Мепакт (Мифамуртид)

Трехмерная визуализация молекулы Мифамуртида

Мифамуртид (торговая марка Mepact, на рынке Takeda) является препаратом против остеосаркомы, вида рака костей, преимущественно поражающего детей и молодых взрослых, который является смертельным примерно в трети случаев. Препарат был одобрен в Европе в марте 2009 года.

Фармакологическая группа: противоопухолевые препараты
Систематическое (ИЮПАК) наименование: 2-[(N-{(2R)-[(2-ацетамидо-2,3-дидеокси-D-глюкопираноз-3-ил) окси]-пропаноил}-L-аланил-D-изоглютаминил-L-аланил)амино]этил (2R) -2,3-бис (гексадеканоилокси) пропил гидроген фосфат
Правовой статус: отпускается только по рецепту
Применение: внутривенная липосомальная инфузия в течение одного часа
Период полураспада: несколько минут (в плазме)
18 часов (конечный)
Формула C₅₉H₁₀₉N₆O₁₉P
Мол. масса 1237.499 г / моль

Препарат был изобретен Ciba-Geigy (ныне Novartis) в начале 1980-х и в 1990 году был продан Jenner Biotherapies. В 2003 году IDM Pharma приобрела права на препарат и занялась дальнейшей разработкой препарата. IDM Pharma (а вместе с ней Мифамуртид) была приобретена компанией Takeda в июне 2009 года. В 2001 году FDA США дал Мифамуртиду статус орфанного препарата, а затем, в 2004 году, за ним последовало Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA). Препарат был утвержден в 27 государствах-членах Европейского Союза, а также в Исландии, Лихтенштейне и Норвегии через систему централизованной маркетинговой авторизации в марте 2009 года. Препарат был лишен одобрения FDA в 2007 году. Мифамуртид (Mepact) был лицензирован EMA с марта 2009 года.

Мифамуртид применяется для лечения высокозлокачественной, не метастазирующей, резектабельной остеосаркомы после полного хирургического удаления у детей, подростков и молодых взрослых, в возрасте от двух до 30 лет. Остеосаркома – это тип рака кости, диагностируемый примерно у 1000 человек в Европе и США в год, большинство из которых являются лицами в возрасте до 30 лет. Препарат применяют в сочетании с послеоперационной мультипрепаратной химиотерапией, чтобы убить оставшиеся раковые клетки и также помочь улучшить показатели общей выживаемости пациента. В клиническом испытании фазы III около 800 вновь диагностированных пациентов с остеосаркомой, Мифамуртид сочетали с химиотерапевтическими средствами доксорубицином и метотрексатом, с применением цисплатина и ифосфамида или без него. Смертность может быть снижена на 30% по сравнению с химиотерапией плюс плацебо. Через шесть лет после лечения, 78% пациентов были еще живы. Это соответствует абсолютному снижению риска на уровне 8% (р=0,03).

В клиническом исследовании Мифамуртид давали 332 пациентам (половина из которых были в возрасте до 16 лет) и большинство побочных эффектов были легкими или умеренными по природе. Большинство пациентов испытывают меньше побочных эффектов при последующем введении. Общие побочные эффекты включают в себя лихорадку (ок. 90%), рвоту, усталость и тахикардию (ок. 50%), инфекции, анемию, анорексию, головную боль, диарею и запор (> 10%).

После применения липосомальной инфузии, препарат выводится из плазмы в течение нескольких минут и концентрируется в легких, печени, селезенке, носоглотке и щитовидной железе. Конечный период полураспада составляет 18 часов. У пациентов, принимающих вторичное лечение после 11-12 недель терапии, не наблюдалось никаких эффектов накопления.

Мифамуртид является полностью синтетическим производным мурамилдипептида (МДП), наиболее малым естественным иммунным стимуляторным компонентом клеточных стенок из видов микобактерий. Он проявляет такое же иммуностимулирующее действие, как и природный МДП с преимуществом более длительного периода полураспада в плазме. NOD2 является образраспознающим рецептором, который содержится в нескольких видах белых кровяных клеток, в основном в моноцитах и макрофагах. Он признает мурамилдипептид, компонент клеточной стенки бактерий. Мифамуртид имитирует бактериальную инфекцию путем связывания с NOD2, активируя белые клетки. Это приводит к увеличению производства TNF-α, интерлейкина- 1, интерлейкина-6 , интерлейкина-8, интерлейкина-12 и других цитокинов, а также ICAM-1. Активированные лейкоциты нападают на раковые клетки, но не затрагивают другие клетки, по крайней мере, в экспериментах in vitro.

  Теоретические соображения позволяют предположить, что ингибиторы кальциневрина, такие как циклоспорин и такролимус, могут взаимодействовать с Мифамуртидом из-за их влияния на макрофаги.
  Высокие дозы НПВС (нестероидных противовоспалительных препаратов) блокируют механизм Мифамуртида un vitro.

Следовательно, противопоказано сочетание Мифамуртида с этими типами препаратов. Тем не менее, Мифамуртид можно применять совместно с низкими дозами НПВП. Нет оснований полагать, что Мифамуртид взаимодействует с исследованными химиотерапевтическими препаратами или с системой цитохрома Р450.

Мифамуртид является мурамил трипептид фосфатидилэтаноламином (MTP-PE), синтетическим аналогом мурамилдипептида. Боковые цепи молекулы дают ей более длительный период полувыведения по сравнению с природным веществом. Вещество применяют в инкапсулированной форме в липосомах (L-MTP-PE). Будучи фосфолипидом, оно накапливается в липидном бислое липосом в инфузии.

Один метод синтеза (показанный первым) основан на N, N'-дициклогексилкарбодиимидной этерификации N-ацетилмурамил-L-аланил D-изоглутаминил-L- аланин с N- гидроксисукцинимидом, с последующей конденсацией с 2-аминоэтил -2 ,3- дипальмттоилглицерилфосфоровой кислотой в триэтиламин (Et3N). Другой подход связан с использованием N- ацетилмурамил -L- аланил -D- изоглутамина, гидроксисукцинимида и аланил- 2-аминоэтил -2 ,3- дипальмттоилглицерилфосфоровой кислоты; то есть аланин вводят на второй стадии вместо первой.

Мепакт (Мифамуртид) применяется для лечения низкодифференцированной неметастатической операбельной остеосаркомы после макроскопически полной хирургической резекции у детей, подростков и взрослых. Препарат применяется в комбинации с послеоперационной многокомпонентной химиотерапией. Препарат отпускается по рецепту.

:Tags

Читать еще: L-треонат , Акаркара , Джатаматси (Nardostachys jatamansi) , Синдром поликистозных яичников , Соя ,