Леналидомид

Молекула Леналидомида

Леналидомид является производным талидомида, был введен на рынок в 2004 году. Первоначально препарат предназначался для лечения множественной миеломы, для чего талидомид считался признанным терапевтическим средством. Леналидомид также продемонстрировал эффективность относительно ряда гематологических нарушений, известных как миелодиспластический синдром. Леналидомид значительно улучшает показатели общей выживаемости при миеломе (которая, как правило, связана с неблагоприятным прогнозом), хотя препарат считается токсичным для пользователей. Его стоимость для среднестатистического пациента составляет $163 381 в год.

Фармакологическая группа: противоопухолевые препараты; иммуномодуляторы
Систематическое (ИЮПАК) наименование: (RS) -3 - ( 4-амино- 1-оксо 1,3-дигидро- 2Н-изоиндол- 2-ил) пиперидин-2,6 -дион
Торговые наименования Revlimid
Правовой статус: отпускается только по рецепту (США)
Применение: перорально
Связывание с белками 30%
Метаболизм: не выражен
Период полураспада 3 ч
Выделение: почки (67% без изменений)
Формула C₁₃H₁₃N₃O₃
Мол. масса 259,261 г / моль

Множественная миелома – это рак крови, характеризуемый накоплением клона плазматических клеток в костном мозге. Леналидомид является одним из наиболее новых препаратов, разработанных для лечения множественной миеломы. Препарат является более мощным молекулярным аналогом талидомида, который ингибирует ангиогенез опухоли, секрецию цитокинов и пролиферацию опухоли посредством индукции апоптоза. По сравнению с плацебо, леналидомид эффективен в индукции полного или «очень хорошего частичного» ответа, и имеет улучшенные показатели выживаемости без прогрессирования заболевания. Побочные эффекты чаще встречаются у людей, принимающих леналидомид для лечения миеломы. Побочные эффекты выражаются нейтропенией (уменьшением количества лейкоцитов в крови), тромбозом глубоких вен, инфекциями и повышением риска других гемобластозов. Риск развития вторых первичных злокачественных гематологических опухолей не перевешивает пользы от использования леналидомида при рецидивирующей или резистентной множественной миеломе. Стволовые клетки для аутотрансплантации может быть более трудно мобилизовать у людей, принимающих леналидомид. 29 июня 2006 года леналидомид получил одобрение от США (FDA) для использования в сочетании с дексаметазоном у больных с множественной миеломой, прошедших по крайней мере один курс лечения. 23 апреля 2009 года Национальный институт здравоохранения и клинического мастерства (NICE) окончательно утвердил леналидомид в сочетании с дексаметазоном в качестве возможного варианта для лечения пациентов, страдающих от множественной миеломы.

При миелодиспластических синдромах (МДС), улучшенные результаты при применении леналидомида наблюдались у пациентов с удалением 5q. Препарат был одобрен FDA 27 декабря 2005 года для пациентов с низким или промежуточным-1 риском MDS с наличием дополнительных цитогенетических аномалий 5q-с или без них. В многоцентровом, неконтролируемом открытом исследовании фазы II оценивалась эффективность и безопасность монотерапии Revlimid для достижения гематопоэтических улучшений у пациентов, зависящих от переливания красных кровяных клеток с низким или промежуточным-1-риском миелодиспластического синдрома, связанного с 5q цитогенетической аномалией делеции. 63,8% субъектов достигли RBC-трансфузионной независимости, сопровождаемой увеличением медианы 5,8 г / дл в концентрации Hgb крови от исходного уровня до максимального значения в течение периода реакции. Основные цитогенетические ответы наблюдались у 44,2% и незначительные цитогенетические ответы наблюдались у 24,2% из оцениваемых лиц. Также наблюдались улучшения в морфологии костного мозга. Результаты этого исследования демонстрируют эффективность Revlimid для лечения пациентов с низким или промежуточным -1- риском MDS и связанными дель-5 цитогенетическими аномалиями. Леналидомид был утвержден 17 июня 2013 года Европейским агентством по лекарственным препаратам для использования при низком или промежуточном-1-риске миелодиспластического синдрома (МДС) у пациентов с 5q-цитогенетические аномалии делеции и отсутствием других цитогенетических аномалий, пациентов, требующих постоянной трансфузии эритроцитов, и пациентов, которым не подходят другие методы лечения.

В настоящее время проводится клиническое испытание Леналидомида как средства для лечения лимфомы Ходжкина, а также неходжкинской лимфомы, хронического лимфолейкоза и солидных раковых опухолей, таких как рак поджелудочной железы. Одно клиническое испытание фазы 3, проводимое Celgene на пожилых пациентах с В-клеточной хронической лимфоцитарной лейкемией было остановлено в июле 2013 года, когда наблюдалось непропорциональное число случаев смерти от рака во время лечения Леналидомидом против пациентов, получавших Хлорамбуцил.

Леналидомид связан с талидомидом, который является тератогенным веществом. Недавние испытания на обезьянах показали, что леналидомид также является тератогенным веществом. Поэтому препарат имеет категорию X при беременности и не может быть предписан для беременных женщин или женщин, которые могут забеременеть. По этой причине, препарат (под названием Revlimid) доступен в США только через узкую систему распределения, называемую RevAssist. Другие потенциальные побочные эффекты препарата включают тромбоз, эмболию легких и гепатотоксичность, а также токсичность костного мозга в результате нейтропении и тромбоцитопении.

Тем не менее, леналидомид, как и его исходное соединение талидомид, может вызывать венозную тромбоэмболию (ВТЭ), потенциально серьезное осложнение, связанное с использованием этих препаратов. Беннетт и др. рассмотрели случаи, ВТЭ (венозной тромбоэмболии), связанные с использованием леналидомида у пациентов со множественной миеломой. Они обнаружили, что высокий риск ВТЭ наблюдается у пациентов со множественной миеломой, принимающих талидомид или леналидомид в сочетании с дексаметазоном, мелфаланом или доксорубицином. При применении леналидомида и дексаметазона для лечения множественной миеломы, 14% пациентов имели ВТЭ (диапазон ,3- 75%). У пациентов, использующих для лечения ВТЭ, связанного с применением леналидомида, профилактические средства, такие как аспирин, риск тромбоэмболии ниже, чем без профилактики, часто ниже, чем 10%. Очевидно, тромбоэмболия является серьезным побочным эффектом леналидомида, а также талидомида. На листке-вкладыше для леналидомида содержится предупреждение о том, что применение леналидомида-дексаметазона для лечения множественной миеломы может быть осложнено высоким риском тромбоэмболии. В настоящее время ведутся клинические испытания с целью дальнейшей проверки эффективности леналидомида в лечении множественной миеломы и предотвращения связанной с леналидомидом венозной тромбоэмболии.

В марте 2008 года FDA США включило леналидомид в список 20 отпускаемых по рецепту лекарств, исследуемых за относительно возможных проблем с безопасностью. Препарат исследуется относительно возможного повышения риска развития синдрома Стивенса-Джонсона, опасного для жизни заболевания, влияющего на кожу.

С 2011 года FDA инициировал текущий обзор Revlimid. Обзор посвящен клиническим испытаниям, которые показали, что Revlimid вызывает повышенный риск развития новых злокачественных опухолей, таких как острый миелолейкоз (ОМЛ) и В-клеточная лимфома. FDA в настоящее время советует всем пациентам, принимающим Revlimid, продолжать лечение.

Леналидомид вот уже 10 лет успешно применяется для лечения воспалительных заболеваний и рака. Существует несколько механизмов действия, и они могут быть упрощены путем организации их в качестве механизмов действия in vitro и in vivo. In vitro, леналидомид имеет три основных механизма действия: прямой противоопухолевый эффект, ингибирование ангиогенеза и иммуномодуляция. In vivo, леналидомид прямо или косвенно индуцирует апоптоз опухолевых клеток, путем ингибирования поддержки стромальных клеток костного мозга, путем антиангиогенных и анти-остеокластогеных эффектов, и иммуномодулирующего действия. Леналидомид имеет широкий спектр действия, и может быть использован для лечения многих гематологических и солидных раковых опухолей.

Леналидомид применяется для лечения больных с множественной миеломой. Отпускается из аптек по рецепту врача.

:Tags

Читать еще: Антибиотики , Левосальбутамол , Мезентериальный тромбоз , Ципрамил (Циталопрам) , Японский горец ,