Метотрексат

Метотрексат формально известен как аметоптерин, является ингибитором обмена веществ, а также антифолатом. ¹⁾ Используется при лечении рака, аутоиммунных заболеваний, внематочной беременности, а также вводится в ходе медикаментозных абортов. Действие препарата основано на ингибировании метаболизма фолиевой кислоты. Метотрексат пришел на замену более токсичного антифолата аминопретина еще в 1950-ых. Препарат был синтезирован индийским биохимиком Йеллапрагада Суббароа и доведен до стадии клинического использования американским педиатром Сидней Фарбер. Препарат входит в список важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. ²⁾

Трексалл

US FDA:link

• Австалия – D (только по предписанию врача(S4))
• США – X (противопоказан)
• Канада – только по предписанию врача
• Соединенное Королевство – только по предписанию врача

отпускается только по предписанию врача.

перорально, интратекально, интравенозно, внутримышечно, подкожно.

• Биодоступность: 60% при низких дозах, меньше – при более высоких дозах³⁾
• Связывание белка: 35-50% (исходное лекарственное вещество), 91-93% (7-гидроксиметотрексат)
• Метаболизм: активно иетаболизируется в печени и клетках
• Период полувыведения: 3-10 часов (небольшие дозы), 8-15 часов (большие дозы)
• Выведение: с мочей (80-100%), с калом (выводится в небольших количествах)
• Химические данные:
• Формула: C₂₀H₂₂N₈O₅
• Молекулярная масса: 454.44 г/моль

Метотрексат изначально был создан для использования в химиотерапии и применяется в ней по сей день как отдельно, так и в комбинации с другими агентами. Эффективен при лечении некоторых видов рака, включая рак груди, мозга и шеи, лейкемии, лимфомы, рака легких, остеобластической саркомы, рака мочевого пузыря, а также при лечении трофобластической неопразии.

Метотрексат используется для лечения некоторых аутоиммунных заболеваний, таких как артрит, юношеский дерматомиозит, псориаз, псориатический артрит, волчанка, саркоидоз, болезнь Крона (согласно последним обзорам, метотрексат довольно редко выписывают при болезни Крона), экзема и различные формы васкулита. Изначально метотрексат задумывался для использывания в химиотерапии (в больших дозах), однако в малых дозах метотрексат безопасен и хорошо переносится при лечении аутоиммунных заболеваний. Благодаря своей высокой эффективности, метотрексат в малых дозах повсеместно используется и является первым в списке лекарств при лечении ревматоидного артрита. Прием препарата длится от 12 до 52 недель, однако иногда данный период стоит сократить на 16% ввиду некоторых негативных последствий от приема метотрексата. Хотя для лечения аутоиммунных заболеваний и используются малые дозы препарата, такие побочные эффекты, как потеря волос, тошнота, головные боли и пигментация кожи вполне вероятны. ⁴⁾ При должном наблюдении за ходом лечения сочетание метотрексата с НПВС безопасно. Согласно множеству исследований и обзоров, большинство людей, метотрексат на протяжении долгого периода времени (вплоть до года), испытывали меньше боли, вели более активный образ жизни, у них снижалась опухоль и тонкость суставов и болезнь проявлялась гораздо слабее. Рентген действительно выявил снижение темпов развития болезни, а в 30% случаев болезнь и вовсе переставала прогрессировать. Люди, принимающие метотрексат в период лечения ревматоидного артрита были меньше подвержены таким заболеваниям, как инфаркт миокарда (сердечный приступ) и инсульт. Метотрексат также использовался для лечения множественного склероза.

Метотрексат является абортивным средством, часто используется для прекращения беременности на ранних стадиях, обычно комбинируется с мизопростолом. Также используется для лечения внематочной беременности, в случаях, когда маточная труба не была прорвана. ⁵⁾

Ввиду противовоспалительных свойств метотрексата, с недавних пор начались исследования по лечению остеоартрита с применением данного препарата. В ходе рандомизированных испытаний было проанализировано воздействие метотрексата на пациентов с симптоматическим остеоартритом колена, а именно снижение боли и улучшение функционирования. Другой группе давалось плацебо. Отмечалось, что у пациентов, которым давался метотрексат, были значительно снижены болевые ощущения (согласно визуальной аналоговой шкале) – с 66,7 до 40,5 (-26,2) на по истечении 28 недель, в случае с плацебо – с 66,5 до 51,7 (-14,8)). В ходе данного исследования были выявлены и другие улучшения – функционирования, крепости суставов, также препарат использовался как болеутоляющее средство.

Метотрексат принимается перорально, либо вводится инъекционно (внутримышечно, интравенозно, интратекально или подкожно). Перорально препарат принимается еженедельно, а не ежедневно – для снижения токсичности. Рекомендуется регулярно делать полный анализ крови, печени и уровня креатинина. Уровень креатинина должен измеряться не менее, чем раз в два месяца.

К наиболее часто проявляющимся негативным последствиям относятся: гепатотоксичность (повреждения печени), язвенный стоматит, низкое содержание белых кровяных телец и, как итог – предрасположенность к инфекциям, тошнота, боли в животе, утомление, повышение температуры, головокружение, острая пневмония, редко – фиброз легких и почечная недостаточность. Метотрексат является тератогенным (вреден для зародыша) и посему запрещен к применению на период беременности (категория безопасности применения препарата при беременности –Х). Сообщалось о реакции центральной нервной системы на прием препарата, особенно при интратекальном введении – миелопатия и лейкоэнцефалопатия. Негативные эффекты также проявляются на коже, особенно при принятии больших доз препарата. ⁶⁾ Существует еще один пока необъяснимый негативный эффект от принятия метотрексата – неврологическое повреждение и потеря памяти. Нейротоксичность может возникать при преодолевании препаратом гематоэнцефалитического барьера и повреждении нейронов в коре головного мозга. Пациенты, больные раком и в курс лечения которых входит метотрексат, называю данный эффект «химическим туманом».

Пенициллин может снижать темпы выделения метотрексата и тем самым увеличивать токсичность. При необходимости использовать данные два препарата одновременно, рекомендуется усиленное наблюдение за состоянием организма. Аминогликозиды, неомицин и паромомицин, снижают всасывание метотрексата желудочно-кишечным трактом. ⁷⁾ Пробенецид ингибирует экскрецию метотрексата, что увеличивает токсичность. Ретиноиды и триметопртим при взаимодействии с метотрексатом способствуют увеличению гепатотоксичность и гематотоксичности соответственно. Другие иммуносупрессанты, такие как циклоспорин, могут усугубить гематологичность метотрексата, что приводит к токсичности. НПВС также крайне пагубно взаимодействуют с метотрексатом. Отмечалось увеличение гематологичной токсичности метотрексата с применением оксидов азота. ⁸⁾ Ингибиторы протонного насоса, такие как омепразол и противоконвульсивное средство валпроат приводят к увеличению концентрации метотрексата в плазме крови, поскольку в их состав входят такие агенты, как цисплатин, колестирамин и дантролен. Кофеин может антагонизировать воздействие метотрексата на ревматоидный артрит путем антагонизирования рецепторов для аденозина.

Коэнзим фолиевой кислоты и противораковый препарат метотрексат очень похожи по структуре. Как результат, метотрексат является конкурентным ингибитором многих энзимов, пользующихся фолатами. Метотрексат воздействует на рак и ревматоидный артрит двумя разными путями. Что касается рака, метотрексат конкурентно ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФР), энзим, участвующий в синтезе тетрагидрофолата. ⁹⁾ Близость метотрексата с ДГФР в сто раз выше, чем фолата с ДГФР. ДГФР катализирует конверсию дигидрофолата в активный тетрагидрофолат. Фолиевая кислота необходима для синтеза de novo нуклеозида тимидина, необходимого для синтеза ДНК. Фолат необходим для биосинтеза на базе пурина и пиримидина, таким образом синтез, будет ингибирован. Метотрексат, соответственно, ингибирует синтез ДНК,РНА, тимидилатов и белков. При лечении ревматоидного артрита, ингибирование ДГФР не является основным механизмом, помимо этого действует ряд других, а именно: ингибирование энзимов, вовлеченных в метаболизм пуринов, что приводит к аккумуляции аденозина; ингибирование активации Т клетки и подавление экспрессии молекулы межклеточной адгезии Т клеткой; ингибирование активности метилтрансферазы, что приводит к (де)активации активности энзимов, релевантных функции иммунной системы. ¹⁰⁾ Еще одним механизмом является ингибирование связывания интерлейкина-1 бета с его рецептором клеточной поверхности.

В 1947 году команда исследователей, возглавляемая Сидни Фарбер, презентовала аминоптерин, химический аналог фолиевой кислоты, разработанный Йеллапрагада Суббарао, препарат способствовал ремиссии острого лимфобластного лйекоза у детей. Развитие аналогов фолиевой кислоты подогрето домыслами касательно того, что фолиевая кислота ухудшает течение лейкемии, и что при сокращении содержания фолиевой кислоты в рационе может приводить к улучшениям состояния больных; механизм действия на тот момент был все еще неизвестен. Разрабатывались и другие аналоги фолиевой кислоты, и к 1950 году для лечения лейкемии был предложен метотрексат (тогда известный как аметоптерин). Исследования на животных, результаты которых были опубликованы в 1956 году, выявили, что терапевтический индекс у метотрексана был выше, чем у аминоптерина, что повлекло за собой прекращение выпуска аминоптерина, на смену которому пришел метотрексат. В 1051 году Джейн Райт продемонстрировала использование метотрексата на плотных опухолях, эффект – ремиссия рака груди. ¹¹⁾ Группа Райт была первой, продемонстрировавших действие препарата на плотных опухолях, что радикально отличалось от лейкемии, являющейся раком костного мозга. Мин Чиу Ли в 1956 году продемонстрировал полную ремиссию хориокарциномы и хориоаденомы у женщин, а в 1960 году Райт добилась ремиссии фунгоидного микоза.

:Tags

Читать еще: Липолитические (жиросжигающие) средства , Кавинтон (Винпоцетин) , Метриболон (метилтринолон) , Плаун , Фентермин ,