Ремерон (Миртазапин)

Молекула Миртазапина

Миртазапин (Remeron, Avanza, Zispin) – норадренергический и специфически серотонинергический антидепрессант от компании Organon International, созданный в 1990 году в США для лечения депрессии. Препарат также широко используется как анксиолитическое, снотворное, противорвотное средство, а также как стимулятор аппетита. Структурно Миртазапин также может быть классифицирован как тетрациклический антидепрессант (TeСА).
Ремерон классифицируется как антагонист альфа-2-адренергических рецепторов центрального действия.

Основная функция Ремерона – лечение большого депрессивного расстройства и других психических расстройств.
Препарат также может применяться не по прямому назначению для лечения следующих болезненных состояний:
Общее тревожное расстройство
Социальное тревожное расстройство
Обсессивно-компульсивное расстройство
Паническое расстройство
Пост-травматическое стрессовое расстройство
Низкий аппетит / вес
Бессонница
Тошнота / рвота
Зуд
Головные боли и мигрени

Имеется опубликованная литература об эффективности Ремерона для экспериментального лечения следующих болезней:
Ночное апноэ / гипопноэ
Неправильное сексуальное поведение и другие вторичные симптомы аутизма и прочие распространенные нарушения развития.
Антипсихотически-индуцированная акатизия
Отмена препарата, зависимость, детоксикация

Ремерон иногда назначают как стимулятор аппетита для кошек, страдающих анорексией из-за хронических заболеваний почек. Препарат особенно эффективен для лечения плохого аппетита и тошноты.

В клинических исследованиях Ремерон (Миртазапин) показал себя в качестве эффективного антидепрессанта с допустимыми побочными эффектами по сравнению с другими антидепрессантами.
В крупном систематическом обзоре по сравнению эффективности и переносимости 12 популярных антидепрессантов, опубликованном в 2009 году, было установлено, что Ремерон превосходит по эффективности все включенные в обзор ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRIs) Ребоксетин, Бупропион и Миансерин, в то же время уровень переносимости препарата оказался средним. Тем не менее, важно отметить, что эффективность большинства антидепрессантов в данном обзоре отличалась незначительно. Таким образом, превосходство Ремерона относительно большинства других препаратов нельзя назвать сильно выдающимся или значительным.
В сравнении с другими антидепрессантами, Ремерон значительно превосходит Тразодон, в то же время его эффективность приблизительно эквивалентна эффективности некоторых трициклических антидепрессантов (ТЦА), включая Амитриптилин, Доксепин и Кломипрамин, хотя уровень его переносимости значительно выше. Однако два других исследования показали, что Ремерон значительно уступает Имипрамину, другому TЦA. В одном исследовании, при сравнении комбинации Венлафаксина и Ремерона с ингибитором моноаминоксидазы (ИМАО) Транилципромином было обнаружено, что препараты обладают одинаковой эффективностью, хотя Транилципромин гораздо менее эффективен в отношении побочных эффектов и лекарственных взаимодействий.
При приеме всех антидепрессантов, в том числе Ремерона, при наличии депрессивных и тревожных симптомов, для достижения терапевтического эффекта, как правило, требуется несколько недель. В отличие от большинства антидепрессантов Ремерон имеет более быстрое начало действия с быстрым сокращением аффективных симптомов, имеющихся в течение первой недели лечения и максимальным улучшением в течение первых двух недель. Таким образом, препарат может быть лучшим выбором для пациентов, которым необходимо срочное лечение, находящимся в группе риска самоубийства.

Общие побочные эффекты Ремерона включают: головокружение, помутнение зрения, седацию, сонливость, недомогание, повышение аппетита, увеличение веса (в результате повышенного аппетита), сухость во рту, запоры, суставные и мышечные боли. Менее распространенные побочные эффекты, как правило, наблюдающиеся при более высоких дозах? и включают в себя: беспокойство, раздражительность, агрессивность, апатию, ангедонию, затруднение глотания, поверхностное дыхание, снижение температуры тела, сужение зрачков, ночные поллюции, спонтанные оргазмы, нарушение равновесия, синдром беспокойных ног, яркие сны. Редкие и потенциально серьезные побочные эффекты Ремерона включают: аллергические реакции, отеки, обмороки, судороги, угнетение костного мозга, миелодисплазию и агранулоцитоз.
Ремерон не вызывает риска развития многих побочных эффектов, часто связанных с приемом других антидепрессантов, таких как СИОЗС, и может реально улучшить результат при приеме некоторых из них в сочетании. Эти побочные эффекты включают снижение аппетита, веса, бессонницу, тошноту и рвоту, диарею, задержку мочеиспускания, повышение температуры тела, обильное потоотделение, расширение зрачков и сексуальную дисфункцию.
В общих словах, некоторые антидепрессанты, особенно СИОЗС, могут усугублять депрессивные или беспокойные состояния у некоторых пациентов и даже вызывать суицидальные мысли. Несмотря на седативный механизм, считается, что Ремерон также способен вызывать эти эффекты, и по этой причине в Соединенных Штатах и некоторых других странах на упаковке препарата имеются черные этикетки, описывающие все его потенциальные побочные эффекты.

Ремерон и другие антидепрессанты могут вызывать синдром отмены после прекращения приема. Чтобы свести к минимуму симптомы синдрома отмены, рекомендуется постепенное и медленное снижение дозы. Эффекты внезапного прекращения применения Ремерона могут включать в себя: депрессию, беспокойство, приступы паники, головокружение, раздражительность, снижение аппетита, бессонницу, диарею, тошноту, рвоту, гриппоподобные симптомы, такие как аллергия и зуд, головные боли, а иногда - гипоманию или манию.

Ремерон считается относительно безопасным при передозировке препаратом. В отличие от ТЦА, Ремерон не вызывает значительных побочных эффектов сердечно-сосудистой системы при дозах, превышающих максимально рекомендуемую в 7-22 раза. Случаи передозировки при приеме доз, превосходящих стандартную в 30-50 раз, описаны как относительно нетоксичные по сравнению с ТЦА.
В литературе, посвященной Ремерону, было описано 12 случаев передозировки, которая привела к летальному исходу. Фатальный индекс токсичности (количество смертей на миллион рецептов) для Ремерона составляет 3,1 (95% ДИ: от 0,1 до 17,2). Статистика близка к СИОЗС.

Миртазапин является антагонистом / обратным агонистом для следующих рецепторов:
5-HT 1A рецепторы (Ki = 18 нМ; IC50 = 1000 нм)
5-HT 2A рецепторы (Ki = 69 нМ)
5-HT2B рецепторы (Ki =? (~ 20 раз ниже, чем для 5-HT2A/5-HT2C))
5-HT 2C рецепторы (Ki = 39 нМ)
5-НТ 3 рецепторы (Ki =? (По аналогии с 5-HT2A/5-HT2C (клетки нейробластомы мыши)))
5-HT7 рецепторы (Ki = 265 нм)
Альфа-1-адренергические рецепторы (Ki = 608 нМ (крыса))
2а-адренергические рецепторы (Ki = 20 нМ)
Альфа-2B-адренергические рецепторы (Ki =? нМ (похож на альфа-2A/альфа-2B-adrenergic))
Альфа-2C-адренергические рецепторы (Ki = 18 нМ)
H1 рецепторы (Ki = 1,6 нм)
Мах рецепторы (Ki = 794 нм (крысы))
Дофаминовые-D1-рецепторы (Ki = 4167 нм)
Дофаминовые-D2-рецепторы (Ki = 1460 нм)
Дофаминовые-D3-рецепторы (Ki = 5723 нм)
Дофаминовые-D4-рецепторы (Ki = 25 нМ)
Миртазапин также показал сродство к транспортеру норадреналина и, возможно, (в результатах теста не указано) к транспортерам серотонина и дофамина:
Транспортер норадреналина (IC50 = 260 нм)
Транспортер серотонина (IC50 = 100 нм)
Транспортер дофамина (IC50 = 1000 нм)
Все перечисленные сходства были проанализированы с использованием человеческого материала, кроме альфа-1-адренергических и Мах рецепторов, протестированных на тканях крыс.
Вполне возможно, что Ремерон может действовать на 5-НТ6, хотя его воздействие на этот участок никогда не было показано. Это предположение поддерживает тот факт, что аналог препарата Миансерин (который структурно можно также назвать 6-десазамиртазапин) обладает высоким сродством к 5-НТ6 и не производит накопления цАМФ.

Антагонизация альфа-2-адренорецепторов, функционирующих в основном как ауторецепторы и гетерорецепторы, повышает адренергические и серотонинергические нервные импульсы, в частности, центральную рецептор-опосредованную передачу 5-HT 1A в ядре дорсального шва и гиппокампе, что классифицирует Ремерон как NaSSA. Косвенное повышение, опосредованное альфа-1-адренорецепторами, работой 5-HT клетки и прямой блокадой тормозных альфа-2-гетерорецепторов, расположенных на 5-HT терминалах, несет ответственность за увеличение внеклеточной 5-HT. Из-за этого Миртазапин является функциональным «косвенным агонистом» 5-HT 1A рецепторов. Повышенная активация центральных 5-HT 1A рецепторов – основная причина эффективности большинства антидепрессантов. В отличие от большинства обычных антидепрессантов, Ремерон, однако, не имеет заметного сродства к транспортерам серотонина, норадреналина и дофамина, следовательно, препарат не оказывает столь мощное воздействие, как, например, ингибиторы обратного захвата этих нейротрансмиттеров; препарат также не оказывает существенного ингибирующего влияния на МАО (моноаминоксидазу).
Антагонизм подсемейства рецепторов 5-HT2, особенно рецепторов 5-HT 2C, в частности, несет ответственность за эффективность Ремерона в лечении депрессивных состояний. Рецептор 5-HT 2C ингибирует высвобождение нейромедиаторов дофамина и норадреналина в различных частях мозга у грызунов, особенно в путях, активирующихся при вознаграждении, таких, как вентральная область покрышки. Таким образом, было показано, что, блокируя альфа-2-адренорецепторы и 5-HT 2C рецепторы, Ремерон растормаживает активность дофамина и норадреналина в этих областях у крыс. Кроме того, антагонизм Ремерона по отношению к рецепторам 5-HT2A и 5-HT 2C оказывает благотворное влияние на возбуждение, сон и аппетит, а также на сексуальные функции.
Антагонизм рецептора 5-НТ 3, действие, которое у Ремерона схоже с противорвотным средством Ондансетроном, значительно ослабляет симптомы тошноты, рвоты, диареи и синдрома раздраженного кишечника. Ремерон может применяться в качестве недорогой альтернативы противорвотному средству Ондансетрон. Блокада рецепторов 5-НТ 3 также снимает тревожность и эффективна в лечении наркомании. Были проведены исследования применения Ремерона в сочетании с наркотическими веществами, и оказалось, что препарат способствует снижению метамфетаминовой зависимости. В отличие от Ремерона, СИОЗС, SNRIs, ИМАО и ТЦА увеличивают общую активность рецепторов 5-HT 2A, 5-HT 2C, и 5-НТ 3, что ведет к целому ряду негативных изменений и побочных эффектов, самыми крупными из которых являются анорексия, бессонница, сексуальные дисфункции (потеря либидо и аноргазмия), тошнота и диарея. Ремерон часто назначают в сочетании с этими препаратами, чтобы уменьшить их побочные эффекты и вызвать сильный антидепрессивный эффект.
Ремерон является очень сильным обратным агонистом рецептора H1 и, как следствие, вызывает мощное седативное и снотворное действие. Однако после короткого периода лечения рецепторы H1 становятся более чувствительными, а антигистаминные эффекты - более терпимыми. Многие пациенты принимают препарат ночью, чтобы избежать последствий, что кажется вполне эффективной стратегией. Блокада рецепторов Н1 может улучшить состояние больных, страдающих аллергией, зудом, тошнотой и бессонницей. Однако, препарат также может способствовать увеличению веса. Ремерон обладает очень низким сродством к рецепторам mACh, и, следовательно, практически лишен каких-либо антихолинергических свойств при приеме в клинических дозах.
Как и другие антидепрессанты, Ремерон обладает антиноцицептивными свойствами, что было продемонстрировано в опытах на мышах. Однако, в отличие от большинства других антидепрессантов, эти эффекты в основном опосредованы модуляцией эффекторного звена эндогенной опиоидной системы, в которую вовлечены в основном мю-опиоидные и к3-опиоидные рецепторы. Интересно, что в то время как практически все антидепрессанты мало отличаются по их максимальной эффективности в лечении депрессии, Ремерон и Венлафаксин демонстрируют высокую эффективность в лечении тяжелых типов депрессии, таких как психотическая и резистентная депрессия. Было высказано предположение, что это может быть связано с уникальным свойством препаратов воздействовать на опиоидные системы, что дает им преимущество перед другими антидепрессантами в случае тяжелой симптоматики депрессии.

Ремерон, как правило, назначают в дозах от 15 до 45 мг. Однако в медицинской литературе были зарегистрированы клинические дозы до 120 мг.

Одновременное применение Ремерона с ингибиторами или индукторами изоферментов CYP1A2, CYP2D6, и / или CYP3A4 цитохрома (CYP) P450 может привести к изменению концентрации Ремерона, так как эти вещества являются основными ферментами, ответственными за его метаболизм. В качестве примеров, Флуоксетин и Пароксетин, ингибиторы этих ферментов, немного увеличивают уровень Ремерона, в то время как Карбамазепин, индуктор, значительно уменьшает их.
Согласно информации от производителя, Ремерон нельзя использовать в течение двух недель после любого использования ИМАО. Аналогично, ингибиторы ИМАО не следует назначать в течение двух недель после прекращения использования Ремерона. Было проведено одно исследование, касающееся сочетания этих веществ, результаты которого являются крайне противоречивыми. Не было выявлено каких-либо случаев токсичности, связанной с серотонином. Кроме того, в докладе утверждается, что Ремерон может использоваться для лечения серотонинового синдрома. Ремерон в сочетании с СИОЗС (селективными ингибиторами обратного захвата серотонина), СИОЗСН (ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина), или ТСА (трициклическими антидепрессантами), при стратегии увеличения, считается относительно безопасным и часто используется терапевтически. Комбинацию Венлафаксина и Ремерона иногда называют «Калифорнийским ракетным топливом».
В докладе также говорится о том, что Ремерон вызывает гипертонию у пациентов, принимающих Клонидин, вероятно, из-за заполненности Ремероном альфа-2-ауторецепторов, что ограничивает эффективность сопутствующего лечения Клонидином.
Нарушения функций печени и почек уменьшают усваивание Ремерона примерно на 30%, тяжелая почечная недостаточность – на 50%.

На территории Российской Федерации Ремерон отпускается из аптек только по рецепту врача.

:Tags

Читать еще: Вазопрессин , Паническая атака (панический синдром) , Патентекс (Ноноксинол) , Ралтегравир , Тригонеллин ,