Ондансетрон (Зофран)

Молекула Онданстерона

Ондансетрон, первоначально появившийся на рынке под торговой маркой Zofran, является антагонистом серотониновых 5-НТ3 рецепторов, используемым для предотвращения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией рака, лучевой терапией и хирургией. Препарат мало влияет на рвоту, вызванную укачиванием, и не оказывает никакого влияния на дофаминовые или мускариновые рецепторы.

Фармакологическая группа: противорвотные препараты
Систематическое (ИЮПАК) наименование: (RS)-9-метил -3- [(2- метил-1H- имидазол-1- ил) метил] -2,3-дигидро -1H- карбазол-4 (9Н )-он
Торговые наименования: Zofran Ondisolv
Юридический статус: отпускается только по рецепту
Применение: перорально, ректально, внутривенно, внутримышечно
Биодоступность ~ 60%
Связывание с белками: 70% -76%
Метаболизм: печень (CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6)
Период полураспада: 5,7 часа
Выделение: почки
Формула: C₁₈H₁₉N₃O
Мол. масса: 293,4 г / моль

Хотя препарат является эффективным противорвотным средством, высокая стоимость фирменного ондансетрона изначально ограничила его использование для контролирования послеоперационной тошноты и рвоты и тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией.

Антагонисты 5-HT3 рецепторов являются основными препаратами, используемыми для лечения и профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией и лучевой терапией.

Ряд лекарственных средств, включая ондансетрон, представляются эффективными в борьбе с симптомами послеоперационной тошноты и рвоты. Неясно, действуют ли препараты лучше или хуже других веществ, таких как дроперидол, метоклопрамид или циклизин.

Ондансетрон используется не по прямому назначению для лечения утренней тошноты и гиперемезиса у беременных женщин. Препарат обычно используется тогда, когда лечение другими препаратами не увенчалось успехом.

Ондансетрон является одним из нескольких противорвотных препаратов, используемых во время фазы рвотного синдрома циклической рвоты.

Испытания в условиях чрезвычайных ситуаций поддерживают использование ондансетрона для уменьшения симптомов рвоты, связанных с гастроэнтеритом и обезвоживанием. Ретроспективный обзор показал, что препарат широко использовался в этих целях, его применяли в 58% случаев. Его использование связано со снижением количества госпитализированных пациентов, но также было связано с более высокой частотой обращение в отделение неотложной помощи. Кроме того, пациенты, принимавшие ондансетрон, чаще оказываются вновь в отделении врача, по сравнению с пациентами, не принимавшими препарат. Однако этот эффект может быть просто связан с тем, что препарат чаще принимается пациентами с более тяжелыми заболеваниями. Препарата не маскирует серьезные заболевания.

Ондансетрон является хорошо переносимым препаратом с небольшим количеством побочных эффектов. Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с его использованием, являются запор, головокружение и головная боль. Препарат перерабатывается в печеночной системе цитохрома Р450, и мало влияет на метаболизм других лекарственных средств, перерабатывающихся с использованием этого же цитохрома. Как показывает опыт, при слишком быстром введении препарат проявляет ототоксичность.

Использование Ондансетрона связано с удлинением интервала QT, что может привести к потенциально смертельной скорости сердечного ритма, известной как полиморфная желудочковая тахикардия. Хотя это может произойти с любым пациентом при приеме любой формы препарата, риск увеличивается при приеме препарата в форме инъекций (внутривенно), а также увеличивается с увеличением дозы. Риск также выше у пациентов, принимающих другие лекарственные средства, которые продлевают интервал QT, а также у больных с врожденным синдромом увеличенного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью и/или брадиаритмией. Таким образом, разовая доза инъекций ондансетрона не должна превышать 16 мг за раз. (рекомендации по пероральным дозировкам остаются нетронутыми, даже рекомендации по приему 24 мг доз, если таковые назначены врачом). Электролитный дисбаланс должен быть скорректирован до использования инъекционной формы ондансетрона. Пациентам следует срочно обратиться к врачу при возникновении во время приема ондансетрона таких симптомов, как нерегулярное сердцебиение/сильное сердцебиение, одышка, головокружение или обмороки.

Не существует никакого специального метода лечения передозировки ондансетрона; возможно лишь поддерживающее лечение. Не существует противоядия от ондансетрона.

Ондансетрон является высоко специфичным и селективным антагонистом серотониновых 5-HT3 рецепторов с низким сродством к дофаминовым рецепторам. Рецепторы 5-HT3 присутствуют как на периферии на концах блуждающего нерва и централизованно в зоне триггера хеморецептора в самом заднем поле. Серотонин высвобождается энтерохромаффинными клетками тонкого кишечника в ответ на химиотерапевтические препараты и может стимулировать блуждающие афферентные волокна (через 5-НТ3 рецепторы) для инициирования рвотного рефлекса. Все еще не ясно опосредуется ли противорвотное действие ондансетрона централизованно, на периферии, или на обоих участках.

Исследования размножения животных не продемонстрировали доказательств вреда для плода или ухудшение детородных функций при использовании высоких суточных доз ондансетрона. Кроме того, изучение когорты, состоящей из более чем 600 000 беременных женщин в Дании, показало, что применение ондансетрона во время беременности не было связано со значительным увеличением риска самопроизвольного выкидыша, мертворождения, основных врожденных дефектов, преждевременных родов, низкого веса при рождении, или малого веса для гестационного возраста. Ондансетрон входит в список препаратов категории В при беременности в США.

Не известно, содержится ли ондансетрон в материнском молоке.

Мало изучено применение Ондансетрона у больных в возрасте до 4 лет. Таким образом, существует мало данных для того, чтобы давать лекарственные рекомендации.

Не обязательно регулировать дозировку для пожилых пациентов до 75 лет. У пациентов старше 75 лет использование Зофрана не изучено, и не известно, нужно ли корректировать дозу для таких пациентов.

Максимальная рекомендуемая доза для пациентов с тяжелым нарушением функций печени, равна 8 мг/сут. У этих больных, Зофран выводится из организма на одну треть медленнее, чем у здоровых пациентов. У таких пациентов концентрация Зофрана в тканях организма, в отличие от плазмы, также выше, чем у здоровых пациентов.

Ондансетрон (продается под торговой маркой Zofran) был разработан в середине 1980-х годов компанией ГлаксоСмитКляйн в Лондоне. В сентябре 1987 года препарат получил патентную защиту в США, в июне 1988 года было получено право на использование патента, а в январе 1991 года препарат был одобрен FDA США. В ноябре 1996 года препарату был предоставлен другой выделенный патент. Наконец, благодаря исследованиям компании GlaxoSmithKline по педиатрии, патентная защита Ондансетрона была продлена до декабря 2006 года. К 2006 году Зофран входил в список 20ти самых продаваемых фирменных препаратов в Соединенных Штатах. В первые 9 месяцев 2006 года объем его продаж составлял 1,3 млрд. долларов США (80% прибыли было получено в США). Первые генерики препарата были утверждены FDA США в декабре 2006 года. Разрешение на маркетинг препаратов получили Teva Pharmaceuticals USA и Sicor Pharmaceuticals.

В 1997 году Ондансетрон был предметом тематического исследования и мета-анализа, опубликованного в British Medical Journal. Исследователи изучили 84 испытания с участием 11 980 пациентов, принимавших ондансетрон, опубликованных в период с 1991 по сентябрь 1996 года. Внутривенный прием 4 мг ондансетрона по сравнению с плацебо был исследован в рамках 16 докладов и трех дальнейших докладов, которые были продублированы шесть раз. Количество пациентов, требующих лечения для предотвращения рвоты в течение 24 часов, составило 9,5, с 95% доверительным интервалом от 6,9 до 15, в 16 не дублированных отчетах. В рамках трех дублированных отчетов, количество пациентов, нуждающихся в лечении, было значительно ниже, и составляло 3,9 (от 3,3 до 4,8) при Р<0,00001. При объединении всех 25 докладов, количество нуждающихся в лечении составило 4,9 (от 4,4 до 5,6). Включение дубликатов отчетов привело к 23%му завышению противорвотной эффективности ондансетрона. Кроме того, авторы обнаружили, что дублирование отчетов об Ондансетроне не так легко обнаружить, из-за отсутствия перекрестных ссылок между бумагами, и что доклады, содержащие повторяющиеся выводы, цитировались в восьми обзорах препарата. Этот анализ попал в редакционную статью в журнале Американской Медицинской Ассоциации в 1999 году.

Двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование 2006 года показало, что ондансетрон может быть полезен в лечении шизофрении, в качестве дополнения к галоперидолу. Исследование показало, что сочетание препаратов значительно улучшает негативные симптомы шизофрении, и люди, принимающие оба препарата, испытывали меньшее количество побочных эффектов, обычно связанных с приемом галоперидола. Ранее, в рамках небольшого открытого исследования была продемонстрирована эффективность ондансетрона в лечении поздней дискинезии, индуцированной приемом антипсихотических препаратов у людей с шизофренией и пациентов. У пациентов наблюдалось значительное улучшение симптомов заболевания. В ранних исследованиях ондансетрон также рассматривался в качестве возможного средства для лечения психоза в результате прогрессирующей болезни Паркинсона. Его очевидные преимущества, несмотря на отсутствие каких-либо существенных антагонистических воздействий на дофаминовые рецепторы или 5-HT2A рецепторы, поднимают вопрос об этиологии психоза. Хьюлетт и другие обнаружили, что применение ондансетрона для лечения обсессивно-компульсивного расстройства в дозе 1 мг три раза в день было связано со значительным снижением баллов по шкале обсессивно-компульсивного расстройства Йель-Браун в небольшом (N = 8), 8-недельном открытом исследовании.

Ондансетрон снижает тягу к алкоголю, особенно у начинающих алкоголиков. В рамках одного исследования когнитивно-поведенческой терапии, было показано, что при приеме ондансетрона начинающие алкоголики принимали меньшее количество напитков в день и выдерживали большее количество дней без выпивки вообще, по сравнению с другими группами в исследовании. Также следует отметить, что лица с генотипом LL демонстрируют значительные улучшения в злоупотреблении алкоголем при приеме ондансетрона, по сравнению с людьми с другими генотипами полиморфизма 5HTTLPR, которые не показали улучшения по сравнению с плацебо. Исследователи из Стэнфордского Университета Медицины показали, что ондансетрон может быть полезным и эффективным препаратом для лечения симптомов отмены опиоидной зависимости. В отличие от существующих методов лечения метадоном и бупренорфином, препарат не является сам по себе опиоидом. Кроме того, прием препарата не требует постоянного надзора, как в случае с клофелином. В оригинальном эксперименте мышам делали инъекции с увеличенными дозами морфина, анализировали воздействие на них налоксона, и затем проводили гаплотипический анализ, чтобы изолировать генный кандидат. HTR3A, который кодирует рецептор 5-НТ3, считался основным кандидатом, вследствие чего антагонист 5-НТ3 ондансетрон был описан в качестве возможного метода лечения. Исследователи смогли продемонстрировать, с постоянным использованием морфина, эффективность препарата в контролировании симптомов отмены у человека.

Для того, чтобы оценить эффективность ондансетрона для контролирования симптомов посленаркозный дрожи (обычное наблюдаемой после операций), были проведены два небольших, плацебо-контролируемых исследования. Было обнаружено, что Ондансетрон имеет равную петидину (меперидин, Demerol) эффективность как при введении в виде однократной внутривенной дозы перед наркозом.

Ондансетрон (Зофран) применяется для профилактики тошноты и рвоты при проведении противоопухолевой химио- или лучевой терапии; для профилактики и лечения тошноты и рвоты в послеоперационном периоде. Препарат отпускается по рецепту.

:Tags

Читать еще: Абилифай (Арипипразол) , Апигенин , Каркаде (Суданская роза) , Магнолия лекарственная , Хумира (Адалимумаб) ,