Содержание

Ламивудин

Ламивудин

Молекула Ламивудина

Ламивудин (2', 3'-дидезокси -3'- тиацитидин, обычно называемый 3TC), является сильнодействующим нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (NRTI). Он продается компанией ГлаксоСмитКляйн под торговыми наименованиями Zeffix, Heptovir, Эпивир и Эпивир-HBV. Ламивудин применяется для лечения хронического гепатита В в более низкой дозе, чем требуется для лечения ВИЧ-инфекции. Препарат улучшает сероконверсию е-антиген положительного гепатита В, а также улучшает гистологию печени. Долгосрочное использование ламивудина, к сожалению, приводит к возникновению устойчивого мутанта вируса гепатита В (YMDD). Несмотря на это, ламивудин по-прежнему широко используется, поскольку обладает хорошей переносимостью.

Фармакологическая группа: противовирусные препараты
Систематическое (ИЮПАК) наименование: 4-амино-1-[ (2R, 5S) -2 - (гидроксиметил) -1,3- оксатиолан-5 -ил] -1,2- дигидропиримидин -2-он
Юридический статус: отпускается только по рецепту (Великобритания, США)
Применение: перорально
Биодоступность 86%
Связывание с белками: менее 36%
Период полураспада: от 5 до 7 часов
Выделение: почки (около 70%)
Формула C₈H₁₁N₃O₃S
Мол. масса 229,26 г / моль

История

Рацемический ВСН-189 (минус-форма известна как ламивудин) был изобретен доктором Бернардом Белло во время работы в Университете Макгилла и д-ром Полом Нгуен-Ба в лабораториях IAF BioChem International, Inc в Монреале в 1988 году и минус энантиомер был выделен в 1989 году. Доктор Юнг-Чи Ченг из Йельского университета в сотрудничестве с Р.Ф. Шинази и Д.Ц. Лиоттом впервые сообщил об активности ламивудина против вируса гепатита В (ВГВ) в культуре клеток. Это привело к возникновению первого перорального противовирусного средства для лечения гепатита. Впоследствии группа ученых из Университета Эмори во главе с д-ром Деннисом С. Лиотта, доктором Ву-Бэгом Чой и д-ром Раймондом Ф. Шинази разработали метод синтеза BCH-189, в результате которого создаются исключительно бета-энантиомеры. Затем они отделили два энантиомера и показали, что противовирусная активность в нетоксичных концентрациях сохранилась за (-)-энантиомером, который теперь называется ламивудин. Патенты Emory на ламивудин были позже признаны недействительными со стороны оригинальных изобретателей. Эффективность препарата в сочетании с АЗТ в лечении ВИЧ-инфекции была обнаружена случайно, когда один пациент тайно принял зидовудин во то время клинического испытания монотерапии ламивудином. Biochem Pharma (ныне Shire Pharmaceuticals) отдала позже лицензию на препарат британской фармацевтической компании Glaxo в обмен на 14 процентов отчислений от прибыли. Впоследствии, в 2009 году, GlaxoSmithKline уступила продукт своему венчурному подразделению ViiV Healthcare. 17 ноября 1995 года Ламивудин был одобрен FDA США для совместного использования с зидовудином (AZT) и вновь в 2002 году – в качестве препарата, принимаемого раз в день. Препарат является пятым по счету антиретровирусным препаратом на рынке, и последним НИОТ (нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы), утвержденным в течение трех лет, когда утверждались ингибиторы протеазы. Основываясь на годовом отчете производителя 2004 года, патент на препарат истекает в 2010 году в Соединенных Штатах и в 2011 году в Европе.

Механизм действия

Ламивудин является аналогом цитидина. Он может ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ обоих типов (1 и 2), а также обратную транскриптазу гепатита B. Он фосфорилируется в активные метаболиты, которые конкурируют за включение в вирусную ДНК. Они на конкурентной основе ингибируют фермент обратной транскриптазы ВИЧ и выступают в качестве веществ, обрывающих цепь синтеза ДНК. Отсутствие группы 3'-ОН в объединенном нуклеозидном аналоге предотвращает образование 5'- 3' фосфодиэфирной связи, необходимой для удлинения цепи ДНК, и, следовательно, в результате чего прекращается вирусный рост ДНК. Ламивудин применяется перорально, и быстро всасывается с биодоступностью более 80%. Некоторые исследования показывают, что ламивудин может пересекать гематоэнцефалический барьер. Ламивудин часто применяется в комбинации с зидовудином, и такое сочетание является высоко синергичным. Ламивудин восстанавливает чувствительность к зидовудину при ранее устойчивом ВИЧ. Не была доказана канцерогенность или мутагенность Ламивудина в естественных условиях в исследованиях на мышах и крысах в дозах, от 10 до 58 раз выше используемых в организме человека.

Резистентность

При ВИЧ, высокий уровень резистентности связан с мутацией M184V/I в гене обратной транскриптазы, как впервые сообщил Раймонд Шинази из Университета Эмори. GlaxoSmithKline заявила, что мутация M184V снижает репликативную способность вируса, поскольку было показано, что длительное лечение ламивудином вызывает снижение вирусной нагрузки ВИЧ, но на гораздо более низком уровне, и что прекращение приема ламивудина связано с более заметным снижением вирусной нагрузки с быстрой потерей мутации M184V; поэтому GSK рекомендует продолжать применять ламивудин даже при наличии высокого уровня резистентности, потому что устойчивый вирус является «менее пригодным». Исследование COLATE показало, что продолжение применения ламивудина у пациентов с резистентностью к ламивудину является неэффективным. Лучшим объяснением имеющихся данных является то, что ламивудин продолжает оказывать частичное противовирусное действие даже в присутствии мутации M184V. Резистентность к ламивудину при гепатите В была впервые описана в YMDD локусе гена обратной транскриптазы HBV. Ген обратной транскриптазы HBV состоит из 344 аминокислот и занимает кодоны 349-692 вирусного генома. Наиболее часто встречающимися мутациями резистентности являются M204V/I/S. Изменение в аминокислотной последовательности из YMDD в YIDD приводит в кратному редуцированию в 3,2 раза ошибок обратной транскриптазы, что коррелирует со значительным недостатком роста вируса. Другими мутациями с резистентностью являются L80V / I, V173L и L180M.