Пропофол

Пропофол (торговая марка Diprivan) – это снотворное средство короткого действия для внутривенного применения. Его используют для индукции и поддержания общей анестезии, седации для искусственной вентиляции легких для взрослых, и для процедурной седатиции. Пропофол также широко используется в ветеринарной медицине. Пропофол в значительной степени заменяет тиопентал натрия для индукции анестезии, потому что восстановление после пропофола значительно более быстрое, кроме того, препарат быстрее выводится из организма по сравнению с тиопенталом. Пропофол не является обезболивающим, поэтому наряду с ним могут применяться опиоиды, такие как фентанил, чтобы облегчить боль. Пропофол иногда называют «молоко амнезии» (игра слов, оригинал - «молоко магнезии»), поскольку внутривенный раствор препарата по внешнему виду напоминает молоко. ¹⁾ Пропофол входит в Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ, список наиболее важных лекарств, необходимых в системе здравоохранения. Препарат одобрен для использования в более чем 50 странах мира, также доступны генерики.

Систематическое (ИЮПАК) наименование: 2,6-ди (пропан-2-ил) фенол

Категория препарата при беременности:

• Австралия: С
• США: В (отсутствие риска в исследованиях не на человеке)

Легальный статус:

• Австралия: S4 (только по рецепту)
• Калифорния: ℞ только
• Великобритания: POM (только по рецепту)
• США: ℞ только
• ℞ (только по рецепту)

Потенциал развития зависимости:

• Физическая зависимость: очень низкий
• Психологическая зависимость: нет данных

Потенциал развития привыкания: умеренный

Способы применения: внутривенно

Связывание с белками: 95-99%

Метаболизм: глюкуронирование в печени

Биологический период полувыведения: от 30 до 60 мин

Выведение: печень

Формула: C12H18O

Молекулярная масса: 178,271 г / моль

Пропофол используется для индукции и поддержания (в некоторых случаях) анестезии, и во многих случаях применяется в качестве замены тиопентала натрия. Кроме того, пропофол можно применять в качестве одного из препаратов для поддерживающей анестезии (общая внутривенная анестезия) с использованием вручную запрограммированных инфузионных насосов или компьютерно-контролируемых инфузионных насосов в ходе целевой контролируемой инфузии. Пропофол также используется в качестве седативного средства для пациентов с искусственной вентиляцией легких без операции, например, пациентов в отделении интенсивной терапии. У тяжелобольных пациентов, пропофол превзошел лоразепам по эффективности и общей стоимости. ²⁾

Пропофол используется также для процедурной седации, например, при эндоскопических процедурах. Пропофол способствует более быстрому восстановлению по сравнению с мидазоламом. Благодаря быстрой индукции и времени восстановления, пропофол также широко используется для седации младенцев и детей, подвергающихся МРТ (магнитно-резонансной томографии). Он также часто используется в сочетании кетамином, поскольку при совместном приеме этих препаратов наблюдается меньше побочных эффектов. ³⁾

Верховный суд Миссури решил разрешить использование пропофола в качестве меры наказания заключенных, осужденных на смертную казнь. Тем не менее, первое исполнение такого наказания было остановлено 11 октября 2013 года губернатором Джеем Никсоном из-за угрозы со стороны Европейского Союза по ограничению экспорта препарата, если его будут использовать для этой цели. ⁴⁾

Известно, что препарат используют рекреационно ⁵⁾ (в том числе медицинские специалисты), однако такое использование относительно редко из-за активности препарата и того факта, что для его безопасного использования требуется наблюдение врача. Немаловажно отметить, что крутая кривая доза-реакция препарата делает возможное злоупотребление очень опасным без надлежащего контроля. Сообщается о случаях смерти в результате самостоятельного употребления препарата. ⁶⁾ Краткосрочные эффекты препарата, ради которых его употребляют рекреационно, включают легкую эйфорию, галлюцинации и расторможенность. Эйфория от пропофола отличается от эйфории, вызванной другими седативными препаратами. Один анестезиолог сказал: «Я … помню свой первый опыт использования [введения] пропофола пациенту: молодая женщина… очнувшись после наркоза, посмотрела на меня таким взглядом, как будто я был Брэдом Питтом и сказала мне, что она чувствует себя просто великолепно».⁷⁾ Рекреационное использование препарата распространено среди медицинского персонала (анестезиологов), который имеет доступ к препарату, и, по сообщениям, более распространено среди анестезиологов, работающих посменно с короткими периодами отдыха. ⁸⁾ Длительное применение, как сообщается, приводит к развитию зависимости. Внимание общественности к рискам, связанным с использованием пропофола не по прямому назначению, увеличилось в августе 2009 года, когда коронер из Лос-Анджелеса заключил, что Майкл Джексон умер в результате приема смеси пропофола и бензодиазепинов лоразепам и диазепам. ⁹⁾ Личный врач Джексона, Конрад Мюррей, ввёл ему 25 мг пропофола, разбавленного лидокаином, незадолго до смерти Джексона. Несмотря на это, по состоянию на 2009 год, пропофол не входит в список наркотиков Управления по борьбе с наркотиками. ¹⁰⁾

Одним из наиболее частых побочных эффектов пропофола является боль при инъекции, особенно при инъекции в небольшие вены. Эта боль возникает из-за активации болевого рецептора TRPA1 на сенсорных нервах и может быть смягчена путем предварительного введения лидокаина. При введении препарата с более медленной скоростью в крупную вену (локтевую ямку) боль меньше. Пациенты демонстрируют большую вариабельность в ответе на пропофол, у некоторых глубокая седация наблюдается при приеме малых доз. Дополнительные побочные эффекты включают низкое кровяное давление, связанное с расширением сосудов, переходное апноэ после индукционной дозы и цереброваскулярные эффекты. Пропофол проявляет более выраженные гемодинамические эффекты по сравнению со многими внутривенными анестетиками. ¹¹⁾ Падение артериального давления на 30% или более частично связано с ингибированием активности симпатических нервов. Этот эффект связан с дозой и режимом введения пропофола. Действие препарата также может быть усилено при использовании опиоидных анальгетиков. Пропофол также может привести к снижению системного сосудистого сопротивления, коронарного кровотока и поглощению кислорода, возможно, путем прямой вазодилатации. ¹²⁾ Являясь дыхательным депрессантом, пропофол часто вызывает апноэ. Продолжительность апноэ может зависеть от таких факторов, как премедикация, доза и скорость введения, и может в некоторых случаях продолжаться в течение более 60 секунд. Возможно, в результате депрессии центральной дыхательной активности, пропофол может вызывать значительное снижение частоты дыхания, минутного объема, дыхательного объема, средней скорости вдоха и функциональной остаточной емкости. Уменьшение мозгового кровотока, церебрального метаболического потребления кислорода и внутричерепного давления также связано с приемом пропофола. Кроме того, пропофол может снизить внутриглазное давление на целых 50% у пациентов с нормальным внутриглазным давлением. ¹³⁾ Более серьезным, но редким, побочным эффектом препарата является дистония. Миоклонические движения являются общим побочным эффектом при приеме всех внутривенных снотворных средств. Пропофол является безопасным для использования при порфирии. Неизвестно о случаях, когда препарат вызывал злокачественную гиперпирексию. Пропофол может вызывать приапизм у некоторых людей. ¹⁴⁾ Препарат подавляет этап REM-сна и ухудшает качество сна у некоторых пациентов. Как и при приеме любого другого средства для общей анестезии, в целях безопасности, пропофол следует вводить только при помощи обученного персонала. Необходимы условия для мониторинга пациента, а также поддержание проходимости дыхательных путей, поставка дополнительного кислорода, искусственная вентиляция и сердечно-сосудистая реанимация. ¹⁵⁾

Еще одним редким, но серьезным, побочным эффектом пропофола является синдром инфузии пропофола. Это потенциально смертельное метаболическое расстройство наблюдалось у критически больных пациентов после длительного вливания вещества в высоких дозах в сочетании с катехоламинами и / или кортикостероидами. ¹⁶⁾

Организм людей с геном CBS плохо обрабатывает сульфиты (один из главных компонентов препарата). При наличии такого генетического расстройства следует обсудить использование этого препарата со специалистом.

Респираторные эффекты пропофола увеличиваются при совместном приеме с другими респираторными депрессантами, включая бензодиазепины. ¹⁷⁾

Было предложено несколько механизмов действия пропофола. Одним из них является потенцирование активности рецептора ГАМК, в результате чего замедляется время закрытия канала, ¹⁸⁾ а другим – действие в качестве блокатора натриевых каналов. Последние исследования также показывают, что эндоканнабиноидная система может существенно влиять на анестезиологическое действия пропофола и его уникальные свойства. ¹⁹⁾ Исследования ЭЭГ на пациентах под общим наркозом с использованием пропофола показывают, что препарат вызывает заметное снижение способности по интеграции информации в мозгу на частотах диапазона гамма волн. Исследователи идентифицировали участок, где пропофол связывается с ГАМК-рецептором в головном мозге, на втором трансмембранном домене бета-субъединицы ГАМК рецептора.

Пропофол хорошо связывается с белками in vivo (в естественных условиях) и метаболизируется путем конъюгации в печени. ²⁰⁾ Период полувыведения пропофола из организма, по оценкам, составляет от 2 до 24 часов. Тем не менее, продолжительность его клинического действия намного короче, потому что пропофол быстро распределяется в периферических тканях. При использовании для внутривенной седации, действие разовой дозы пропофола обычно снижается через несколько минут. Пропофол является универсальным препаратом; его можно применять для кратковременной или длительной седации, а также для общей анестезии. Пропофол, в отличие от опиоидов, не вызывает тошноты. Быстрое начало действия и восстановление, наряду с амнестическими эффектами, обеспечили широкое использование пропофола для премедикации и анестезии.

Пропофол был первоначально разработан компанией Imperial Chemical Industries в Великобритании под рабочим названием ICI 35868. В 1977 году были проведены клинические испытания пропофола с использованием формы, растворенной в кремофоре EL. Тем не менее, из-за риска анафилактических реакций на кремофор, эта формула была изъята с рынка, а затем переформулирована в виде смеси эмульсии соевого масла и пропофола в воде. Эмульгированная формула под брендом Diprivan была перевыпущена в 1986 году компанией ICI (ныне AstraZeneca). Доступная в настоящее время формула включает в свой состав 1% пропофола, 10% соевого масла, 1,2% очищенного яичного фосфолипида в качестве эмульгатора, 2,25% глицерина в качестве тонизирующего средства, и гидроксид натрия для регулировки уровня рН. Diprivan содержит EDTA, средство для хелирования, которое также действует в одиночку (бактериостатик против некоторых бактерий) и синергически с другими антимикробными агентами. Новые генерики пропофола содержат метабисульфит натрия или бензиловый спирт в качестве антимикробных средств. Эмульсия пропофола является непрозрачной белой жидкостью, поскольку в ней содержатся крошечные (около 150 нм) капли масла, рассеивающие свет. Недавно была разработана и испытана с положительными результатами водорастворимая пролекарственная форма пропофола, фоспропофол. Фоспропофол быстро перерабатывается ферментом щелочной фосфатазы, в результате чего образуется пропофол. Эта новая формула вышла на рынок в виде препарата Lusedra. Препарат не вызывает болей в месте инъекции, в отличие от традиционной формы препарата. FDA США одобрило продукт в 2008 году. ²¹⁾ Тем не менее, фоспропофол является регулируемым веществом, в отличие от пропофола.

4 июня 2010 года компания Teva Pharmaceutical Industries Ltd., израильская фармацевтическая компания и основной поставщик лекарственных товаров, объявила, что прекращает производство препарата пропофол. Это усугубляет уже существующий дефицит пропофола на рынке, вызванный производственными затруднениями у компаний Teva и Hospira. Представитель компании Teva заявил, что приостановка производства препарата связана с трудностями в компании и рядом нерешенных исков, связанных с препаратами. В Швейцарии, различные формулы препарата поставляются немецкой компанией Fresenius-Kabi.

В 2012 году была разработана фотопереключаемая версия пропофола, включающая азобензольную единицу, что позволяет оптически контролировать ГАМК-рецепторы при помощи света. ²²⁾ В 2013 году был идентифицирован участок связывания пропофола на ГАМК рецепторах у млекопитающих с помощью метода фотомечения с использованием производной диазирина. Кроме того, было показано, что полимер гиалуроновой кислоты, присутствующий в синовиальной жидкости, может быть защищен от свободно-радикальной деполимеризации пропофолом.

:Tags