Прамистар (Прамирацетам)

Прамирацетам является стимулятором центральной нервной системы и ноотропным средством, принадлежащим к рацетамному семейству препаратов. Он продается компанией Menarini под торговой маркой Pramistar в качестве средства для лечения дефицита памяти и внимания у пожилых людей с нейродегенеративными и сосудистыми деменциями в Италии и некоторых восточноевропейских странах. ¹⁾ Прамирацетам был открыт учеными из Parke-Davis, в то время являвшегося подразделением Warner-Lambert, в конце 1970-х годов; патенты на него истекли в 1996 году. Warner-Lambert провел клинические испытания препарата против болезни Альцгеймера и отказался от этого показания после того, как испытания II фазы показали смешанные результаты; затем компания начала разрабатывать это лекарство как орфанный препарат в качестве дополнения к электросудорожной терапии для лечения основного депрессивного расстройства, частично используя административную исключительность, предоставляемую орфанным статусом лекарства. Препарат лицензировал европейские права для Menarini, который продолжал развивать этот препарат для лечения деменции, а в 1991 году он лицензировал права для Cambridge Neuroscience, Inc (CNI) для США и других неевропейских стран, а также для использования в восстановлении когнитивной функции после инсульта или травматической черепно-мозговой травмы. CNI получил орфанный статус для использования ECT от FDA в 1991 году, который позднее был отозван, когда CNI отказалась от этого препарата ²⁾. CNI провела клиническое испытание прамистара у 4 человек, у которых были когнитивные проблемы после травмы головы. Испытания, проведенные Menarini и Warner-Lambert, включали два небольших испытания, проводимых в Украине, одно у людей с цереброваскулярными заболеваниями, а другое – у людей с сотрясением мозга. Еще одно небольшое исследование было проведено в Италии у здоровых людей, у которых амнезия была вызвана скополамином ³⁾.

Повышение распространенности сосудистой патологии головного мозга сопровождается замечательным снижением познавательной способности¹⁾. Хроническая церебральная недостаточность крови и последствия инсульта составляют группу заболеваний, которые приводят к ухудшению памяти различных типов и, как следствие, к профессиональной и социальной дезадаптации. Морфологическая основа этой проблемы состоит в прогрессивном структурном церебральном дефиците с формированием новой адаптивной системы. Активность этой системы часто неэффективна из-за отсутствия достаточного количества медиаторов. Было исследовано влияние монотерапии новым ноотропным препаратом – прамирацетамом (Pramistar) на нейропсихологические симптомы ухудшения памяти у пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью и последствиями инсульта в базилярном и каротидном сосудистом бассейне. Полученные данные свидетельствуют о статистически значимом гетерогенном влиянии препарата на интенсивность оцениваемых симптомов.

У крыс с хронической аллоксановой гипергликемией, прамирацетам и фенилпирацетам (но не пирацетам) оказали сильный антиагрегантный эффект, который опосредовался различными механизмами модуляции агрегации тромбоцитов. Эффект прамирацетама, в основном, реализуется посредством ингибирования метаболизма тромбоксана А2, тогда как активность фенилпирацетама, в первую очередь, связана с нормализующим действием на функцию конститутивной NO-синтазы в тромбоцитах и эндотелии сосудов. ²⁾

Растет интерес к ноотропным препаратам для лечения расстройств ЦНС. Со времени последнего метаанализа клинической эффективности пирацетама, была собрана дополнительная информация. ³⁾ Основной целью этого систематического исследования является оценка клинических результатов, а также научной литературы, относящейся к фармакологии, фармакокинетике / фармакодинамике, механизму действия, дозировке, токсикологии и побочным эффектам продаваемых и исследуемых препаратов. Основным направлением поиска литературы были статьи, демонстрирующие клинические исследования на основе фактических данных за последние 10 лет для следующих терапевтических категорий расстройств ЦНС: (1) познание / память; (2) эпилепсия и судороги; (3) нейродегенеративные заболевания; (4) инсульт / ишемия; и (5) стресс и беспокойство. В этой статье, пирацетамоподобные соединения делились на три подгруппы на основе их химических структур, известной эффективности и предполагаемых клинических применений. Препараты подгруппы 1 включают пирацетам, оксирацетам, анирацетам, прамарацетам и фенилпирацетам, которые использовались у людей, а некоторые из них доступны в качестве пищевых добавок. Среди этих препаратов, оксирацетам и анирацетам больше не используются в клинических целях. Сообщается, что прамирацетам улучшил когнитивный дефицит, связанный с травматическими повреждениями головного мозга. Хотя пирацетам не проявлял долговременных преимуществ при лечении умеренных когнитивных нарушений, недавние исследования продемонстрировали его нейропротекторный эффект при использовании при коронарной шунтирующей хирургии. Препарат также эффективен при лечении когнитивных расстройств цереброваскулярного и травматического происхождения; однако, его общее влияние на снижение депрессии и беспокойства было выше, чем на улучшение памяти. В качестве дополнительной терапии, препарат, по-видимому, полезен людям с миоклонической эпилепсией и поздней дискинезией. Фенилпирацетам более эффективен, чем пирацетам, и используется для более широкого спектра показаний. В сочетании с сосудорасширяющими препаратами, пирацетам оказывал аддитивное положительное воздействие на различные когнитивные нарушения. Препараты подгруппы 2 включают леветирацетам, селетрацетам и бриварацетам, которые демонстрируют противоэпилептическую активность, хотя их когнитивные эффекты неясны. Подгруппа 3 включает производные пирацетама с неизвестной клинической эффективностью, и эти нефирацетамы не вызввали улучшения когнитивных функций у пациентов после инсульта, а ролипрам в настоящее время находится в клинических испытаниях в качестве антидепрессанта. Остальные соединения этой подгруппы находятся на различных доклинических этапах исследования. Способы действия пирацетама и большинства его производных остаются загадкой. Наблюдались дифференциальные эффекты на подтипы глутаматных рецепторов, но не на действия ГАМКергика. Пирацетам, по-видимому, активирует приток кальция в нейронные клетки; однако, эта функция сомнительна в свете выводов о том, что постоянный приток кальция может иметь пагубное воздействие на нейронные клетки. Хотя соединения подгруппы 2 действуют посредством связывания с другим нейронным рецептором (синаптическим везикулом 2А), некоторые из соединений подгруппы 3, такие как нефирацетам, аналогичны соединениям подгруппы 1. На основе расчетов показателей эффективности, оценки показали заметные улучшения в клинических исходах с некоторыми из этих веществ.

Были изучены эффекты ноотропных лекарств (ноопепт, пентоксифиллин, пирацетам, прамарацетам, экстракт гинкго билоба, энтроп, цереброкурин и цитиколин) на агрегацию тромбоцитов у крыс с экспериментальным диабетом. ⁴⁾ Было установлено, что все эти препараты проявляют ингибирующее действие различной степени против гиперреактивности тромбоцитов в условиях хронической гипергликемии. Максимальная универсальность антиагрегационного действия характерна для прамирацетама, энтропа и экстракта Гинкго билоба.

Наблюдалось 65 пациентов с легкой черепно-мозговой травмой. ⁵⁾ Медицинский осмотр включал среди общих клинических методов следующие методы: КТ (МРТ) головного мозга, осмотр окулиста, включая наблюдение глазного дна. Для объективации жалоб пациента, авторы использовали ориентацию и тесты амнезии Галвестона, шкала чувственных ощущений (психологический тест), таблицу для определения уровня памяти. Испытания проводились в первый, десятый и тридцатый дни лечения. Пациенты первой группы получали комплексное лечение – прамистар, пациенты второй группы – пирацетам. Пациенты обеих групп отмечали значительное улучшение при комплексном лечении (исчезновение головной боли, головокружения и тошноты), и в то же время пациенты, получавшие прамистар, демонстрировали лучшее восстановление ориентации и чувства. Прамистар был также более эффективен у пациентов с амнезией.

Возможное защитное действие прамирацетама – нотропного пирролидинонового препарата против гипобарической гипоксии, изучалось в двух возрастных группах незрелых крыс с имплантированными электродами. ⁶⁾ Эпилептические последующие заряды, вызванные стимуляцией гиппокампа, использовались как показатель гипоксического повреждения. Прамирацетам существенно не изменил эти побочные эффекты у 12- и 18-дневных крысят, которые не подвергались гипоксии. Гипокарическая гипоксия (имитированная высота 7000 м в течение одного часа) привела к продлению первого послезаряда в обеих возрастных группах. Прамирацетам не влиял на это продление у 12-дневных крыс. Первый послезаряд значительно сократился у 18-дневных животных, но не до уровня крыс, не подвергнутых гипоксии. Последующие заряды, вызванные повторными стимуляциями (четыре раза с интервалом 10 мин), не отличались у обработанных прамирацетамом и контрольных крыс.

Были изучены фармакокинетические действия прамарацетама. Когда прамарацетам давали собакам перорально, была изучена их кровь в разное время. ⁷⁾ Концентрации лекарственного средства в плазме крови определяли с помощью ВЭЖХ. Программа 3p87 была использована для расчета фармакокинетических параметров. Кривая зависимости времени соответствовала одной апартаментной модели. T1 / 2 составлял около 2,3-3,9 часа в различных дозах. После того, как прамирацетам давали крысам в расчете перорально, в тканях крыс были обнаружены высокие концентрации прамирацетама. В почках наблюдалась самая высокая концентрация прамирацетама; в печени – последующая наиболее высокая концентрация, после чего следовали кишечник, легкие, мышцы, сердце, гонада, селезенка и кожное сало. Препарат также был обнаружен в головном мозге. 0,7% данной дозы выводился из организма в неизменной форме в моче в течение 24 часов. 28,26% и 6,35% препарата выводились с мочой и калом соответственно через 72 часа. Скорость комбинирования плазменных белков, обнаруженная методом балансного диализа, составляла 20,1-22,2%.

Эффект ноотропного лекарственного средства прамирацетама (CI-879) на улучшение показателей в задаче с с радиальным восьмирукавным лабиринтом был рассмотрен у крыс. ⁸⁾ Две дозы прамирацетама (7,5 мг / кг и 15 мг / кг) вводили ежедневно до тестирования в течение 7 недель в шестнадцатирукавном лабиринте, в девяти ответвлениях которого лежала пища. Эта процедура позволяла различать рабочую память (кратковременную) и опорную память (долговременную). Обе дозы прамирацетама значительно улучшили производительность в компоненте задачи на долговременную память, но не оказали существенного влияния на кратковременную память. Эти данные показывают, что прамирацетам может улучшить некоторые аспекты пространственного обучения и памяти у крысы.

Было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование состояния, безопасности и эффективности 400 мг сульфата прамирацетама три раза в день в лечении дефицита памяти и других когнитивных проблем у мужчин, которые получили повреждения головного мозга. ⁹⁾ Результаты исследования показывают, что субъективная эффективность в показателях памяти, особенно отсроченное припоминание, свидетельствует о клинически значимых улучшениях после введения сульфата прамирацетама по сравнению с плацебо. Это улучшение поддерживалось в течение 18-месячного периода открытого исследования на лекарственном препарате, а также в течение 1-месячного периода наблюдения после прекращения применения прамирацетама.

Когнитивно-усиливающие эффекты прамирацетама на животных моделях обучения и памяти характеризуются инвертированной U-образной кривой зависимости доза-реакция. Была оценена эффективность этого препарата против деменции у 10 пациентов с вероятной болезнью Альцгеймера, с использованием 2-фазного, плацебо-контролируемого исследования. ¹⁰⁾ У восьми пациентов была определена лучшая доза, но на последующей фазе репликации только у двух пациентов вновь наблюдались такие же улучшения. Позитронно-эмиссионная томография с фтордезоксиглюкозой, полученной у двух индивидуумов, не выявила определенных изменений. Дозы прамирацетама до 4000 мг вряд ли принесут симптоматическую пользу пациентам с болезнью Альцгеймера.

:Tags