Леводопа (L-ДОФА)

Молекула Леводопы

L-ДОФА (L-3 ,4-дигидроксифенилаланин) – это химическое вещество, которое производится и используется в организме человека, некоторых животных и растений. Некоторые животные и человек производят леводопу при помощи биосинтеза из аминокислоты L-тирозина. L-ДОФА является предшественником нейромедиаторов дофамина, норадреналина и адреналина, известных как «катехоламины». L-ДОФА может также производиться химическим путем и в чистом виде продается как психоактивное вещество с международным непатентованным наименованием «леводопа»; торговые названия включают: Sinemet, Parcopa, Atamet, Stalevo, Madopar и Prolopa. В качестве препарата, леводопа используется для клинического лечения болезни Паркинсона и дофамин-чувствительной дистонии. L-ДОФА имеет аналог с противоположной хиральностью, D-ДОФА. Организм человека способен производить только один из этих изомеров (форма L-ДОФА). L-ДОФА является прямым предшественником допамина, и её применение может увеличить уровень допамина в организме. Леводопа является компонентом большинства методов лечения болезни Паркинсона и в большом количестве содержится в мукуне жгучей.

Систематическое (ИЮПАК) наименование: (S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил) пропионовая кислота
Юридический статус: отпускается только по рецепту (S4) (Австралия); POM (Великобритания); экстракт Mucuna Pruriens (OTC); пероральные таблетки (только по рецепту) (США)
Применение: пероральное, внутривенное
Биодоступность: 30%
Метаболизм: декарбоксилаза ароматических L-аминокислот
Период полураспада: 0,75-1,5 часа
Выделение: 70-80% через почки
Формула: C₉H₁₁NO₄
Мол. масса: 197,19 г / моль

Другие названия: Леводопа, L-3,4-дигидроксифенилаланина Не путать с мукуной жгучей (компонент L-дофа)

Является:

• Ноотропом
• Бустером тестостерона
• Аминокислотной добавкой

L-ДОФА, в отличие от дофамина, способен пересекать защитный гематоэнцефалический барьер. Таким образом, L-ДОФА используется для увеличения концентрации дофамина в лечении болезни Паркинсона и дофамин-чувствительной дистонии. Это лечение было практически и клинически доказано Джорджем Котзиасом и сотрудниками, которые получили за свое открытие Премию Ласкера в 1969 году. После попадания в центральную нервную систему, L-ДОФА преобразуется в дофамин при помощи фермента декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, также известной как дофадекарбоксилаза (DDC). Пиридоксальфосфат (витамин В6) является необходимым кофактором для этой реакции, и может иногда применяться совместно с L-ДОФА, как правило, в виде пиридоксина. L-ДОФА преобразуется в дофамин не только в центральной нервной системе, но также и в периферической нервной системе. Возникающая при этом гипердопаминергия вызывает многочисленные побочные эффекты, наблюдаемые при приеме L-ДОФА. Чтобы избежать таких побочных эффектов, L-ДОФА обычно применяется совместно с периферическими ингибиторами ДОФА декарбоксилазы (DDCI), такими как карбидопа (лекарственные средства, в которых используется сочетание L-ДОФА и карбидопы, носят фирменные наименования Lodosyn, Sinemet, Parcopa, Atamet и Stalevo) или Бенсеразид (Madopar, Prolopa), чтобы предотвратить периферийный синтез дофамина из L-ДОФА. Совместное введение пиридоксина без DDCI ускоряет периферическое декарбоксилирование L-ДОФА, подавляя его эффекты. Кроме того, L-ДОФА, при совместном введении с периферийным DDCI, была исследована в качестве потенциального средства для лечения синдрома беспокойных ног. Исследования, однако, не продемонстрировали «ясную картину снижения симптомов». При приеме L-ДОФА наблюдаются два типа реакций организма:

• Кратковременный отклик, связанный с периодом полураспада препарата
• Более продолжительный отклик, при котором эффекты накапливаются в течение, как минимум, двух недель. Этот отклик является очевидным только в начале терапии, когда неспособность мозга хранить дофамин еще не является проблемой.

Существуют травяные экстракты, содержащие L-ДОФА; в наибольших количествах леводопа содержится в таких растениях, как Mucuna Pruriens (бархатные бобы) и бобы. Другие источники включают роды Phanera, Pileostigma, Cassia, Canavalia и Dalbergia.

L-ДОФА производится из аминокислоты L-тирозина под действием фермента тирозингидроксилазы (TH). Она также является предшественником для моноаминных или катехоламинных нейромедиаторов дофамина, норадреналина и адреналина. Дофамин формируется путем декарбоксилирования L-ДОФА. L-ДОФА может непосредственно метаболизироваться при участии катехол-O-метилтрансферазы (CОМТ) в 3-О-метилдопу (3-OMD), а далее – в гомованилиновую кислоту (VLA). Этот метаболический путь не осуществляется в здоровом организме, но становится важным после периферического применения L-ДОФА у пациентов с болезнью Паркинсона или в редких случаях у пациентов с дефицитом фермента декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (AADC). Приставка L- обозначает левовращающее вещество (по сравнению с правовращающим D-ДОФА). L-фенилаланин, L-тирозин и L-ДОФА являются предшественниками биологического пигмента меланина. Фермент тирозиназы катализирует окисление L-ДОФА в реакционноспособное промежуточное вещество допахинон, который, в конечном итоге, превращается в олигомеры меланина.

L-ДОФА является аминокислотной добавкой, которая производит допамин в организме после перорального приема. L-ДОФА присутствует в:

• Жгучей мукуне (в молодых семенах присутствует 53.31+/-0.03мкг/г (0.53%), до 119.2 ± 6.9мкг/г (1.19%).¹⁾ Семена по мере созревания имеют тенденцию к увеличению содержания L-ДОФА, в среднем до 3.1-6.1%, наиболее высокий зарегистрированный уровень равен 9%. Листья мукуны жгучей содержат в себе 0.5% леводопы.²⁾
• Высокое содержание леводопы наблюдается у всех растений семейства Мукуны, включая холтонию (6.13-7.5%), андреану (6.3-8.9%), аттериму (3.31-4.2%) и гигантин (1.5-3.78).³⁾
• Тамаринде (в семенах содержится 377.6 ± 13.9мкг/г, или 3.78%)[1]
• Сесбании беспинозе (в семенах содержится около 425.6 ± 25.0мкг/г (4.25%) или 2.01%)
• Энтанде (семена содержат 167.2 ± 6.9мкг/г, или 1.67%)
• Акации (семена содержат 239.7 ± 62.8мкг/г, или 2.39%) иногда не содержат ничего.⁴⁾
• Баугунии (семена содержат 291.2 ± 6.9мкг/г, или 2.91%)
• Канавалии (семена содержат 422.4 ± 12.0мкг/г, или 4.22%)
• Вигна содержит около 0.2-0.58%
• Прозопис

Точное количество леводопы в источниках являет переменным.

Л-Дофа при окислении может образовывать связи с серосодержащими соединениями (такими как цистеин) для полимеризации с другими аминокислотами. При потреблении L-ДОФА при помощи пищевых продуктов биодоступность белка снижается. L-Дофа в бобовых может уничтожаться в процессе готовки и при соединении с щелочными растворами. Хотя она также может быть уничтожена при готовке (варке), однако при обжаривании L-допа из мукуны жгучей не разрушается.⁵⁾

Долговременное использование L-DOPA увеличивает биодоступность L-Дофа при будущем приеме.

Доза L-ДОФА в 1000 мг/кг массы тела у крыс (для человека доза эквивалентна 160 мг/кг) повышает уровень циркулирующего тестостерона у крыс после 7-14 дней, возможно, вторично по отношению к лютеинизирующему гормону. Единственное исследование на уровень тестостерона было сделано в Японии, результаты которого показывают его увеличение.⁶⁾ Существует теория, что прекурсоры допамина увеличивают уровень тестостерона, однако эта тема не была тщательно исследована.

Увеличение уровня циркулирующего гормона роста при приеме 0,5 г L-ДОФА наблюдалось у лиц без гипопитуитаризма, при этом Tmax составило приблизительно 60 минут. Это увеличение гормона роста было воспроизведено также в других исследованиях.⁷⁾

Измерение уровня кортизола после приема 500 мг L-ДОФА показало, что наблюдаемое снижение кортизола в организме после приема леводопы существенно не отличается от плацебо. Недавнее исследование у лиц с болезнью Паркинсона показало снижение уровня кортизола после приема 200 мг L-ДОФА (в паре с 50 мг бенсеразида).⁸⁾

Использование L-ДОФА в дозе 800 мг в день в течение 7 дней у здоровых мужчин (жалоб на половой член нет) связано с повышенной припухлостью пениса (толщина от кровотока); однако, воздействие было более значимым при показателе тестостерона 17.5пг/мл и выше, что предполагает андроген-зависимый эффект. У молодых (20-30 лет) мужчин также увеличился максимальный обхват пениса. Этот эффект может быть опосредован агонизмом дофаминовых рецепторов.⁹⁾ Увеличение дофамина влияет на увеличение толщины члена в состоянии покоя. Никаких исследований по толщине эрегированного пениса на проводилось.

Интересно, что с приемом леводопы при болезни Паркинсона может быть связан побочный эффект, который заключается в гиперсексуальности. Это объясняется чрезмерным дофаминергическим насыщением через дофаминергический агонизм.¹⁰⁾ Этот побочный эффект чаще ассоциируется с химическими агонистами дофамина, а не с леводопой. Это один из многих побочных эффектов, связанных с допаминовым агонизмом. У здоровых мужчин и женщин, после однократного введения 100 мг L-ДОФА увеличилась длина T-рефлекса (для этого использовалось измерение физических ответов на оргазм) у мужчин, хотя доза 100 мг L-ДОФА была неэффективной в увеличении либидо или сексуального возбуждения, что, возможно, связано с ролью дофамина в энергетических аспектах мотивированного поведения, действуя на окситоцинергические нейроны в паравентрикулярном ядре гипоталамуса.¹¹⁾ 3 мужчин сообщили об эрекций полового члена во время просмотра обычного фильма. Это и являлось своеобразным побочным эффектом. Тематические исследования лиц с использованием L-ДОФА в дозах, превышающих 2,5 г, показали чрезмерную гиперсексуальность, хотя данные тематических исследований переплетаются с психическими расстройствами. Дозы, превышающие 6 г, провоцировали повышение агрессивности. Допамин, безусловно, участвует в либидо и отвечает за сексуальное возбуждение, хотя лечение при помощи L-ДОФА не может быть достаточно мощным, но может быть полезным в сочетании с другими соединениями. Приведет ли L-ДОФА к увеличению сексуального влечения у здоровых лиц, до сих пор остается неизвестным.

У женщин с поликистозом яичников (превышение уровня циркулирующего андрогена) может изменяться воздействие пероральных добавок L-ДОФА на гормоны, в том числе снижение увеличения гормона роста, наблюдаемое после приема L-ДОФА у женщин, не страдающих поликистозом яичников.¹²⁾ Интересно, что эти эффекты наблюдаются также при ожирении. Поликистоз яичников характеризуется повышенным уровнем инсулина и IGF-1. Ожирение связано с уменьшением секреции ГР при приеме L-ДОФА через повышенный уровень жирных кислот (триглицериды). Повышенный уровень ТГ препятствует секреции гормона роста в состоянии покоя и уменьшение их уровня может повысить эффективность соединений, которые стимулируют высвобождение гормона роста.¹³⁾

L-ДОФА быстро превращается в дофамин в периферических тканях (т.е. не в мозге). В этих условиях, следующий большой путь, который выступает посредником в преобразований L-ДОФА (процесс метилирования до 3-O-метилдопы) будет осуществляться через катехин-O-метилтрансферазу (КОМТ), который ингибируется эпигаллокатехин-3-галлатом из зеленого чая, а некоторым пациентом также рекомендуются фармацевтические ингибиторы КОМТ, такие как толкапон или энтакапон.¹⁴⁾ Похоже, многие ингибиторы КОМТ могут подавить эту вторичную конверсию L-DOPA в 3-O-метилдопу, в том числе (+)-катехин (3,7 +/- 3.2мкм), (-)-эпикатехин (10,7 +/- 6,7 мкм) и кверцетин (1,9 +/- 0.4мкм), хотя только (+)-катехин действовал в естественных условиях при инъекциях 400 мг/кг, при этом концентрация L-допа в плазме оказалась без изменений, а концентрация 3-O-метилдопы уменьшилась.

S-Аденозил Метионин является небольшой молекулой, вовлеченной в процесс, известный как жертвование метила, рассматривается как промежуточное звено в одном пути клеточного обслуживания. Исследование у детей с дефицитом допамина, которые лечились леводопой, отметило, что добавка леводопы привела к снижению концентрации S-Аденозил Метионина в спинномозговой жидкости с повышением уровня 3-метокситорозина.

Прием L-ДОФА может привести к нарушению контроля движения (лекарственно-индуцированная дискинезия), что является общим побочным эффектом при длительном приеме L-ДОФА для лечения болезни Паркинсона. Потеря дофамина в структурах мозга связана с процессом под названием дискиногенезис; дискинезией или непроизвольными движениями скелетных мышц.¹⁵⁾ Дискинезия связана с повышенной экспрессией динорфина в полосатом теле и повышением мРНК препроэнкфалина А и продунорфина (препроэнкфалина B) в полосатом теле. Если отталкиваться от нейронов, то можно сказать, что медикаментозная дискинезия связана с сенсибилизацией рецепторов D1 (дофамин-1) на нейронах MSN в стриатуме.¹⁶⁾ Высокая сенсибилизация приводит к прерывистой и чрезмерной сигнализации цАМФ каскадов и к непроизвольным движениям. Что интересно, толерантность к кофеину связана с десенсибилизацией D1 рецепторов на этом нейронном кластере и может использоваться для контролирования симптомов непроизвольных движений, связанных с применением леводопы. Относительно здоровых людей, неизвестно, какую пользу может дать им информация о дискензии, вызванной приемом леводопы. Вероятность дискинезии увеличивается с усилением патологии заболевания, и коррелирует с разрушением допамингергических нейронов, что характерно для болезни Паркинсона и в пожилом возрасте; разрушение нейронов прогрессирует с 40% до 80% в течение 5 лет болезни Паркинсона. У приматов было показано, что дискинезия не развивается у здоровых особей при приеме той же дозы, которая вызывает дискинезию у пациентов с меньшим количеством дофаминергических нейронов и прогрессированием болезни Паркинсона. Еще одно исследование на обезьянах показало, что дискинезия, индуцированная приемом леводопы, не может быть вызвана у здоровых людей.¹⁷⁾ Основные опасения, связанные с L-ДОФА, могут касаться только людей, у которых присутствует болезнь Паркинсона. Использование L-ДОФА в меру не вызовет никаких побочных эффектов.

Побочные эффекты L-DOPA могут включать, но не ограничиваются:

• Гипотонию, особенно при приеме слишком высоких доз;
• Аритмию, хотя и редко;
• Тошноту, которая часто снижается при приеме препарата с пищей, хотя белок препятствует абсорбции лекарственного средства;
• Желудочно-кишечные кровотечения;
• Расстройства дыхания, которые не всегда являются вредными, и даже могут быть полезны для пациентов с обструкцией верхних дыхательных путей;
• Выпадение волос;
• Дезориентация и спутанность сознания;
• Крайние эмоциональные состояния, в частности, беспокойство, а также чрезмерное либидо;
• Яркие сны или бессонница;
• Слуховые или зрительные галлюцинации;
• Воздействие на обучение (имеются данные о том, что леводопа улучшает рабочую память, одновременно ухудшая другие сложные функции);
• Сонливость и нарколепсия;
• Состояние, похожее на стимуляторный психоз.
• Несмотря на то, что леводопа имеет множество побочных эффектов, в частности, психиатрических, она является более безопасной, по сравнению с другими противопаркинсоническими средствами, такими как антихолинергические средства и агонисты дофаминовых рецепторов.
• Более серьезными являются последствия долговременного применения L-ДОФА для лечения болезни Паркинсона, которые включают:
• Ухудшение состояния к концу действия дозы
• Ощущение холода во время движения
• Резистентность
• Дискинезия при приеме максимальной дозы
• Возможные нарушения регуляции дофамина: долгосрочное использование L-ДОФА при болезни Паркинсона связано с развитием так называемого синдрома дисрегуляции дофамина.

Врачам рекомендуется избегать развития таких побочных эффектов у пациентов путем ограничения доз L-ДОФА.

Некоторые исследования in vitro показывают, что с возникновением побочных эффектов, связанных с лечением L-ДОФА, может быть связано его цитотоксическое действие. Хотя препарат, как правило, считается безопасным для человека, некоторые исследователи сообщают об увеличении маркеров цитотоксичности в клеточной линии PC12 феохромоцитомы крыс, обработанных L-ДОФА. Другие авторы приписывают наблюдаемые токсические эффекты L-ДОФА в нейронных дофаминовых клеточных линиях усиленному образованию хинонов через увеличение автоокисления и последующую гибель клеток в культурах мезэнцефалических клеток. Нет никаких данных о нейротоксичности вещества для пациентов с болезнью Паркинсона, и леводопа, как правило, считается безопасным веществом, однако относительно его использования в лечении болезни Паркинсона имеются некоторые разногласия, поскольку некоторые данные свидетельствуют о вредном воздействии вещества на внутриклеточную и нервную ткани, участвующие в патогенезе заболевания.

Шведский ученый Арвид Карлссон в своей работе, которая в 2000 году принесла ему Нобелевскую премию, впервые показал, что применение L-ДОФА у животных с симптомами болезни Паркинсона снижает интенсивность симптомов. Джордж Котзиаз и его коллеги впоследствии показали, что леводопу также можно применять для лечения отравлений марганцем и позднего паркинсонизма, при значительном увеличении дозы. Невролог Оливер Сакс описывает такое лечение у больных летаргическим энцефалитом в своей книге «Пробуждения», на которой основывается фильм с таким же названием. Нобелевская премия по химии 2001 года также имеет отношение к L-ДОФА: Нобелевский Комитет присудил одну четверть премии Уильяму С. Ноулзу за его работу по хирально катализируемым реакциям гидрогенизации, которые использовались для синтеза L–ДОФА.

L-ДОФА является ключевым соединением для формирования морских адгезионных белков, таких, как белки мидий. Леводопа, предположительно, отвечает за водоустойчивость и быструю способность этих белков к восстановлению. L-ДОФА может также использоваться для предотвращения засорения поверхностей от обрастания ракушками путем приклеивания полимеров к восприимчивой основе.

Одно двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование (с участием 40 человек) показало, что L-ДОФА усиливает усвоение выдуманных слов. Группа, члены которой принимали препарат, демонстрировала лучшие показатели обучения во всех сравниваемых показателях. Кроме того, была проверена и признана зависимость доза-реакция: люди с более легким весом демонстрировали лучшие результаты, чем более крупные пациенты.

Леводопа - лекарственное противопаркинсоническое средство. Отпускается из аптек по рецепту врача.

:Tags

Читать еще: Валацикловир , Ванадий , Лютеин , Триамтерен , Флуконазол ,