Кетоконазол

Кетоконазол представляет собой синтетический имидазольный противогрибковый препарат, используемый, прежде всего, для лечения грибковых инфекций. Кетоконазол продается на коммерческой основе в виде таблеток для перорального введения (хотя это использование было прекращено в ряде стран) и различных препаратов для местного применения, таких как кремы (используемые для лечения лишая, кожного кандидоза, включая кандидозную паранихию и отрубевидный лишай) и шампуни (используемые, прежде всего, для лечения перхоте-себорейного дерматита кожи головы). ¹⁾ Менее токсичные и обычно более эффективные триазольные противогрибковые препараты флуконазол и итраконазол обычно предпочтительны для системного применения. В 2013 году, Комитет Европейского агентства по лекарственным средствам (CHMP) рекомендовал ввести запрет на системное использование перорального кетоконазола у людей во всем Европейском союзе, после заключения, что риск серьезной травмы печени от системного приема кетоконазола перевешивает его преимущества. Пероральная формула кетоконазола перестала выпускаться в Австралии в 2013 году, и в Китае в 2015 году ²⁾.

• Торговые наименования: Низорал
• Применение: перорально (таблетки), местно (крем, шампунь, раствор)
• Легальный статус:
• Великобритания: POM (только по рецепту)
• США: отпускается без рецепта
• Фармакокинетические данные
• Биодоступность:
• Перорально: 37-97%
• Связывание белками: от 84 до 99%
• Метаболизм: Обширный печеночный (преимущественно, окисление, O-деалкилирование)
• Метаболиты: N-деацетилкетоконазол
• Биологический период полувыведения: двухфазный
• Экскреция: билиарная (основная) и почечная
• Формула: C₂₆H₂₈Cl₂N₄O₄
• Молярная масса: 531,431 г / моль
• Хиральность: рацемическая смесь

Местно, кетоконазол обычно назначают для лечения грибковых инфекций кожи и слизистых оболочек, таких как руброфития стоп, стригущий лишай, кандидоз (дрожжевая инфекция или молочница), паховая эпидермофития и отрубевидный лишай. Местно, кетоконазол также используется в качестве средства от перхоти (себорейный дерматит кожи головы) и себорейного дерматита на других участках тела, возможно, подавляя уровни гриба Malassezia furfur на коже. ³⁾

Кетоконазол обладает активностью против многих видов грибов, которые могут вызывать заболевания человека, такие как Candida, Histoplasma, Coccidioides и Blastomyces (хотя он неактивен против Aspergillus). Впервые синтезированный в 1977 году, кетоконазол был первым перорально активным азольным противогрибковым препаратом. Однако, кетоконазол, в основном, был заменен в качестве системного противогрибкового препарата первой линии другими азольными противогрибковыми средствами, такими как итраконазол, из-за большей токсичности кетоконазола, более низкой абсорбции и более ограниченного спектра активности. ⁴⁾ Кетоконазол используют перорально в дозах от 200 до 400 мг в день при лечении поверхностных и глубоких грибковых инфекций.

Побочные эффекты кетоконазола иногда используются при лечении негрибковых заболеваний. В то время как кетоконазол блокирует синтез эритростерина у людей при высоких дозах (более 800 мг / сут), он сильно ингибирует активность нескольких ферментов, необходимых для превращения холестерина в стероидные гормоны, такие как тестостерон и кортизол. Было показано, что кетоконазол ингибирует фермент расщепления холестерола с боковой цепью, который превращает холестерин в прегненолон, 17α-гидроксилазу и 17,20-лиазу, которые превращают прегненолон в андрогены и 11β-гидроксилазу, которая превращает 11-дезоксикортизол в кортизол. Все эти ферменты являются митохондриальными ферментами цитохрома р450. Основываясь на этих антиандрогенных и антиглюкокортикоидных эффектах, кетоконазол использовался с некоторым успехом в качестве средства второй линии лечения определенных форм рака предстательной железы ⁵⁾ и для подавления синтеза глюкокортикоидов при лечении синдрома Кушинга. Тем не менее, при лечении рака предстательной железы необходимо одновременное применение глюкокортикоидов для профилактики надпочечниковой недостаточности. Кетоконазол дополнительно использовался в более низких дозах для лечения гирсутизма и в сочетании с аналогом GnRH, преждевременного полового созревания у мужчин. В любом случае, риск гепатотоксичности при приеме кетоконазола ограничивает его использование при всех этих показаниях, особенно в тех, которые являются доброкачественными, такие как гирсутизм.

Шампунь Кетоконазол в сочетании с пероральным ингибитором 5α-редуктазы использовался не по указанному назначению для лечения андрогенной алопеции. Противогрибковые свойства кетоконазола уменьшают микрофлору кожи головы и, следовательно, могут снижать фолликулярное воспаление, которое способствует облысению. Ограниченные клинические исследования показывают, что кетоконазольный шампунь, используемый либо отдельно, либо в сочетании с другими методами лечения, может быть полезен в снижении потери волос. По крайней мере, было проведено одно исследование, показывающее, что кетоконазол может быть полезен при временном снижении эректильной функции у пациентов с послеоперационной пенильной хирургией. ⁶⁾

Кетоконазол также иногда предписывается ветеринарами для использования у домашних животных, часто в виде безвкусных таблеток, которые, возможно, необходимо сократить до меньшего размера для правильной дозировки. ⁷⁾

Кетоконазол является препаратом категории С при беременности, поскольку тестирование на животных показало, что он вызывает тератогенез при введении в высоких дозах. Сообщалось, что системное введение кетоконазола двум беременным женщинам для лечения синдрома Кушинга не имело побочных эффектов, но эта небольшая выборка не позволяет сделать каких-либо значимых выводов. Последующее исследование в Европе не показало риска для младенцев матерей, получавших кетоконазол. В июле 2013 года, Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) издало предупреждение о том, что прием кетоконазола может привести к тяжелым травмам печени и проблемам надпочечников. Не рекомендуется устанавливать пероральные таблетки Низорал в качестве первой линии лечения любой грибковой инфекции. Низорал следует использовать для лечения некоторых грибковых инфекций, известных как эндемичные микозы, только когда альтернативные противогрибковые методы лечения недоступны или плохо переносятся. Формулы Низорала для местного применения не были связаны с повреждением печени, проблемами надпочечников или взаимодействием с лекарственными средствами. Эти составы включают кремы, шампуни, пены и гели, наносимые на кожу, в отличие от таблеток Nizoral, которые принимаются перорально. ⁸⁾

Являясь противогрибковым средством, кетоконазол структурно подобен имидазолу и препятствует грибковому синтезу эргостерина, составляющему мембраны грибковых клеток, а также некоторых ферментов. Как и все противогрибковые азольные вещества, кетоконазол действует, главным образом, путем ингибирования фермента цитохрома P450 14α-деметилазы (CYP51A1). Этот фермент участвует в пути биосинтеза стерола, который ведет от ланостерина к эргостеролу. Более низкие дозы флуконазола и итраконазола необходимы для уничтожения грибков, по сравнению с кетоконазолом, поскольку они, как было установлено, имеют большее сродство к мембранам грибковых клеток. В качестве антиандрогена, кетоконазол действует, по меньшей мере, путем двух механизмов. Во-первых, и в первую очередь, высокие пероральные дозы кетоконазола (например, 400 мг три раза в день) блокируют биосинтез яичек и надпочечников, что приводит к снижению уровня циркулирующего тестостерона. ⁹⁾ Этот эффект вызывается путем ингибирования 17α-гидроксилазы и 17,20-лиазы, которые участвуют в синтезе и деградации стероидов, включая предшественники тестостерона. Благодаря своей эффективности при снижении системных уровней андрогенов, кетоконазол был использован с некоторым успехом в качестве лечения андрогензависимого рака предстательной железы. Во-вторых, кетоконазол является антагонистом андрогенового рецептора, конкурирующим с андрогенами, такими как тестостерон и дигидротестостерон (DHT) для связывания с рецептором андрогена. Было обнаружено, что этот эффект является довольно слабым даже при высоких пероральных дозах кетоконазола. Кетоконазол, наряду с миконазолом, действует как антагонист глюкокортикоидного рецептора. Кетоконазол является рацемической смесью, состоящей из цис- (2S, 4R)-(-) и цис-(2R, 4S)-(+) энантиомеров. Цис-(2S, 4R)-изомер сильнее ингибировал прогестерон 17α, 20-лиазы, чем его энантиомер (значения IC50 0,05 и 2,38 мкМ соответственно) и ингибировал 11β-гидроксилазы (значения IC50 0,152 и 0,608 мкМ соответственно). Оба изомера были относительно слабыми ингибиторами плацентарной ароматазы человека.

В ряде клинических грибковых изолятов, включая Candida albicans, наблюдалась резистентность. Экспериментально, резистентность обычно возникает в результате мутаций в пути биосинтеза стерола. Дефекты в ферменте 5-6 десатуразы стерола снижают токсическое действие ингибирования азола на стадии деметилирования 14-альфа. Гены с множественной лекарственной резистентностью (MDR) также могут играть роль в снижении клеточного уровня препарата. Поскольку азольные противогрибковые средства действуют в одной и той же точке пути стерола, резистентные изоляты обычно являются перекрестно резистентными ко всем членам семейства азолов. ¹⁰⁾

При пероральном введении, кетоконазол лучше всего абсорбируется при сильнокислых уровнях, поэтому антациды или другие причины снижения уровня кислоты в желудке снижают поглощение препарата. Абсорбцию можно увеличить, принимая препарат с кислотным напитком, таким как кола ¹¹⁾. Кетоконазол является очень липофильным и имеет тенденцию накапливаться в жировых тканях.

Кетоконазол был открыт в 1976 году компанией Janssen Pharmaceutica. Он был первоначально введен в 1977 году, а затем – в США в 1981 году. Он был введен в качестве прототипического препарата среди противогрибковых препаратов имидазола. Пероральный кетоконазол был заменен пероральным итраконазолом при многих микозах ¹²⁾.

:Tags