Ноопепт

Молекула Ноопепта

Ноопепт (GVS-111, N- фенилацетил-L-пролиглицин этиловый эфир) представляет собой пептид, применяемый в России и соседних с ней стран в качестве ноотропного препарата. Зарегистрированная торговая марка Ноопепт является собственностью производителя, ОАО LEKKO Pharmaceuticals. Соединение запатентовано в США и России и имеет патент Российской Федерации номер 2119496, патент США номер 5439930, выданный 8 августа 1995 года. Препарат продается в качестве пищевой добавки в США и в качестве лекарства в других странах мира. Ноопепт – это торговое наименовение N-фенилацетил-L-пролилглицин этил эфира, ноотропной молекулы, подобной Пирацетаму. Ноопепт может применяться для профилактики снижения когнитивных функций.

Фармакологическая группа: пептиды; ноотропные препараты
Систематическое (ИЮПАК) наименование: N-фенилацетил-L-проглицин этиловый эфир
Формула: C₁₇H₂₂N₂O₄
Мол. масса: 318,367 г / моль

Ноопепт – это торговое наименовение N-фенилацетил-L-пролилглицин этил эфира, синтетической ноотропной молекулы. Ноопепт подобен по действию препарату Пирацетам, обеспечивая некоторое усиление когнитивных функций. Ноопепт также проявляет слабый психостимулирующий эффект. Дозировки Ноопепта ниже, чем дозировки Пирацетама (10-30мг, по сравнению с 4800мг). Препарат обеспечивает общий нейропротекторный эффект, особенно при различных травмах, включая окислительный стресс и физические травмы. Однако, нет данных, указывающих на эффективность Ноопепта у здоровых людей. Для подтверждения нейропротекторного действия Ноопепта требуется провести большее количество исследований. Единственное исследование на людях по сравнению Ноопепта и Пирацетама показало, что у этих препаратов наблюдается сравнительно похожий эффект, при сравнении наименьшей эффективной дозы. Другие наименования: N-фенилацетил-L-пролилглицин этиловый эфир, Ноопептид, Noopept, GVS-111 Не путать с Пирацетамом!

Является:

• Ноотропным средством
• Рацетамом

Ноопепт рекомендуется принимать в дозе 10 – 30 мг один раз в день, курсом до 56 дней. Для определения оптимальной дозы для человека требуется провести больше исследований.

Препарат является производным рацетамных препаратов и имеет такие же механизмы действия, но, согласно исследованиям, является в 1000 раз более мощным, чем прототип рацетамных препаратов, пирацетам. Исследования на животных показали, что ноопепт обладает нейропротекторными свойствами и улучшает память в различных тестах. Поскольку соединение является производным пептида, ноопепт разлагается под действием ферментов в желудочно-кишечном тракте и печени. Его биодоступность при пероральном применении значительно ниже, чем при других методах введения. Концентрация в сыворотке крови при пероральном приеме достигает 10% от внутривенных уровней. Препарат хорошо проникает через гематоэнцефалитический барьер у крыс (хотя предыдущие исследования установили, что «сам по себе GVS-111 не был обнаружен в мозге крыс через 1 ч после применения 5 мг/кг интраперитонеально до предела обнаружения» и что применение Ноопепта только повышает концентрацию эндогенного ноотропного цикло-L-пролиглицина, и исследования на людях показали многообещающие результаты, с потенциалом применения в лечении болезни Альцгеймера. Кроме того, препарат действует как «иммунокорректор» у мышей. Было обнаружено, что препарат стимулирует экспрессию фактора роста нервной ткани и нейротрофический фактор головного мозга в гиппокампе крыс. Экспрессия изученных нейротропных факторов в коре головного мозга была ниже контрольной группы после однократного введения Ноопепта, в то время как при длительном приеме наблюдалось незначительное увеличение экспрессии нейротрофического фактора головного мозга. В гиппокампе экспрессия мРНК относительно обоих нейротропинов увеличилась после постоянного введения Ноопепта. Длительное применение Ноопепта не вызывало развитие толерантности, но даже усиливало нейротрофический эффект.

Молекула N-фенилацетил-L-пролилглицин этиловый эфир (Ноопепт) – это синтетическая молекула, которую обычно относят к классу рацетамов (хотя технически это не так, поскольку у молекулы Ноопепта отсутствует 2-оксо-пироллидиновое ядро); в России (где и была синтезирована молекула) Ноопепт также называют GVS-111. Ноопепт был синтезирован в 1996 году на основе эндогенного нейропептида циклопролилглицина. Считается, что Ноопепт обладает анксиолитичеким и лёгким психостимулирующим действием, а также улучшает когнитивные функции и память. Обычно считается, что Ноопепт обладает в 1000 раз большим потенциалом, чем Пирацетам, хотя в других источниках указываются другие данные, между 200 и 50000 раз (сравнение молекул).¹⁾ На структурном уровне, Ноопепт является дипептидным конъюгатом Пирацетама. Ноопепт является водорастворимым пролином, содержащим дипептидную структуру, и хотя per se он не обнаруживается в сыворотке даже после введения высоких доз, он увеличивает концентрации Циклопролилглицина и является пролекарственной формой Циклопролилглицина. Ноопепт является синтетической рацетамной структурой, и пролекарственной формой Циклопролилглицина.

Несмотря на то, что в большинстве испытаний на животных используются инъекции, Ноопепт проявляет большую биоактивность при пероральном использовании у людей. Вещество способно пересекать желудочно-кишечный тракт у крыс после приема пероральной дозы 50мг/кг, с Tmax 0.116 часов (7 минут) и Cmax 0.82мкг/мл в сыворотке; авторы отметили, что сывороточные концентрации и кинетика экскреции пероральной дозы Ноопепта 50мг/кг были выше, чем при инъекции дозы 5мг/кг.²⁾ При рассмотрении мозговых концентраций, Cmax дозы 50мг/кг у крыс после перорального приема (человеческий эквивалент 8мг/кг) достигал 1.289мкг/мл при Tmax 0.115 часов (7 минут); из-за отсутствия разницы между сывороточными и нейронными концентрациями, предполагается, что Ноопепт может с лёгкостью пересекать гематоэнцефалитический барьер. Период полураспада Ноопепта составляет около 16 минут у крыс, хотя это исследование является ограниченным, поскольку в нем не измеряются сывороточные уровни циклопролилглицина; метаболиты считаются жизнеспособными, поскольку Ноопепт не обнаруживается в сыворотке через 25 минут после перорального применения; в течение более 70 минут наблюдается воздействие на мозговые волны (после инъекций, с той же кинетикой экскреции). Более того, у крыс наблюдается более высокий метаболизм Ноопепта в сыворотке, чем у людей.³⁾ Пероральный прием Ноопепта приводит к очень быстрой абсорбции и метаболизму Ноопепта, хотя кинетика метаболитов (которые, предположительно, являются биоактивными) все еще неизвестна.

Основной метаболит Ноопепта обладает структурными сходствами с эндогенным нейропептидом, известным как Циклопролилглицин (Пролин и Глицин в циклической конфигурации). Ноопепт per se относительно мало обнаруживается в сыворотке, поскольку он быстро метаболизируется в течение 25 минут после перорального приема. Кроме того, Циклопролилглицин сам по себе имеет ноотропный потенциал при введении в форме инъекций, хотя в меньшей степени, чем Ноопепт.⁴⁾ In vitro, превращение Ноопепта в Циклопролилглицин (количество которого в нейронной ткани увеличивается в 2.4 раза после инъекции 5мг/кг, с 2.8нмоль/г до 6.7нмоль/г на вес мозга во влажном состоянии) также осуществляется в нейронных срезах, что, по предположениям авторов, связано с деацетилированием в фенилацетиловую кислоту и спонтанной реконфигурацией в циклопролилглицин; однако этого не было продемонстрировано в этом исследовании, и феннилацетиловая кислота не была обнаружена в сыворотке. В настоящее время считается, что Ноопепт действует в качестве пролекарства для циклопролилглицина, и что молекула циклопролилглицина проявляет множество полезных свойств при приеме добавки. Однако, в одном исследовании отмечается, что, хотя при приеме Ноопепта в виде инъекций и перорально (в дозе 0.5мг/кг и 10мг/кг соответственно) наблюдались анти-амнезийные эффекты, которые усиливаются при субхроническом введении в течение 9 дней, при инъекциях циклопролилглицина усиления эффекта не наблюдалось. В исследовании отмечается, что у 50% крыс улучшения памяти, связанные с приемом последнего препарата, снижались на 33% после 9 дней приёма, что может быть связано с ухудшением памяти при приеме последнего.⁵⁾ Эффекты Ноопепта и Циклопролилглицина не соответствуют на 100%, поскольку Ноопепт обладает накопительным действием, в отличие от Циклопролилглицина.

Было отмечено, что Пирацетам и Ноопепт проявляют схожие параметры при электроэнцефалограмме.⁶⁾ Ноопепт (в дозе 0.2мг/кг) увеличивает веретеновидную активность и функцию альфа-волн во всех протестированных регионах мозга (у крыс), как и Пирацетам (400мг/кг). В правой коре и гиппокампе при приеме Ноопепта наблюдается увеличение функции бета 1-волн и снижение функции дельта-волн. Эти эффекты при приеме Пирацетама снижались при введении антагониста NMDA 3-(2-карбоксипиперазин-4-ил)пропил-1-фосфонической кислоты (CPP), и полностью исчезали при приеме Ноопепта в сочетании с CPP в тех же концентрациях (0.1нм; доза в 1нм подавляла действие Ноопепта). Длительный прием Ноопепта в виде инъекций связан с увеличением бета-функции во всем мозге. В другом исследовании, при сравнении потенциала Пирацетама и Ноопепта, было показано, что у животных, страдающих амнезией из-за электрического шока, больше животных продемонстрировало усиление когнитивных функций при приеме Ноопепта в дозе 10мг/кг (70% при одновременном приеме, 90% при приеме в течение 9 дней), чем при приеме Пирацетама в дозе 200мг/кг (53% и 57% соответственно). При приеме инъекций Пирацетама же наблюдаются более быстрые, но более краткодействующие эффекты (проявляются в течение 10 минут и длятся в течение 40), по сравнению с Ноопептом (действие наступает в течение 30 минут, активность в течение 70). Механизмы действия Ноопепта схожи с Пирацетамом при значительно более низких концентрациях при рассмотрении функционирования всего мозга (ЭЭГ), и его действие может длиться дольше; эффекты Ноопепта имеют определенную связь с NMDA рецепторами.

Механически, прием одной дозы Ноопепта 0.5мг/кг (а также долговременный прием в течение 28 дней в той же дозе) вызывает увеличение иРНК фактора роста нервной ткани и мозгового нейротрофического фактора в гиппокампе крыс, с большим относительным увеличением фактора роста нервной ткани без развития очевидной толерантности в течение 28 дней. Авторы предположили, что увеличение этих факторов (нейротропиновые факторы) связано с долговременным улучшением памяти при приеме Ноопепта. В некоторых исследованиях отмечается еще большее улучшение при приеме в течение длительного времени (у крыс и человека). Нейротропины играют важную роль в долговременном улучшении памяти.⁷⁾ Кроме того, отмечается, что Ноопепт (in vitro) проявляет 'холиносенсибилизирующий' эффект, поскольку в изолированных из helix pomatia нейронах Noopept (в концентрации 10пм-1мкм; или 10-6-10-11M) стимулировал реакцию микроионотофореза (метод введения через кожу (при помощи электрического тока) заряженных частиц лекарственного вещества) ацетилхолина в нейрон. В одном исследовании отмечается различие действия Ноопепта на разные виды мышей, мыши BALB/c e (C57BL/6J и DBA/2J не задействованы) демонстрировали улучшения в долговременной памяти и в тесте на способность предположение нахождения стимула при приеме Ноопепта, что наблюдалось и у C57BL/6J, и у BALB/c штаммов, однако у DBA/2J мышей вновь не наблюдалось никакого эффекта.⁸⁾ Известно, что DBA мыши испытывают холинергический дефицит, а также различия в образовании гиппокампа и его функционировании. Двумя возможными механизмами улучшения когнитивных функций являются: сенсибилизирующее воздействие на ацетилхолиновый процесс и индукция производства нейротропина. Оба механизма, теоретически, усиливают формирование памяти. В опытах на мышах отмечается (в неопубликованных исследованиях), что максимальное воздействие на процессы обучения у здоровых мышей наблюдается при приеме препарата за 1 час до предполагаемой мозговой деятельности. Такое же время активности сообщается и в других исследованиях, однако там использовали инъекционную форму препарата.⁹⁾ По крайней мере, в одном исследовании отмечается, что одноразовый прием Noopept 24 часа после процесса обучения всё ещё вызывает определенное улучшение памяти у крыс. В исследованиях, оценивающих дозозависимость при пероральном приёме, у крыс, которых подвергли воздействию электрошока, что вызвало амнезию, наблюдалось, что пероральный прием Ноопепта в дозе 0.5мг/кг был связан с улучшением показателей сохранения памяти, как и при дозе 10мг/кг, однако пероральный прием дозы 1.2мг/кг и 30мг/кг не вызвал никакого эффекта; эта парадигма была бимодальной, и две эффективные пероральные дозы у крыс соотносились с приблизительной дозой 0.08мг/кг и 1.6мг/кг соответственно для человека (доза 1.2мг/кг соотносится с 0.192мг/кг). Инъекции у крыс используются одноразово за час до предполагаемой умственной активности, при этом препарат показывает себя эффективным, однако это не обязательно является предпосылкой для усиления когнитивных функций. В отношении дозировки, наблюдается двухфазный паттерн эффективности. Инъекции Ноопепта в дозе 0.01мг/кг в течение 21 дня у крыс не вызвали улучшения памяти у в остальном здоровых крыс, но восстанавливал память у крыс, подверженных удалению обонятельной луковицы. Этот эффект восстановления памяти наблюдался у крыс, подверженных сдавливанию (исследовательская модель сотрясения мозга), а также при апоплексическом инсульте и церебральной гипоксии,¹⁰⁾ окислительном стрессе, инъекциях скополамина (холинергического токсина) и при использовании антихолинергических веществ, эксайтотоксичности через глютамат, фототрамбозк префронтальной коры, и билатеральной фронтальной лобэктомии.¹¹⁾ Защитное воздействие, по крайней мере, на окислительные повреждения, наблюдались при приеме Ноопепта в наномолярных концентрациях (10нM), хотя IC50 при этом выше (1.27мM). В одном исследовании на крысах было показано, что, подобно Пирацетаму, прием Ноопепта у в остальном здоровых крысят (в возрасте 8-20 дней) приводит к ухудшению формирования памяти (непроцедурной и процедурной), без влияния на локомоцию. В течение 56 дней, прием Ноопепта в дозе 20мг у лиц с цереброваскулярной недостаточностью был более эффективен в улучшении общих показателей минимального среднего квадрата ошибки, чем 1200мг Пирацетама. Ноопепт эффективно воздействовал на лиц с посттравматической церебральной недостаточностью (Пирацетам был эффективен только у пациентов с сосудистыми болезнями, без травмы). Наблюдаются общие нейропротекторные эффекты Ноопепта в виде инъекций на испытуемых животных (обычно грызунов). Эти эффекты были воспроизведены в исследовании на людях с использование 20мг Ноопепта перорально; эти исследования в основном сообщают об общем улучшении памяти (что вторично по отношению к уменьшению ущерба при травме мозга), хотя до настоящего времени не было проведено ни одного исследования на в остальном здоровых людях или животных с использованием Ноопепта с целью улучшения когнитивных функций (то есть при приеме Ноопепта в модели, не характеризующейся травмами головного мозга).

Механически, в одном исследовании по оценке клеток гиппокампа in vitro, при измерении постсинаптические потоки торможения (IPSCs), было отмечено, что Ноопепт (в дозе 1мкм) увеличивал амплитуду и частоту спонтанных IPSC (269+/-39%), что предположительно было связано с прямой деполяризацией ингибирующей синаптической трансмиссии (поскольку Noopept не воздействовал на потоки, активизирующиеся при быстром приеме ГАМК или глютамата. Авторы полагают, что это связано с беспокойством и тревожностью, из-за повышенных концентраций бензодиазепиновых рецепторов в гиппокампе, поскольку беспокойтво в большой степени связано с деятельностью гиппокампа.¹²⁾ По крайней мере, в одном исследовании предполагается, что увеличение тонического торможения в гиппокампе может быть связано с анксиолитическим действием Ноопепта. Основной метаболит Ноопепта проявляет анксиолитический эффект у грызунов, что измеряется улучшениями в тесте с лабиринтом при приеме инъекции Ноопепта в дозе 0.05мг/кг (доза 0.1 мг/кг является менее эффективной, а 0.2 мг/кг – неэффективной). При этом, только L-изомер является активным, а D-изомер – неактивен. В исследовании с участием 53 человек с когнитивными нарушениями (37 человек с васкулярным повреждением мозга, 17 – с посттравматическим повреждением; 41 человек закончил испытание), при приеме дозы в 10 мг два раза в день и в сравнении с активной контрольной группой, принимавшей Пирацетам (1200мг ежедневно) в течение 56 дней, было отмечено общее улучшение параметров васкулярного повреждения мозга и улучшения половины измеряемых параметров травмы. Усталось, беспокойство, тревожность, апатия и аффективная лабильность – все эти показатели были улучшены в обеих группах. Дальнейшее полезное действие распространялось на настроение, сон и бодрость у лиц с когнитивными нарушениями из-за васкулярных повреждений. Ноопепт был более эффективным в улучшении показателей MMSE (минимального среднего квадрата ошибки) при приеме в течение 56 дней, по сравнению с Пирацетамом, однако он был эффективен в случае посттравматических расстройств (в отличие от Пирацетама), хотя при сравнении всех показателей MMSE, краткой психиатрической оценочной шкалы и скрининговой оценке когнитивных способностей, не наблюдалось значительных отличий. Похоже, что Ноопепт имеет анксиолитический потенциал, что было продемонстрировано на в остальном здоровых крысах, но не на здоровых людях (эффективность была подтверждена в испытаниях с участием людей, испытывающих повышенную тревожность из-за когнитивных дегенераций).

Два исследования на животных показали, что Ноопепт связан с отменой эффектов выученной беспомощности у крыс в дозе 0.05-0.10 мг/кг в виде инъекций,¹³⁾ что считается показателем депрессии, поскольку относится к внешним факторам. В настоящее время доступно только одно исследование на людях, оценивающее влияние Ноопепта на депрессию, которое показывает, что у лиц с когнитивными нарушениями наблюдается снижение депрессивных эпизодов при приеме Ноопепта в дозе 20 мг в течение 56 дней. Исследование подтверждается MMSE, BPRS и CCSE. Два исследования на животных дают основания предполагать наличие у Ноопепта антидепрессивных эффектов, однако это не было полностью подтверждено.

In vitro, Noopept ускоряет фибриллизацию α-синуклеина (1-дневный латентный период in vitro без Ноопепта был сокращем) в зависимости от концентрации (молярное отношение Ноопепта к α-синуклеину) и воздействует на β-sheet формирование α-синуклеина. Непосредственное связывание с мономерным α-синуклеином не кажется явным. При измерении цитотоксичности α-синуклеина на клетках нейробластомы SH-SY5Y, Ноопепт в соотношении 1:1, или в 10 раз больше, смог подавить цитотоксичность, вызванную α-синуклеином без влияния на жизнеспособность per se. Клеточный некроз, определяемый пропидиум иодидом и аннексином V, нормализовался под воздействием Ноопепта до уровня здоровых контрольных клеток, при этом в контрольной группе α-синуклеина наблюдался очевидный некроз, что определялось меньшим производством ROS в клетках. Увеличение иммуноокрашивания префибрильных протеинов, но не лизозимного амилоида или S100b, наблюдалось in vivo у крыс при инъекциях Ноопепта в дозе 0.01мг/кг в течение 21 дня. Производство β-sheet формации обычно считается защитным механизмом, поскольку альтернативные формации, такие как олигомерные и протофибриллярные виды, являются более цитотоксическими по отношению к нейронам.¹⁴⁾ Более короткие виды могут также вызывать смерть нейронных клеток, в то время как Ноопепт влияет на формирование более длинных фибрилл. In vitro, Ноопепт воздействует на фибриллизацию α-синуклеина через β-sheets и не вызывая олигомерического формирования, увеличивая длину фибрилл; кумулятивным эффектом этого является снижение цитотоксических образований этих белковых структур и более относительная клеточная вариативность. Ноопепт увеличивает иммунореактивность до Aβ амилоида при болезни Альцгеймера у мышей после операции по удалению обонятельного тракта и у животных с болезнью Альцгеймера (инъекции бета-амилоида 25-35) инъекции Ноопепта в дозе 0.5 мг/кг в течение 7 дней перед лечением в полной мере предотвратили амнезические свойства амилоида; некоторые реабилитативные эффекты наблюдались при приеме Ноопепта после амилоида. У крыс, которым давали Ноопепт, наблюдалсь определенная биоактивность и защитные эффекты, хотя до настоящего времени не было проведено исследований, исследующих потенциал Ноопепта по отношению к референтному препарату.

Считается, что Ноопепт проявляет некоторый психостимулирующий эффект. В изолированных синаптонейросомах, Noopept (а также эндогенный пептид циклопролилглицин) модулировал нейронный мембранный потенциал, вызывая деполяризацию, но и был способен вызывать гиперполяризацию в кальций-зависимой манере (гиперполяризация снижалась в среде, свободной от кальция); Ноопепт был более эффективен, чем циклопролилглицин в это отношении, однако эти вещества действовали как конкуренты и не проявляли синергии. Исследователи отметили, что этот эффект может быть связан с блокированием кальциевых каналов (отмеченным ранее в нейронах улиток,¹⁵⁾ когда 10нM Ноопепта, а также Пирацетама в дозе 100мM и Винпоцетина в дозе 30мM, вызывали ингибирование медленно инактивирующихся калиевых каналов без влияния на кальциевые или быстродействующие калиевые каналы), что приводило к увеличению потенциала возбуждения нейронов. Однако, поскольку Ноопепт был также связан с защитными эффектами против инсульта (механизм, связанный с открытием калиевых каналов), была предложена теория о модулирующем эффекте Ноопепта. Было отмечено, что Ноопепт вызывает возбуждение нейронов, что может быть связано с наблюдаемым психостимулирующим действием; помимо этого ограниченного исследования, нет достаточных данных о стимулирующем действии Ноопепта.

В одном исследовании отмечается, что инъекции Ноопепта (0.5-10мг/кг) могут увеличивать фагоцитарный индекс макрофагов и увеличенную пролиферацию спленоцитов (70.4%) по отношению к контрольной группе; усиление пролиферации T-клеток наблюдалось только при применении больших доз в течение семи дней до 16.2%. Было отмечено, что Ноопепт снижает иммуносупрессию, вызванную циклофосфамидом, что, по мнению авторов, было связано с защитными эффектами Ноопепта против инсульта.¹⁶⁾

В сравнительном исследовании, несмотря на то, что оба метода лечения показали себя как хорошо переносимые, при приеме 20 мг Ноопепта наблюдалось в 1.8 раз меньше побочных эффектов по сравнению с 1200 мг Пирацетама, несмотря на то, что оба метода лечения были одинаково эффективны в снижении симптомов когнитивных повреждений.

В России Ноопепт считается ноотропным препаратом, обладающим нейропротективными свойствами. Сообщается, что препарат улучшает способность к обучению и память (в том числе первичную обработку информации, механизмы консолидации и поиска информации). Препарат также используется для предотвращения развития амнезии, вызванной электрошоком. В исследованиях было показано, что Ноопепт помогает восстанавливать память и другие когнитивные функции, нарушаемые в результате ишемии, а также повреждения вследствие гипоксии (состояние, при котором организм или область организма лишены адекватного снабжения кислородом). Терапевтический эффект препарата у пациентов с органическими нарушениями центральной нервной системы наблюдается в течение 5-7 дней лечения. Также сообщается о снижении или исчезновении беспокойства, раздражительности, эмоциональной лабильности и расстройств сна. Кроме того, было обнаружено, что препарат обращает вспять и предотвращает невроз выученной беспомощности у крыс после долгосрочного (21 день) лечения. Препарат отпускается без рецепта.

:Tags

Читать еще: Айяуаска , Витамин D3 (Холекальциферол) , Имидазенил , Крушина слабительная (жостер) , Хлорхинальдол ,