Мельдоний

Мельдоний – это ограниченно доступный на рынке фармацевтический препарат, разработанный в 1970 году Иваром Калвиньшем и выпускаемый в первую очередь латвийской компанией Grindeks и некоторыми производителями генериков. Он распространяется в странах Восточной Европы в качестве лекарства против ишемии. ¹⁾ Однако, существуют споры по поводу его использования в качестве вещества, увеличивающего спортивную производительность. Некоторые спортсмены, как известно, использовали его, прежде чем он был запрещен.

• Систематическое (ИЮПАК) наименование: 2-(2-карбоксилато-этил)-1,1,1-триметилгидразиний
• Торговые наименования: Милдронат
• Номер CAS 86426-17-7
• Синонимы: ТНР, MET-8 Mildronāts или Quaterine
• Формула: C6H15N2O2 +
• Молярная масса: 147,19 г / моль
• Растворимость в воде: > 40 мг / мл мг / мл (20 ° С)

Мельдоний используется в медицине для лечения стенокардии и инфаркта миокарда. ²⁾ Первое клиническое испытание эффективности использования комбинации мельдония и лизиноприла, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, для лечения хронической сердечной недостаточности, было проведено в 2005 году. Испытание показало, что комбинация мельдония и лизиноприла может улучшить качество жизни, толерантность к физической нагрузке, а также механизмы периферического кровообращения у больных с хронической сердечной недостаточностью. ³⁾ Еще один исследовательский отчет 2008 года показал, что сочетание мельдония и лизиноприла улучшило рефлекс барорецепторов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. В феврале 2010 года, дальнейшее клиническое испытание, рассматривающее только пациентов со стенокардией, протестировало эффективность и безопасность мельдония в сочетании со стандартными мерами по улучшению толерантности к физической нагрузке. Исследование показало, что препарат значительно улучшил толерантность к физической нагрузке у стабильных больных со стенокардией. ⁴⁾ Команда Четвертого военного медицинского университета, Сиань, Шэньси, Китай, провела клиническое испытание фазы II с участием 227 пациентов по эффективности и безопасности мельдония при остром ишемическом инсульте, которое было завершено в августе 2013 года. Авторы исследования пришли к выводу, что мельдоний был столь же эффективным и безопасным, как и инъекции синепазида. ⁵⁾

Мельдоний ингибирует окисление жирных кислот, предположительно, путем ингибирования фермента гамма-бутиробетаин гидроксилазы в карнитиновом пути биосинтеза. γ-бутиробетаин гидроксилаза принадлежит к надсемейству 2-оксоглутарат оксигеназы и катализирует образование L-карнитина из гамма-бутиробетаина. ⁶⁾ Несмотря на то, что первоначальные данные предполагают, что мельдоний является неконкурентным и не гидроксилированным аналогом гамма-бутиробетаина, дальнейшие исследования выявили, что мельдоний является субстратом для гамма-бутиробетаин диоксигеназы. ⁷⁾ Рентгеноструктурный анализ и биохимические исследования in vitro свидетельствуют о том, что мельдоний связывается с субстратом кармана γ-бутиробетаин гидроксилазы и действует как альтернативный субстрат, и, следовательно, конкурентный ингибитор. ⁸⁾ Как правило, действие этого фермента на его субстраты γ-бутиробетаин и 2-оксоглутарат дает, в присутствии дополнительной подложки кислорода, продукты L-карнитин, сукцинат и диоксид углерода; в присутствии этого альтернативного субстрата, реакция дает полуальдегид малоновой кислоты, формальдегид (по аналогии с действием деметилаз гистонов), диметиламин и (1-метилимидазолидин-4-ил) уксусную кислоту, «неожиданный продукт с дополнительной связью углерод-углерод, полученной в результате N-деметилирования в сочетании с окислительной перегруппировкой, вероятно, с помощью необычного радикального механизма». ⁹⁾ В этом необычном механизме, вероятно, участвует перегруппировка Стивена. Ингибирование мельдонием γ-бутиробетаин гидроксилазы дает значение полумаксимальной ингибирующей концентрации (IC50) 62 микромолей, что другие авторы исследования охарактеризовали как «сильнодействующее». ¹⁰⁾ Мельдоний является примером ингибитора, который действует как имитатор непептидильной подложки. В других первичных отчетах исследований было показано (с помощью ядерного магнитного резонанса), что мельдоний также связывается с карнитин ацетилтрансферазой, вездесущим ферментом, который играет роль в метаболизме клеточной энергии; он также ингибирует этот фермент, хотя и более слабо (константа ингибирования, Ki, 1,6 миллимолей). ¹¹⁾

Химическое название мельдония – 3- (2,2,2-триметилгидразиниимил) пропионат. Это вещество является структурным аналогом гамма-бутиробетаина, с аминогруппой, заменяющей C-4 метилен γ-бутиробетаина. γ-бутиробетаин является предшественником в биосинтезе карнитина. ¹²⁾

Мельдоний был внесен в список запрещенных веществ Всемирного антидопингового агентства (ВАДА), начиная с 1 января 2016 года, из-за доказательств его использования спортсменами с целью повышения производительности. Мельдоний был в списке ВАДА препаратов для мониторинга 2015 года. ¹³⁾ ВАДА классифицирует препарат в качестве метаболического модулятора, так же, как инсулин.

7 марта 2016 года, бывшая чемпионка мира и теннисистка номер один в мире Мария Шарапова объявила, что она провалила допинг-тест в Австралии из-за обнаружения мельдония. Она сказала, что она принимала препарат в течение десяти лет для лечения различных проблем со здоровьем, и не заметила, что он внесен в список запрещенных. ¹⁴⁾ Ранее в тот же день, русская фигуристка Екатерина Боброва объявила, что она также была протестирована положительно на мельдоний на чемпионате Европы по фигурному катанию 2016 года. Боброва была «шокирована» результатами теста, потому что она знала о том, что мельдоний внесен в список запрещенных веществ, и избегала продуктов, содержащих запрещенные вещества. ¹⁵⁾ Другие спортсмены, которым временно запретили участвовать в соревнованиях из-за использования мельдония – шведский бегун на средние дистанции эфиопского происхождения Абеба Арегави, ¹⁶⁾ эфиопский стайер Endeshaw Negesse, ¹⁷⁾ русский велосипедист Эдуард Ворганов ¹⁸⁾ и украинские биатлонисты Ольга Абрамова ¹⁹⁾ и Артем Тищенко. ²⁰⁾ Всемирное антидопинговое агентство зафиксировало 110 положительных образцов со следами мельдония в период с 1 января по 10 марта.

Исследование декабря 2015 года, опубликованное в журнале «Drug Testing and Analysis» говорит о том, что мельдоний «демонстрирует увеличение производительности и выносливости у спортсменов, ускоряет реабилитацию после тренировки, защищает от стресса, а также улучшает функции активации центральной нервной системы (ЦНС)». ²¹⁾ Производитель, компания Grindeks, заявила, что не считает, что использование мельдония должно быть запрещено для спортсменов. Представители компании заявили, что препарат действует, в основном, за счет снижения повреждений клеток, которые могут быть вызваны некоторыми побочными продуктами карнитина. Мельдоний «используется для предотвращения гибели ишемических клеток, а не для увеличения производительности нормальных клеток», говорится в заявлении. «Мельдоний не может улучшить спортивные результаты, но он может остановить повреждение ткани в случае ишемии», то есть, при недостаточном притоке крови к сердцу. Препарат был изобретен в середине 1970-х годов в Институте органического синтеза Академии наук Латвийской ССР Иварсом Калвиньшем. ²²⁾ Калвиньш раскритиковал запрет, заявив, что ВАДА не представили научные доказательства того, что препарат может быть использован как допинг. По его словам, мельдоний не улучшает спортивные результаты, и, скорее, использовался спортсменами для предотвращения повреждений сердца и мышц, вызванных недостатком кислорода во время высокоинтенсивных физических упражнений. Он утверждал, что не позволять спортсменам заботиться о своем здоровье является нарушением прав человека, а также, что решение было принято либо из-за предубеждения против спортсменов из Восточной Европы или для того, чтобы снизить конкуренцию на соревнованиях. ²³⁾ Лиене Козловская, глава антидопингового отдела Латвийского центра спортивной медицины, отвергла утверждения о том, что запрет является нарушением прав спортсменов, заявив, что мельдоний опасен в больших дозах и должен использоваться только под наблюдением врача для лечения реальных проблем со здоровьем. Она также предположила, что российские спортсмены не получили адекватного предупреждения о том, что препарат был запрещен, из-за приостановления работы антидопингового агентства РФ в конце 2015 года. ²⁴⁾ Forbes сообщил, что профессор анестезиологии Майкл Джойнер из клиники Майо в Рочестере, штат Миннесота, изучающий, как люди реагируют на физическое и психическое напряжение во время физических упражнений и других видов деятельности, заявил, что «недостаточно доказательств относительно действия многих соединений, которые, предположительно, улучшают спортивные результаты. Их использование имеет нечто общее с городскими легендами и неясно, являются ли эти препараты в действительности эффективными. Я был бы шокирован, если бы узнал, что это вещество (мельдоний) имеет эффективность, превышающую эффективность кофеина или креатинина (естественное вещество, которое, если принимается в качестве добавки, предположительно, способствует увеличению мышечной массы)».²⁵⁾ Форд Вокс, врач из США, специализирующийся на восстановительной медицине и журналист, сообщил, что «существует не так много научных данных для поддержки использования этого вещества в качестве усилителя спортивных показателей». ²⁶⁾

Мельдоний, который не одобрен FDA в Соединенных Штатах, является зарегистрированным рецептурным средством в Латвии, России, Украине, Грузии, Казахстане, Азербайджане, Белоруссии, Узбекистане, Молдове и Кыргызстане. ²⁷⁾

Мельдоний продается в виде капсул в дозировке 250 мг и 500 мг, а также в виде 10%-ного раствора для инъекций.

Мельдоний производится компанией Grindeks, латвийской фармацевтической компанией, имеющей офисы в тринадцати странах Восточной Европы, в качестве средства для лечения заболеваний сердца. Компания идентифицирует его в качестве одного из своих основных продуктов. ²⁸⁾ В 2013 году его продажи составили 65 миллионов евро.

:Tags