Ремацемид

Молекула Ремацемида

Ремацемид – это препарат, который действует как антагонист NMDA с низким сродством, способный блокировать натриевые каналы. Препарат изучали в качестве средства для лечения острого ишемического инсульта, эпилепсии, болезни Хантингтона и болезни Паркинсона. Поскольку Ремацемид оказывает только небольшое воздействие на частоту приступов и вызывает головокружение, маловероятно, что препарат является эффективным средством для лечения эпилепсии. Хотя никаких официальных заявлений о потенциале Ремацемида для лечения инсульта, болезни Хантингтона или болезни Паркинсона сделано не было, Ремацемид больше не разрабатывается для лечения этих заболеваний. Ремацемид также известен как гидрохлорид ремацемида, (±)-2-амино-N- (1-метил -1 ,2- дифенилэтил)-ацетамид гидрохлорид, или FPL 12924AA.

Фармакологическая группа: противоэпилептические препараты
Систематическое (ИЮПАК) наименование: N-(1-метил -1 ,2- дифенилэтил) глицинамид
Торговые наименования Ecovia
Применение: пероральное
Синонимы: (±)- 2-амино- N-[ 1,2-ди (фенил ) пропан-2 -ил] ацетамид
Формула: C₁₇H₂₀N₂O
Мол. масса: 268.3535 г / моль

Ремацемид слабо и неконкуррентно связывается с ионным участком канала рецепторного комплекса NMDA. Ремацемид связывается как аллостерически, так и в канале. Однако, поскольку Ремацемид так слабо связывается с NMDA-R, большая часть активности Ремацемида против эксайтотоксичности in vivo, как представляется, вызвана его метаболической трансформацией в более мощное дезглициновое производное FPL 12495. То есть, Ремацемид может фактически действовать в качестве пролекарства для доставки активного метаболита FPL 12495 в центральную нервную систему.

В утвержденной и описанной генетической модели абсансной эпилепсии у крыс из линии WAG/Rij, было обнаружено, что Ремацемид и его метаболит FPL 12495 имеют общий для антагонистов глутамата эффект на количество пиков/ волн ЭКГ, препараты в дозозависимой парадигме снижают показатели ЭКГ. Однако, в отличие от большинства других антагонистов глутамата, FPL 12495 увеличивает продолжительность пико-волновых разрядов.

(-) стереоизомер Ремацемида имеет равную эффективность с рацемической смесью в предотвращении максимальных электрошоковых судорог при пероральном введении крысам, в то время как (+) стереоизомер является менее активным.

Большая часть эффекта ремацемида в естественных условиях, как полагают, обусловлена этим дезглициновым производным FPL 12495 (±). FPL 12495 (±) специфически и неконкурентно связывается с NMDAR. Он оказывает более мощное влияние на максимальный электросудорожный шок, по сравнению с ремацемидом. S-изомер (FPL 12859) является более мощным, чем рацемическая смесь, в то время как R-изомер является менее эффективным, чем рацемат. FPL 12495 иногда называют ARL 12495AA.

FPL 15053 является N- гидрокси-дезглицинатом Ремацемида, который проявляет небольшое связывание с NMDAR и умеренное воздействие на судороги и смертность у мышей и крыс.

FPL 14331 и FPL 14465 являются р-гидрокси-дезглицинатами Ремацемида, которые демонстрируют некоторую эффективность против максимального электросудорожного шока при внутривенном и внутрибрюшинном введении.

FPL 15455 является оксоацетатным метаболитом ремацемида, но не продемонстрировал никакой биологической активности.

FPL 14991 и FPL 14981 являются β миидрокси-дехглицинамами Ремацемида, демонстрирующими небольшую эффективность против максимального электросудорожной шока у мышей. Однако FPL 14981 и FPL 14991 предотвращают судороги и смертность у мышей, индуцированные NMDLA.

Гидрокси-метил производное Ремацемида (FPL 13592) и его дезглицинат (FPL 15112) предотвращают судороги, вызванные воздействием электрического тока, только после внутривенного применения; дезглициновое производное связывается с NMDA.

FPL 14467 (p-дигидрокси-дезглицин) неактивен в естественных условиях и слабо связывается с NMDAR.

Доклинические испытания на мышах показали, что Ремацемид более эффективен, чем одни коммерческие противосудорожные препараты, и менее эффективен, чем другие. Значение средней эффективной дозы (ED50) Ремацемида при пероральном применении составляет 33 мг/кг (по сравнению с фенитоином = 11, фенобарбиталом = 20, карбамазепином = 13 и вальпроатом = 631).

Индекс поглощения в мозгу (BUI), величина способности препарата проникать через гематоэнцефалический барьер, для Ремацемида составляет 51 ± 0,9 SD.

  головокружение 
  тошнота 

В отличие от многих других методов лечения эпилепсии, Ремацемид не влияет на когнитивные функции или способность управлять автомобилем у людей, хотя данные о воздействии на когнитивные функции у животных являются неоднозначными. Ремацемид не является седативным средством. Несмотря на то, что он действует на тот же участок, что и фенциклидин (PCP), Ремацемид не вызывает привыкания и злоупотребления.

Средняя токсическая доза Ремацемида в нейронных тестах у мышей составляет 5,6 мг/кг. Ориентировочная средняя летальная доза составляет около 927,3 мг / кг для мышей. Препарат имеет благоприятный терапевтический индекс 28,1 у мышей.

Ремацемид снижает всасывание леводопы (прием ремацемида в объеме 300 мг за час до приема леводопы снижает время пиковой концентрации леводопы в плазме на 20%), но не полное поглощение (площадь под кривой концентрации леводопы в плазме не изменялась).

Ремацемид не влияет на поглощение вальпроата натрия, средства для лечения эпилепсии.

Ремацемид взаимодействует с карбамазепином. Ремацемид подавляет метаболизм карбамазепина, в то время как карбамазепин индуцирует метаболизм ремацемида и FPL 12495.

Первое клиническое исследование Ремацемида у пациентов с болезнью Паркинсона носило название SPIRAL (Study of Pharmacokinetic Interactions Between Remacemide And Levodopa, Исследование фармакокинетического взаимодействия ремацемида и леводопы), небольшое краткосрочное испытание по оценке влияния ремацемида на циркулирующие концентрации леводопы в плазме у пациентов с болезнью Паркинсона. Целью этого испытания было облегчить интерпретацию будущих клинических испытаний. Исследование показало, что ремацемид сдерживает поглощение леводопы, но не изменяет средний уровень леводопы с течением времени. Был сделан вывод, что воздействие ремацемида на уровни леводопы в плазме не может быть существенным фактором в интерпретации более поздних клинических исследований ремацемида и леводопы в лечении больных. Исследование было начато в 1997 году, и результаты опубликованы также в 1999 году.

Исследование RAMP (Remacemide As Monotherapy in Parkinson's Disease, ремацемид в качестве монотерапии при болезни Паркинсона) – многоцентровое, плацебо-контролируемое исследование определения оптимальной дозы для оценки безопасности, переносимости и эффективности ремацемида в качестве монотерапии у пациентов с болезнью Паркинсона. Двести пациентов на ранней стадии развития болезни Паркинсона, которые не принимали леводопу или агонисты допамина, были рандомизированы на группы, ежедневно получавшие 150 мг, 300 мг или 600 мг ремацемида или плацебо в течение 5 недель. Было показано, что Ремацемид является безопасным препаратом, без серьезных неблагоприятных эффектов. Он также был хорошо переносимым препаратом, во всех дозировках, кроме 600 мг дважды в день. Общие побочные эффекты включали тошноту и головокружение. Однако, не было продемонстрировано никаких доказательств улучшения симптомов болезни Паркинсона. Исследование началось в 1997 году, а результаты были опубликованы в 2000 году.

Ремацемид наиболее часто синтезируется в виде гидрохлорида ремацемида. Тем не менее, были исследованы некоторые другие соли ремацемида и их кристаллы. Различные соли ремацемида могут иметь более приятный вкус или более подходящую растворимость для детских формул.

Ремацемид – это экспериментальный препарат, разрабатываемый британской многонациональной фармацевтической компанией AstraZeneca. Тем не менее, с 2000 года поступала мало данных о развитии Ремацемида. Несколько источников указывают, что разработка препарата была прекращена.

Ремацемид был одним из последних препаратов, находящихся в разработке у ныне несуществующей английской фармацевтической компании Fisons. В 1995 году компания была приобретена (вместе с большей частью исследований и разработок) шведской фармацевтической компанией Astra, которая в 1999 году объединилась с британской компанией Zeneca, в результате чего сформировать компания AstraZeneca. В 2000 году AstraZeneca могла передать права на ремацемид другой фармацевтической компании, однако с тех пор мало что известно о судьбе ремацемида. В июле 2001 года разработка ремацемида могла быть прекращена.

В 1990 году исследователи из Fisons обнаружили, что на мышей и крыс ремацемид действует как противосудорожное средство. Из-за потенциального действия ремацемида в качестве нейропротектора через предотвращения токсичности глутамата, препарат вскоре начинает исследоваться в качестве средства для лечения болезни Хантингтона и болезни Паркинсона.

К 1995 году, когда Astra приобрела права на ремацемид, он уже находился в IIb фазе клинического развития в качестве анти-эпилептического средства и в фазе I клинического развития в качестве средства для лечения болезни Хантингтона.

К 1998 году, когда Astra объявила о своем слиянии с Zeneca, ремацемид проходил III фазу испытаний в качестве средства для лечения эпилепсии и вторую стадию испытаний для лечения болезни Паркинсона. Astra также исследовала его потенциал в качестве средства для лечения нейропатической боли. В 1999 году, после слияния, AstraZeneca сообщила о том, что компания занималась исследованием нейропротективных эффектов ремацемида, и что в 2001 году планировались испытания препарата при болезни Хантингтона, и в 2003 году – при болезни Паркинсона и эпилепсии. В марте 2000 года FDA включила Ремацемид под торговой маркой Ecovia в список орфанных препаратов для лечения болезни Хантингтона. В последний раз Ремацемид упоминался в докладах AstraZenec в 2000 году, когда препарат проходил III фазу клинических испытаний для лечения болезни Хантингтона и фазу II для лечения болезни Паркинсона. В то время планировалось, что заявка на представление нового препарата в FDA и маркетинговая авторизация в СНМР для болезни Хантингтона будут поданы в 2001 году, а болезни Паркинсона – в 2003 году, однако с тех пор никаких новостей такого рода представлено не было. В этом докладе отмечалось также, что ремацемид «тщательно исследуется в качестве потенциального кандидата на получение лицензии».

По данным Исследовательской группы болезни Хантингтона и Исследовательской группы болезни Паркинсона, в настоящее время не проводится никаких клинических испытаний ремацемида.

Ремацемид – это экспериментальный препарат, не доступный для общественности и не проходящий в настоящее время клинических испытаний. Tocris Bioscience выпускает препарат для покупки в исследовательских целях, в соответствии с лицензией от AstraZeneca.

:Tags

Читать еще: АЙКАР (AICAR) , Бромазепам , Валацикловир , Метотрексат , Пакансозид (Гинсенозид) ,