Мацитентан

Мацитентан (торговое название Opsumit) является антагонистом рецептора эндотелина (АРЭ), одобренным для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). ¹⁾ Другими двумя АРЭ, продаваемыми в 2014 г., являются бозентан и амбризентан. Мацитентан является двойным АРЭ, а это означает, что он действует в качестве антагониста двух подтипов эндотелиновых (ET) рецепторов, ETA и ETB. Однако, Мацитентан имеет в 50 раз более высокую селективность по отношению к подтипу ЕТА по сравнению с подтипом ETB. Препарат получил одобрение от Управления пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) 13 октября 2013 г.

• Систематическое (ИЮПАК) наименование: N- [5- (4-бромфенил) -6- [2 - (5-бром-2-пиримидинил) окси] этокси] -4-пиримидинил] -N'-пропилсульфамид
• Торговые наименования: Opsumit
• Категория препарата при беременности:
• США: X, противопоказан
• Способы применения: перорально
• Легальное положение:
• США: ℞ только
• Одобренный FDA препарат
• Метаболизм: гидролиз, окисление (CYP3A4)
• Экскреция 2/3 моча, 1/3 фекалии
• Формула: C₁₉H₂₀Br₂N₆O₄S
• Молярная масса: 588,273 г / моль

Эндотелин и рецепторы эндотелина Эндотелин (ET) является чрезвычайно мощным веществом, стягивающим кровеносные сосуды, которое секретируется эндотелиальными клетками. ²⁾ В легких, наиболее распространенной формой ET является ET-1. Высвобождение ET-1 может происходить через конститутивный и неконститутивный пути. После высвобождения, ET-1 может связываться с рецепторами ET, которые экспрессируются на артериальных гладкомышечных клетках и фибробластах в легких. ET рецепторы являются G-белковыми рецепторами и их активация приводит к увеличению внутриклеточной концентрации кальция посредством сигнального пути Gαq. Повышение внутриклеточного уровня кальция приводит к сжатию артериальной гладкой мышцы, а также к ремоделированию сосудов вследствие пролиферации клеток. Продолжительное сужение и фиброз являются факторами в патогенезе легочной артериальной гипертензии.

Мацитентан блокирует ЕТ1-зависимое увеличение уровня внутриклеточного кальция путем ингибирования связывания ET-1 с рецепторами ET. Блокирование рецепторов подтипа ЕТА, как представляется, играет более важное значение в лечении легочной артериальной гипертензии, чем блокирование ETB, вероятно, из-за более высокого количества рецепторов ETA, чем рецепторов ETB в легочной артерии гладкомышечных клеток.

Мацитентан имеет медленную кинетику связывания. Его активность возрастает в 6,3 раз, когда его предварительно инкубируют с легочными артериальными гладкомышечными клетками в течение 120 минут по сравнению с 10 минутами с легочными артериальными гладкомышечными клетками. Мацитентан также имеет высокий период занятости рецепторов (около 17 минут), по сравнению с босентаном (примерно 70 секунд) и амбрисентаном (примерно 40 секунд). Эта увеличенная занятость рецепторов позволяет Мацитентану выступать в качестве неконкурентного антагониста рецепторов ET. Бозентан и амбрисентан являются конкурентными антагонистами.

Мацитентан принимается в виде пероральной дозы 10 мг один раз в день. Его период полувыведения в организме человека составляет около 16 часов и стабильное состояние достигается на третий день применения. Он медленно всасывается в плазме. Мацитентан имеет активный метаболит, ACT-132577, который достигает своей пиковой концентрации в плазме через 30 часов после введения первой дозы, и имеет период полувыведения около 48 часов. Несмотря на то, что ACT-132577 имеет более низкое сродство к рецепторам ET, чем его исходное соединение, он имеет более высокие концентрации в плазме, чем Мацитентан. ³⁾ Оба соединения могут быть выделены из организма через мочу или кал. Одновременное введение циклоспорина оказывает лишь незначительное влияние на концентрацию Мацитентана и его активного метаболита, в то время как рифампицин уменьшает площадь под кривой (AUC) концентрации в плазме крови препарата на 79%, и кетоконазол приблизительно удваивает этот показатель. Это соответствует тому, что Мацитентан, в основном, метаболизируется с помощью фермента печени CYP3A4. ⁴⁾

:Tags