, пероральный прием винпоцетина может проявлять защитный эффект и нормализовать уровень дофамина. Нейропротекция винпоцетина проявляется лучше, чем у других пищевых добавок.

Винпоцетин проявляет защитные эффекты в отношении глютаминергических экситотоксинов и гипоксических/ишемических нарушениях, что происходит благодаря активному метаболиту препарата – цис-аповинкаминовой кислоте. Винпоцетин уменьшает глютаминовые связи с AMPA-рецепторами, хотя и не слишком активно – с ингибированием в 27% при 1мкмоль, 50% ингибирование возможно при 100мкмоль. ⁴⁷⁾ Антагонист N-метил-D-аспартат хлорированного полипропилена и каинат не подвергаются действию винпоцетина до данных концентраций, однако считалось, что винпоцетин является слабым и неселективным антагонистом рецепторов N-метил-D-аспартата. Вызванная глютаматом нейротоксикология также была подавлена лигандами TPSO, однако не сильно (и посему это не является основным механизмом действия винпоцетина в отношении к глютаминергической нейротрансмиссии). Более того, антагонист N-метил-D-аспартата MK-801 был дважды замещен винпоцетином. ⁴⁸⁾ По-видимому, винпоцетин способен действовать на уровне глютоминергических рецепторов и подавлять сигналы посредством AMPA и NMDA (два подтипа глютаминергических рецепторов) без значительного воздействия на сигналы каината. На данный момент действенность считается слабой, но может быть и значимой. Винпоцетин представляет собой ингибитор натриевого канала и может эффективно воздействовать на некоторые лекарства, активирующие данные каналы – 4-аминопиридин, вератридин, ⁴⁹⁾ данный эффект проявляется в рамках от 2,5 до 15мкмоль и иногда отменяет выброс нейротрансмиттеров вышеобозначенных лекарств. Эффект менее заметен при ингибировании вызванного калием выброса нейтротрансмиттеров, при концентрации в 15-50мкмоль ингибирование составляет 44-83% (неэффективность также иногда наблюдается) или же требуется еще большая концентрация (5ммоль). Винпоцетин сокращает выброс нейротрансмиттеров (в данном случае глютамата) из нейронов, чему предшествует ингибирование натриевых каналов. Проэпилептический препарат 4-аминопиридин (подавляет выброс глютамата, ⁵⁰⁾ относящийся к нейронному инфлюксу кальция и натрия и вызывает конвульсии⁵¹⁾) в лабораторных условиях подавляется винпоцетином, который блокирует натриевые каналы, а также инфлюкс кальция при концентрациях в 2,5-25мкмоль, [101] а также препятствует последующему выбросу глютамата. Антиэпилептические свойства препарат проявил при испытании на морских свинках (10мг/кг). ⁵²⁾ При использовании эпилептических токсинов и препаратов было выявлено, что винпоцетин обладает анти-эпилептическими эффектами, что подтверждено испытаниями на животных при стандартной дозировке.

Винпоцетин обладает некоторыми особенностями периферического бензодиазепинового рецептора, также известного, как 18kDa транслокатор протеина или система TSPO⁵³⁾ с IC50 при 0.2мкмоль, периферические ГАМКА рецепторы выражены по большей части в глиальных клетках (немногочисленны в нейронах), но играют меньшую роль в когнитивной функции в сравнении с центральными рецепторами (с которыми винпоцетин слабее сближен с IC50 более 10мкмоль). Это было подтверждено при исследовании мозга яванских макак, которым внутримышечно ввели 3мг/кг препарата.

Микроглией (нейронные клетки поддержки) являются клетки, активирующиеся посредством возбудителей воспаления, таких как апоплексия и ишемия, ⁵⁴⁾ а также системой TPSO (периферические рецепторы ГАМКА), известны своей способностью вызывать повышение нейровоспалительных состояний, включая апоплексию, старение, когнитивные расстройства, поскольку является молекулярным сенсором нейронных повреждений. ⁵⁵⁾ Противовоспалительный эффект может быть вызван ингибированием IKKβ, вызывая уменьшенную транслокацию NF-kB.⁵⁶⁾ Противовоспалительные свойства проявлялись при лабораторных испытаниях на мышах, которым давали 5мг/кг винпоцетина ежедневно в течение недели (в виде инъекций). Противовоспалительные свойства винпоцетина доказаны в лабораторных условиях, и могут проявляться при стандартных дозировках препарата.

Система TPSO (молекулярный сенсор мозговых повреждений и активации микроглии) повышает количество чувствительных рецепторов в подверженном старению мозге, что не связано с упадком когнитивных способностей у всех видов испытуемых, ⁵⁷⁾ включая людей, ⁵⁸⁾ однако повышает количество чувствительных рецепторов при когнитивных расстройствах⁵⁹⁾ или нейвротравмах. ⁶⁰⁾ Как уже было отмечено, винпоцетин способен влиять на систему рецептора TSPO с IC50 в 200нM (0.2мкмоль).

У мышей с атеросклерозом при введении 5мг/кг инъекций винпоцетина ежедневно на протяжении 16 недель, признаки недуга сократились вдвое. ⁶¹⁾ Это было связано с уменьшением кровяного давления (что наблюдается редко у крыс с тем же недугом) и было приписано снижению оксидации ЛПНП, что наблюдалось в лабораторных условиях (30мкмоль-50мкмоль), а также уменьшению рецептора для оксидированного ЛПНП (LOX-1).Это может зависеть от ингибирования IKKβ, поскольку его цель (NF-kB)) необходима для экспрессии LOX-1. ⁶²⁾ У мышей с атеросклерозом циркуляционные уровни липопротеинов (ЛПНП-C, Х-ЛПВП и пр.) не были подвержены воздействию винпоцетина. Вышеописанные механизмы воздействия говорят о противовоспалительных свойствах винпоцетина. В ходе развития астеросклероза, сосудистая система стремится перестроиться, что происходит с увеличением полиферации гладкомышечной клетки сосудов, что в итоге способствует дальнейшему развитию атеросклероза. ⁶³⁾ Поскольку противовоспалительный эффект ингибирования IKKβ и раньше был обнаружен в гладкомышечной клетке сосудов, было выявлено, как винпоцетин воздействует на ее пролиферацию. 5 мг/кг винпоцетина снижают пролиферацию гладкомышечной клетки сосудов на 50%, что достигалось путем предотвращения активации ERK1/2 от PDGF. Поскольку активация ERK1/2 наблюдалась и ранее (посредством оксидации), считалось, что данному защитному эффекту предшествуют антиоксидантные свойства (и данные эффекты были скопированы антиоксидантом N-ацетилцистеин). ⁶⁴⁾

Пероральный прием винпоцетина дозировкой в 2,1-8,4мг/кг совместно с гепатотоксином CCL4 ежедневно на протяжении 15 дней зависимости от дозировки способствовал уменьшению перепадов энзимов печени, включая ALT (49.3-63.6%), AST (10.5-27.2%), и ALP (52.5-64.9%) с 82.6%-ым уменьшением некроза при максимальных дозировках; доза винпоцетина в 8,4мг/кг в данном случае не особо отличалась от эффектов дозы в 30мг/кг силимарина (марьиного чертополоха) ⁶⁵⁾

Инъекции винпоцетина в 2мг/кг на протяжении 180 дней почти на 100% препятствуют потере слуха при приеме антибиотиков у свиней, ⁶⁶⁾ также может применяться при потере слуха после приема 4-аминопиридина.

Винпоцетин подавляет пролиферацию раковых клеток груди, что достигается путем пресечения клеток в фазе G0/G1 и замедления активации PI3K и STAT3; винпоцетин оказывает ингибиторный эффект на жизнеспособность клетки с IC50 в 23.5-32.2мкмоль и был эффективен при лечении мыши с опухолью дозировкой инъекций в 10-20мг/кг, производимых в опухолевую область. ⁶⁷⁾ Винпоцетин обладает эффектом подавления раковых клеток груди, однако он проявляется лишь при больших дозировках и при введении инъекций в опухолевую область.

Нитрат представляет собой маленькую молекулу, входящую в состав зеленолистовых овощей и при инъекциях увеличивают содержание оксид азота в теле. Постоянное употребление нитратов или продуктов, их содержащих, приводит «нитратной толерантности» ⁶⁸⁾, что, по всей видимости, связано с повышением активности фосфодиэстеразы типа 1А1. Оксид азота обычно влияет на свой рецептор для увеличения концентрации цГМФ, ⁶⁹⁾ а энзимы фосфодиэстеразы 1-ого типа (все изоформы) понижают цГМФ, таким образом, увеличение количества энзимов нормализует концентрацию цГМФ, в чем и заключается механизм действия оксида азота. Винпоцетин является ингибитором фосфодиэстеразы первого типа и по-видимому частично уменьшает толерантность к нитратам. Винпоцетин способен уменьшить толерантность при продолжительном приеме нитратов и улучшает сосудорасширяющие свойства нитратов.

При использовании в клинических целях сообщалось о летальных случаях от резких скачков кровяного давления и пульса. ⁷⁰⁾ Подобных случаев при пероральном приеме и стандартных дозировках не происходило. При приеме 15мг винпоцетина в день сообщалось о проявлении контактного дерматита и агранулоцитозе (уменьшение белых кровяных телец). ⁷¹⁾ Инъекции винпоцетина могут привести к снижению кровяного давления, при пероральном приеме препарата это невозможно. Лишь единичные случаи говорят о возможном уменьшении красных кровяных телец, однако они не были детально изучены.

:Tags

Читать еще: Астаксантин , Сода пищевая (бикарбонат натрия) , Блеомицин , Зитига (Абиратерон) , Хлорохин (профессиональное описание) ,