Клозапин

Клозапин–это атипичный антипсихотик, использующийся в медицине для лечения шизофрении, не по одобренным показаниям используется для лечения биполярного расстройства и пограничного расстройства личности. Считается первым представителем класса атипичных антипсихотиков, впервые был представлен в Европе в 1971 году, но был добровольно снят с производства в 1975 году после того, как вследствие приема у пациентов развился агранулоцитоз, состояние при котором наблюдается сильное снижение количества лейкоцитов, что в некоторых случаях приводит к смерти. В 1989 году после ряда исследований была выявлена эффективность действия препарата при лечении шизофрении, резистентной к терапии.¹⁾ Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило использование клозапина для лечения шизофрении, требующей регулярное количество лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов.²⁾FDA предупредило о пяти главных побочных эффектах - агранулоцитоз, судороги, миокардит, «другие сердечно-сосудистые и респираторные побочные эффеты», а также «повышенный уровень смертности среди пациентов старшего возраста с психозом на фоне деменции.» В 2002 в США было одобрено использование клозапина для снижения риска суицидального поведения пациентов, страдающих шизофренией. Из-за риска развития агранулоцитоза и высокой стоимости многочисленных анализов крови, требующихся при лечении, клозапин используется для лечения пациентов только в тех случаях, когда они не реагируют на другие виды антипсихотического лечения. Однако данный препарат один из наиболее эффективных антипсихотиков. Пациенты находятся под еженедельным наблюдением в течение первых шести месяцев. Если не наблюдается низкий уровень лейкоцитов, то пациенты могут наблюдаться раз в две недели в течение дополнительных шести месяцев. Впоследствии пациент может наблюдаться каждые 4 недели. При использовании клозапина наблюдаются серьезные побочные эффекты, включая агранулоцитоз и судороги, миокардит и диабет, хотя последние не были подтверждены. Также препарат вызывает и другие побочные эффекты, например обильное слюноотделение и набор веса. Возможно имеет экстрамирамидные побочные эффекты. Клозапин входит в список важнейших лекарственных средств, составленный Всемирной Организацией Здравоохранения.³⁾

Полное название: 8-хлоро-11-(4-метилпиперазин-1-ил)-5H-дибензо[b,e][1,4]диазепин

Торговое название: Клоразил

Категория тератогенности:

• AU: C
• US: B (риск в исследованиях на животных отмечен не был)

Легальный статус:

• AU: Только по рецепту (S4)
• US: ℞-only

Способы применения:перорально

Биодоступность: От 60 до 70%

Метаболизм: Печеночный, с помощью изозимов CYP

Период полувыделения: От 6 до 26 часов (в среднем 14.2 часов в стационарном режиме)

Экскреция: 80% в метаболизированном состоянии: 30% печеньи 50% почки

Формула: C18H19ClN4

Молекулярная масса: 326.823 г/моль

Точка плавления: 183 °C (361 °F)

Водорастворимость: 0.1889 мг/мл (20 °C)

Клозапин – атипичный антипсихотик, который прописывается пациентам, которые не реагируют на стандартную терапию или другие виды атипичных нейролептиков. В первую очередь используется для лечения резистентной шизофрении,⁴⁾то есть в тех случаях, когда отсутствуют симптомы положительной реакции на два (как минимум) разных антипсихотика. Препарат эффективнее, чем другие типичные антипсихотики, снижает симптомы шизофрении, с более ярко выраженным эффектом у тех пациентов, которые слабо реагировали на другие препараты. Наблюдается меньшая частота рецидивов и лучшая переносимость. Имеются сведения, согласно которым у шизофреничных пациентов вследствие приема клозапина снижается тенденция к злоупотреблению психотропными веществами. Исследование отмечает успешное применение клозапина при изолированном повышении креатинкиназы (при отсутствии злокачественного нейролептического синдрома) у пациентов, страдающих шизофренией, в лечении которых другие атипичные антипсихотики не оказали нужного воздействия.⁵⁾ Ряд исследований демонстрирует эффективное действие клозапина для лечения шизофрении, в то же время препарат снижает симптомы болезни Паркинсона, такие как тремор и дискинезия. В отличие от типичных антипсихотиков (например, галоперидол) и некоторых атипичных антипсихотиков (например, рисперидон) клозапин не вызывает симптомы болезни Паркинсона, даже при использовании высокой дозировки. Частично это происходит благодаря слабой, по сравнению с другими антипсихотиками, связи с дофаминовым рецептором D2. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США не одобрило клозапин для лечения поведенческих проблем у пожилых людей с деменцией.

Клозапин вызывает побочные эффекты, некоторые из них могут привести к смерти. Наиболее частотные побочные эффекты - запор, ночное недержание, ночное слюнетечение, седативный эффект, тремор, ортостатическая гипотензия, гипергликемия и набор веса. Риск экстрапирамидных симптомов, таких как поздняя дискинезия, ниже, чем при использовании типичных антипсихотиков, вероятно, из-за антихолинергических свойств клозапина. При переходе с другого антипсихотического препарата на клозапин уменьшаются экстрапирамидные симптомы.⁶⁾ Также имеется пять предостережений в черной рамке, касающиеся агранулоцитоза, угнетения ЦНС, лейкопении, нейтропении, эпилепсии, подавления деятельности костного мозга, деменции, гипотензии, миокардита, ортостатической гипотензии (с или без обморока) и конвульсии. Снижение судорожного порога может зависеть от дозировки, медленное начальное титрование доз снижает риск возникновения конвульсий. Медленное титрование также снижает риск развития ортостатической гипотензии и других сердечно-сосудистых побочных эффектов. У многих пациентов мужского пола отмечалось прекращение семяизвержения во время оргазма в качестве побочного эффекта при приеме клозапина, но эти данные не задокументированы официально.⁷⁾ Большинство побочных эффектов могут быть устранены и необязательно требуют досрочного прекращения терапии.

Клозапин может вызвать агранулоцитоз. Агранулоцитоз появляется в среднем у 1% пациентов, принимающих клозапин в течение первых месяцев лечения; риск развития повышается через три месяца лечения и понижается в дальнейшем, ниже 0,01% спустя год.⁸⁾ Агрнулоцитоз, вызванный клозапином, может носить временный характер.

Миокардит – побочный эффект действия клозапина, который иногда приводит к летальному исходу. Миокардит развивается в первые месяцы приема препарата. Первым признаком болезни является жар, который может сопровождаться симптомами заболеваний верхних дыхательных путей, заболеваний желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей. С началом жара повышается уровень C-реактивного белка(CRP), а пять дней спустя повышается активность сердечного фермента, тропонина. Рекомендуется еженедельная проверка уровня CRP и тропонина в течение первых четырех недель после начала использования клозапина, также необходимо обследовать пациента на симптомы проявления болезни. Признаки сердечной недостаточности менее частотны и могут развиться вследствие повышения активности тропонина. Последнее исследование случай-контроль обнаружило, что риск развития миокардита в результате лечения клозапином повышается с увеличением скорости титрования дозы клозапина, с возрастом и сопутствующим увеличением вальпроатанатрия.

Еще один неучтенный и угрожающий жизни побочный эффект - желудочно-кишечная гипокинезия, которая может проявляться как запор, копростаз, паралитическая непроходимость кишечника, кишечная непроходимость, острое расширение толстой кишки, ишемия или некроз. Рекомендуется регулярное обследование кишечника, так как запущенные случаи приводят к смерти.⁹⁾

Клозапин – антагонист мускариновых рецепторов M1, M2, M3 и M5 и полный агонист рецепторов M4. Так как M4 отличается высокой экспрессивностью в слюнной железе, активность агониста M4 считается причиной повышенного слюноотделения.

Побочные эффекты, затрагивающие ЦНС, включают: сонливость, головокружение, головные боли, тремор, потерю сознания, нарушение сна, ночные кошмары, возбужденное состояние, акинезию, возбужденное состояние, конвульсии, ригидность мышц, акатизию, спутанность сознания, повышенную утомляемость, бессоницу, гиперкинез, слабость, заторможенность, спутанность речи, депрессию, миоклонические судороги и чувство тревожности. Реже наблюдаются галлюцинации, бредовое состояние, амнезия, повышение и понижение либидо, паранойя и раздражительность, аномальная ЭГГ, ухудшение психотических расстройств, парестезия, эпилептическое состояние и обсессивно-компульсивные симптомы. Как и другие антипсихотики клозапин редко вызывает злокачественный нейролептический синдром.

Прием клозапина может вызвать недержание мочи, но этот побочный эффект редко учитывается.¹⁰⁾

Резкое прекращение приема препарата может привести к холинергическому феномену рикошета, серьезным двигательным и психическим расстройствам. Пациентам, их семьям и сиделкам следует осознавать все риски и заблаговременно узнавать о симптомах резкого прекращения приема препарата. При отказе от препарата рекомендуется постепенно снижать дозировку во избежание синдрома отмены.

У пациентов, принимающих клозапин, помимо гипергликемии наблюдается значительное повышение массы тела. Нарушение метаболизма глюкозы и ожирение сопровождают метаболический синдром, а также могут вызвать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Данные говорят о том, что клозапин может вызвать более сильные метаболические побочные эффекты, чем другие атипичные антипсихотики. Исследование показало, что оланзапин и клозапин нарушают метаболизм, так как они заставляют организм получать энергию преимущественно из жиров (вместо углеводов). Уровень углеводов остается высоким, а в организме развивается инсулинорезистентность, что приводит к диабету.¹¹⁾

Флувоксамин ингибирует метаболизм клозапина, что приводит к значительному повышению уровня клозапина в крови. Использование карбамазепина в сочетании с клозапином значительно снижает уровень клозапина в крови, таким образом уменьшая благоприятное воздействие клозапина. Если пациент проходит терапию карбамазепином, то он должен находиться под наблюдением врача во избежание снижения терапевтических свойств клозапина. Исследование рекомендует не использовать карбамазепин в сочетании с клозапином из-за повышеного риска агранулоцитоза. Опубликованные клинические случаи утверждают, что совместное использование бензодиазепина и клозапина может вызвать серьезные побочныеэффекты, такие как остановка дыхания, остановка сердца и внезапная смерть.¹²⁾ Ципрофлоксиацин - ингибитор фермента CYP1A2, аклозапин является основным субстратом CYP1A2. Рандомизированное исследование отметило повышенную концентрацию клозапина у тех пациентов с шизофренией, которые принимали параллельно ципрофлоксиацин. Поэтому при использовании в терапии ципрофлоксиацина и других ингибиторов CYP1A2 рекомендуется снизить дозу клозапина на одну треть, используемой раньше дозы, но после прекращения использования ципрофлоксиацина, рекомендуется вновь повысить дозу клозапина до исходной.

Клозапин – дибензодиазепин, имеющий сходную структуру с локсапином. Обладает слабой водорастворимостью, растворимостью в ацетоне и высокой растворимостью в хлороформе. Водорастворимость составляет 188.9 мг/л (25 °C). Производитель препарата, фармацевтическая компания «Новартис», утверждает, что водорастворимость составляет <0.01% (<100 мг/л).¹³⁾

Клозапин классифицируют как атипичное антипсихотическое вещество, так как он образует связи с рецепторами серотонина и дофамина. Клозапин – частичный антагонист подгруппы 5-HT1A серотонинового рецептора, предположительно помогает при состоянии депрессии, волнения и улучшает негативные когнитивные симптомы шизофрении. Также отмечается прямая связь клозапина с рецептором ГАМКB. Мыши, лишенные ГАМКB рецептора, демонстрируют повышенный уровень дофамина и нарушение локомоторного поведения (эквивалент шизофрении в животных моделях). Агонисты ГАМКB рецепторов и позитивные аллостерические модуляторы снижают локомоторные изменения в этих моделях животных.¹⁴⁾ Клозапин индуцирует высвобождение глутамата и D-сирина (агонист в глициновом рецепторе NMDA-рецептора) из астроцитов, а также снижает экспрессию астроцитовых траспортеров глутамата. Эти эффекты также присутствуют в культуре клеток астроцитов, не содержащих нейроны. Клозапин предотвращает снижение экспрессии рецепторов NMDA, вызванное антагонистами рецептора NMDA.

Абсорбция клозапина почти полная, но пероральная биодоступность составляет лишь 60-70% из-за пресистемного метаболизма. Время достижения максимальной концентрации составляет 2,5 часа, а прием пищи не влияет на биодоступность клозапина. Период полувыведения клозапина составляет 14 часов в условиях стационарного состояния (варьируется при разной дозировке в течение дня). Клозапин широко метаболизируется в печени, посредством системы цитохромP450 в полярные метаболиты, которые выводятся из организма с мочой и калом. Главный метаболит – норклозапин (десметил-клозапин) фармакологически активен. Изофермент цитохромаP450, 1A2, в первую очередь ответственен за метаболизм клозапина, но 2C, 2D6, 2E1 и 3A3/4 также играют важную роль. Агенты, которые индуцируют (например курение) или ингибируют (например теофиллин, ципрофлоксацин, флувоксамин) CYP1A2, могут повышать или понижать метаболизм клозапина. Например, индуцирование метаболизма, вызванное курением, означает, что курильщикам, в отличие от некурильщиков, требуется двойная доза клозапина для достижения необходимой концентрации вещества в крови. Рекомендуется мониторинг уровня клозапина и норклозапина в крови, хотя они могут варьироваться по ряду причин, например уровень у женщин выше и повышается еще сильнее с возрастом. Но мониторинг уровня клозапина и норклозапина в плазме крови необходим для оценки податливости, состояния метаболизма, предотвращения токсичности и определения оптимальной дозы.¹⁵⁾

Клозапин был синтезирован в 1961 компанией «Сандоз», первые испытания были проведены в 1972 году, затем был выпущен в Швейцарии и Австрии под брендовым именем Лепонекс. Два года спустя препарат выпустили в Западной Германии и в 1975 году в Финляндии. Первые тесты в США проводились примерно в то же время.[60] В 1975 году, после того, как агранулоцитоз, вызванный приемом лекарства, привел к смерти нескольких пациентов, производители клозапина добровольно приостановили его изготовление и продажу. Клозапин не использовали в терапии более десяти лет. В дальнейшем, когда исследования показали, что клозапин более эффективен при лечении резистентной формы шизофрении, чем другие антипсихотики, FDA и органы здравоохранения в других странах одобрили его использование исключительно для лечения резистентной шизофрении при регулярном гематологическом контроле для выявления гранулоцитопении, предшествующей развитию агранулоцитоза. В декабре 2002 года клозапин был одобрен в США для снижения риска суицидов у шизофреничных и шизоаффективных пациентов. В 2005 FDA утвердило критерии для частоты мониторинга снижения концентрации вещества в крови.

На 2014 год три фармацевтические компании занимаются реализацией данного препарата: Новартис Фармасьютикалз (производитель), Милан Лабораториз и Тева Фармасьютикалз (продают генерический препарат). В Индии препарат производит компания Сан Фармасьютикалз.

:Tags

Читать еще: Калия хлорид , Китрил (Гранисетрон) , Фадогия (Fadogia agrestis) , Целиакия